通过熔体挤出制备的包含非类固醇类抗炎药和糖醇的颗粒剂的制作方法

专利名称：通过熔体挤出制备的包含非类固醇类抗炎药和糖醇的颗粒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含非类固醇类抗炎药的组合物、制备它们的方法和它们的用途。
背景技术：
非类固醇类抗炎药(NSAID)为广泛应用的一类药物。它们为一组含义明确的化合物，并包括苯基丙酸如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗一种或多种疼痛、炎症和发烧，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和 软组织损伤。NSAID通常为酸性和基本不溶的药物。它们方便地作为片剂形式的口服药物组合物被给药。因此必须选择药用赋形剂与NSAID结合，NSAID能与其相容并与它形成具有令人满意的硬度而且快速释放药物到身体内以便可用于吸收的片剂。与上面指出的疾病相关的主要问题在于改善NSAID的作用开始，尤其在疼痛治疗中。认为制剂的快速崩解将药物快速释放到体内，导致比标准剂型快的治疗作用发挥。因此，希望生产适合于在胃肠道内快速崩解的口服给药用固体剂型。但是，由于多数NSAIDS为酸性药物，因此，在胃中面临的酸性条件下，吸收是一个问题。另外，尽管文献已提出适合于快速崩解的多种制剂，但对于布洛芬和其它NSAID仍存在一个主要问题，因为它们需要以较高的剂量被给药，例如最高到SOOmg/单位剂量。因此，问题是提供包括NSAID与用于配制片剂成剂型的赋形剂以及用于确保快速崩解的赋形剂的剂型，而不是提供对于患者服用来说太大或不能按标准大规模制造工艺生产的片剂。另外，固体剂型必须足够硬至承受制造工艺的苛刻条件(例如在穿孔转鼓中的薄膜包衣和包装等阶段中遇到的)，但必须具有确保药物从制剂中快速释放的适宜崩解特性以及适宜的溶解特性。必须被解决的另一个重要问题是确保组合物能用标准压片机压缩而不会粘着到压片机的冲头上。关于这一点，Boots Company PLC的WO 01/41733公开了如果将崩解剂掺入到熔化的NSAID并与其密切混合然后冷却并磨碎产生颗粒，则可提供能用最少的制片赋形剂制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的组合物，如果在其中掺入二氧化硅的话。提高NSAID生物利用度的另一替代途径是给药以盐形式的NSAID，因为这类盐一般比相应的游离酸更易溶。关于这一点，德国专利申请3922441A设法提高布洛芬组合物的可制片能力，并公开了可通过将布洛芬全部或部分转化它的钙盐并使用它们制片来实现。据记载，组合物可任选地包含布洛芬、S(+)布洛芬或它们的铵盐、钠盐或钾盐。钙盐和任选的其它布洛芬活性成分可被掺入到片剂中作为单独产生的化合物，或在片剂制备方法中通过布洛芬(酸性药物)和反应物的溶液或悬浮液之间的反应原位形成盐，其中反应物包括CaO, Ca (OH)2, CaCO3> NaOH, KOH、NH40H、Na2CO3' NaHCO3' K2CO3> KHCO3> (NH4) 2C03、NH4HCO3 中的一种或多种(数量为布洛芬同等数量的25%-110%)。然后对得到的混合物造粒，适当时进行干燥，然后在任选地掺入其它赋形剂后制片。说明书提到，根据与钙盐一起使用的其它盐的比例，铵盐和碱金属盐能提高含钙盐的组合物的溶解度并因此控制生物利用度，但它们也增加了吸湿性和粘性。这是与加工盐形式的NSAID有关的一个特定问题，因为这些材料一般压缩性差。相称地，与游离酸形式相比，盐形式的NSAID为成片的、柔软的和粘性的材料，它们不能使它们自身配制成剂型，因为与相应的游离酸相比，它们特别难以压缩。因此，盐形式的NSAID可能粘着到压片机的冲头上。另外，盐形式的NSAID在与其它赋形剂被压缩成片剂前一般 难以预先造粒。因此通常需要使NSAID盐经过初始的处理阶段，如造粒工艺，以便形成令人满意的片剂。尤其是NSAID的铵盐和碱金属盐如丙酸衍生物即布洛芬已知为粘性、吸湿和压缩性差的物质。布洛芬的钠盐由于其似蜡性质而被认为压缩性格外差而且具有差的造粒能力。这也是目前存在非常少的含布洛芬钠的片剂的一个主要原因。现在我们发现，如果将包括其中含有盐形式的NSAID (称为NSAID盐)的熔化糖醇的混合物固化并成形为颗粒，则可提供能用最少的制片赋形剂制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的组合物。

