专利名称：一种还原降解释药可控的喜树碱纳米胶束前药及制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医药技术、纳米医药及新材料领域，具体地说是一种还原降解释药可控的喜树碱纳米胶束前药，并提供了制备和纳米尺度自组装该前药的方法及其潜在用途。
背景技术：
喜树碱(CPT)对治疗多种恶性肿瘤具有显著疗效，其通过作用于DNA拓扑异构酶 I (DNA topoisomerase I)来抑制DNA复制、转录和有丝分裂。其闭合的内酯环形式也即E 环是抑制肿瘤的有效成份，但在生理PH下，E环20位羟基能与邻位的酯羰基形成分子内氢键，使E环易于水解并开环形成羧酸盐形式而导致其活性大大降低，且其水溶性很差，这阻碍了喜树碱在临床上的应用。目前，已有三类聚合物喜树碱类衍生物用于临床试验。两种HPMA-CPT共聚物类药、普鲁替康和以PEG为载体的喜树碱前药(Caiolfa，V. R.，Zamai, M.，Fiorino, A.， et al..)。这些例子将喜树碱键合到聚合物上，提高了喜树碱的水溶性并且降低了其毒副作用，但仅由酶降解氨基酸控制喜树碱的释放达不到稳定释药的功能。据大量文献报道，二硫键(-S-S-)是一类还原敏感化学键，在人体谷胱甘肽的还原作用下可发生断裂。同时研究发现，人体细胞外谷胱甘肽浓度很低，约2-20微摩尔/升，不足以使二硫键断裂。而细胞内谷胱甘肽浓度可达10毫摩尔/升，特别是癌细胞内谷胱甘肽浓度甚至高达40毫摩尔/升，足以使二硫键断裂。引入二硫键的以PEG为载体的喜树碱纳米药物，在人体内可以实现细胞内定点释药、对病变组织具有被动靶向，提高水溶性，降低药物毒副作用，具有较高的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肺癌、前列腺癌等广谱抗癌前药及制备方法，即针对喜树碱药物的不足，充分模拟人体内环境的特点，结合纳米生物医药的最新研究成果，利用喜树碱接枝共聚物高分子发生纳米尺度分子自组装的原理，合成粒径在100 nm左右、粒径分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的、药物释放速率可控的高分子纳米胶束前药，以提高喜树碱的水溶性，同时最大限度减低其毒副作用，提高疗效和生物利用度，以其克服目前治疗肺癌、前列腺癌、乳腺癌等临床应用受到制约的屏障。本发明所涉及的喜树碱纳米胶束前药的化学结构如下所示
权利要求
1.一种还原降解释药可控的喜树碱纳米胶束前药，其化学结构式如下
2.根据权利要求1所述的还原降解释药可控的喜树碱纳米胶束前药，其特征在于胶束的粒径能够控制在100 nm，喜树碱的载药率为50-90%。
3.—种权利要求1所述还原降解释药可控的喜树碱纳米胶束前药的制备方法，包括以下步骤a)将乙二醇单甲醚与氯甲酸对硝基苯酯反应得mPEG-NPC；其中乙二醇单甲醚与氯甲酸对硝基苯酯的摩尔比为1 3 1 6 ；b)将步骤a)产物与胱胺二盐酸盐反应得mPEG-SS-M^；其中步骤a)产物与胱胺二盐酸盐的摩尔比为1:5 1:9 ；c)用步骤b)产物和6-氨基己酸分别开环聚天冬酰亚胺，得mPEG-SS-NH-g-PHAsp；其中步骤b)产物与聚天冬酰亚胺的摩尔比为1:2 1:5 ；6-氨基己酸与聚天冬酰亚胺的摩尔比为1:2 1:5 ；d )取CPT和mPEG-SS-NH-g-PHAsp —定条件下反应得所述喜树碱纳米胶束前药 mPEG-SS-NH-g-PHAsp-CPT ；其中步骤d)的一定条件下反应是将CPT、mPEG-SS-NH-g-PHAsp溶解在DMF溶液中，加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N、N-2-异丙基乙胺和4- 二甲氨基吡啶室温下反应4 h，然后温度控制在40-50°C 继续反应对h，然后过凝胶柱、乙醚重沉淀得所述产物；其中CPT与mPEG-SS-NH-g-PHAsp 的摩尔比为1 2 1 5 ；CPT与双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯的摩尔比为1 2 1 5 ； CPT与N、N-2-异丙基乙胺的摩尔比为1 1 1 3 ;CPT与4- 二甲氨基吡啶的摩尔比为1 2 1:5。
全文摘要
本发明公开了一种还原降解释药可控的喜树碱纳米胶束前药，该纳米胶束前药的化学结构如下其中mPEG分子量为1900，即a为21～24的实数，X和Y分别为0.1-0.9的实数，喜树碱载药量在50-90%。本发明合成的喜树碱纳米胶束前药其粒径在100nm左右，粒径分布范围窄，在血液中能长效循环，对癌变组织具有靶向性，且药物释放速率可控，提高了喜树碱的水溶性，同时最大限度减低其毒副作用，提高疗效和生物利用度，克服目前治疗肺癌、前列腺癌、乳腺癌等临床应用受到制约的屏障。
文档编号A61K9/00GK102526755SQ201210003860
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者余家会, 吴庆娥, 张许柱, 曾君萍, 杜芳, 黄进 申请人:华东师范大学