发明内容
因此，根据本发明的第一个方面，提供一种药物组合物，其包括粒状组分，粒状组分包括其中含有非类固醇类抗炎药的盐(NSAID盐)的大量固化糖醇熔体颗粒。出乎意料地，药物组合物一般表现出改善的流动特性并比NSAID盐本身剥落性/粘性低。通常，颗粒组合物能使其自身被配制成固体剂型，因为它更易于压缩和往往不会粘着到压片机的冲头上。合适地，与单独使用布洛芬钠相比，大大增加了压片工艺的生产量。另外，在根据本发明形成药物组合物前，一般不需要预处理NSAID盐(即使用造粒工艺来提高其流动性)。合适地，用于形成根据本发明的药物组合物的NSAID盐可不用预处理地直接取自批量生产工艺。药物组合物的另一优点在于制备剂型尤其是口服用固体剂型所需要的附加制片赋形剂的数量相对小，这允许生产具有较高NSAID浓度的较小剂型，从而提高了患者顺从性。出乎意料地，发现由本发明的药物组合物制备的药物制剂具有有用的崩解性能。此外，这种制剂的溶解结果一般表现为在相对短时间后出奇高的溶解在水介质中的NSAID水平。因此本发明的组合物一般提供加工NSAID盐方面的优势、提高的患者顺从性、提高的崩解和溶解性能、以及由NSAID盐形成片剂的总成本的下降。在药物组合物的制备中，糖醇被熔化。因此术语“熔体”和“熔化”指糖醇必须在颗粒组合物的形成中至少部分熔化。优选地，在药物组合物的制备中，糖醇被完全熔化。合适地，当糖醇被熔化时，形成液体。NSAID盐可部分地溶解在熔化的糖醇内；但是，大部分NSAID盐一般被分散在熔化的糖醇内。合适地，糖醇熔化并为药物组合物中存在的NSAID盐和其它任选的不溶性赋形剂罩衣。当冷却熔化的糖醇和NSAID盐混合物时，形成无定形(即玻璃态非结晶结构)固相，其可被直接磨碎成适合于在最少的制片赋形剂下压缩成药物剂型的颗粒。换句话说，糖醇至少部分失去其结晶度并用作NSAID盐的载体。优选地，当糖醇被完全熔化时，冷却时糖醇形成单一连续相，也就是单一连续无定形固相，即所有糖醇都基本上是无定形的，并且不被具有规定的晶体结构的糖醇所中断。出乎意料地，如果糖醇在药物组合物的制备中被完全熔化，则固化的熔体颗粒一般表现出提高的流动特性，并且和通过部分熔化糖醇形成的类似固化熔体颗粒相比，通常更易于压缩。通常，与通过部分熔化糖醇形成的固化熔体颗粒相比，通过完全熔化糖醇形成的固化熔体颗粒一般更易于加工，例如它们往往不会粘着到压片机的冲头上。合适地，通过使用其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒，可大大提高后续加工步骤(即压片工艺)的生产量和效率。此外，由其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒形成的固体剂型尤其是片剂通常比由糖醇被部分熔化的固化熔体颗粒形成的相应固体剂型更坚固和更硬。通常，与通过部分熔化糖醇形成的固体剂型相比，由其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒形成的固体剂型尤其是片剂一般更适合于承受进一步的制造工艺(即薄膜包衣或糖包衣)苛刻条件。此外，由其中糖醇被完全熔化的固化熔体颗粒形成的片剂的水溶解曲线一般与用于形成片剂的压实压力无关。通常，因此可制造具有理想溶解特性的坚固片剂。合适地，如果糖醇在药物组合物的制备中被完全熔化，则药物组合物与通过部分熔化糖醇形成的类似药物组合物相比一般表现出改善的溶解曲线。关于这一点，与其中至少部分糖醇或全部糖醇处于晶体形式的类似药物组合物相比，包括糖醇作为单一连续无定形相的药物组合物一般在相对短的时间内在水介质中释放较高的NSAID盐浓度。NSAID盐可在熔化糖醇前或熔化过程后与熔化糖醇混合，由此形成包括其中含有NSAID盐的熔化糖醇的熔体混合物。优选地，NSAID盐在熔化糖醇前与糖醇混合。NSAID盐一般在糖醇熔体中不溶解，并一般产生NSAID盐在液体熔体内的分散体。通常，如下文所述，NSAID盐具有比糖醇的熔点高得多的熔点，并且NSAID盐在本发明的药物组合物的形成中不会熔化。通常，这允许NSAID盐在相对低的温度下被加工，从而大大减少和/或防止NSAID盐的降解。优选地，混合NSAID盐和熔化糖醇的熔体混合物，以便NSAID盐和药物组合物中存在的任何其它任选制片赋形剂一般均匀地分散在熔化糖醇内。这样产生均匀的混合物。通过下文中描述的方法冷却混合物直到产生固体。当混合物冷却时，它变得更粘。然后将固化的混合物成形为熔体颗粒。因此，本文使用的术语“固化熔体颗粒”指通过混合熔化糖醇与NSAID盐、任选地与其它制片赋形剂，冷却至低于糖醇熔点的温度并将固体块成形为颗粒形成的颗粒。药物组合物包括大量这类颗粒。因此，固化熔体颗粒可通过完全或部分熔化糖醇得到。根据本发明的优选方面，固化熔体颗粒通过完全熔化糖醇得到。使熔体以任何已有的方便方式固化。这包括快速冷却和缓慢冷却。优选地，如本文所述快速冷却(即急冷)熔体。通常，这使熔化糖醇形成单一连续无定形相。例如，可在冷却的容器内使熔体冷却。可将熔体倒到静止或连续移动的冷却盘上。静止盘可放在冷柜内。移动盘或带可具有附加冷却手段，如冷却水。冷却的熔体形成固体，并可从带上剥落下来，或在它从连续移动带的一端落下时收集。 可通过大量方法将结合了 NSAID盐的固化糖醇熔体成形为颗粒。例如，可将它粉碎成颗粒。它可被磨碎和/或筛分。还可使它通过喷雾装置如喷雾塔或喷雾造粒机，其中从喷孔中喷洒熔化材料到冷却空气流内，使之凝结/固化然后收集。如果熔体被挤出，则可冷却挤出物，然后破碎成方便分级的块，然后磨碎和/或筛分。或者，可通过孔挤出挤出物并切削成用于压片的适当大小的颗粒。在颗粒组合物的制备中，糖醇被熔化。在加压条件下，糖醇可在低于其正常熔点的温度下被熔化。可按照已知的方法进行熔化，包括例如在容器中加热至高于糖醇熔点的温度或通过在加热的挤出机中挤出。最大温度由熔化糖醇和与其混合的成分的稳定性确定。通常，温度越高，糖醇熔化越快，但这必须通过加热糖醇所需要的能量输入来平衡。为了最高效率，通常预计加热糖醇至不超过其熔点30°C，优选10-30°C，以保持能量成本最小。尽管典型的操作温度取决于尤其是本文限定的所用具体糖醇，但优选加热范围为80-180°C，更优选90-170°C，还优选100-160°C，最优选110_150°C。如果糖醇被挤出，则通常加热挤出机到指定温度。另外，挤出机内螺杆构造对糖醇的功也有助于熔化糖醇，从而降低了它的外部施加温度要求。因此，可加热挤出机筒至低于糖醇熔点的温度。例如，木糖醇的正常熔点是95-97°C，但是，在力/压力的条件下(如可在挤出机或类似加工装置中遇到)，通过挤出机内强烈混合作用产生的机械热可大大降低熔化糖醇需要的外部加热。通常预计挤出 机被加热到糖醇熔点以下不小于25°C的温度，优选在糖醇熔点以下20°C至糖醇熔点以上30°C的范围内，更优选到在糖醇熔点每一侧20°C范围内的温度。部分挤出机允许挤出机中不同区域被加热到不同温度。可按照需要选择这些温度以确保糖醇被完全熔化。合适地，糖醇在室温(即20_25°C )和标准大气压下为固体形式。术语“糖醇”是指通过还原相应的单-和/或多-糖类形成的醇。典型的糖类材料包括糖如右旋糖和麦芽糖，例如可通过葡萄糖还原形成的D-山梨糖醇。这种糖醇一般被称为“醛醇”，因为它们可通过醛和相应醛糖和酮糖各自的酮基的还原来形成。优选地，糖醇可来自于单糖或二糖的还原。更优选地，糖醇可来自于单糖的还原。通过还原二糖得到的优选糖醇包括麦芽糖醇(熔点149-152 )、异麦芽糖(熔点145-150°C )和乳糖醇(熔点95-98°C )，其中麦芽糖醇和乳糖醇是优选的。通过还原单糖得到的优选糖醇包括D-山梨糖醇(熔点98-100°C )、木糖醇(熔点95-97 °C )、阿东糖醇(熔点102-104 °C )、阿糖醇(熔点101-104 °C )、甘露醇(熔点167-170 °C )、半乳糖醇(熔点188-191 °C )和中赤藓醇(meso-erythnitol)(熔点120-123°C )。通过还原单糖得到的较优选糖醇包括D-山梨糖醇、木糖醇、阿东糖醇、阿糖醇和中赤藓醇。通过还原单糖得到的最优选糖醇包括D-山梨糖醇和木糖醇，尤其是木糖醇。用于熔化上述糖醇、优选通过本文限定的熔体-挤出工艺熔化的优选操作温度为超过具体糖醇的熔点约10°c -30°C,以便糖醇被完全熔化。因此，优选的操作温度如下山梨糖醇在约108°C和约132°C之间，木糖醇在约102°C和约127°C之间，阿东糖醇在约112°C和约134°C之间，阿糖醇在约IirC和约134°C之间，甘露糖醇在约177°C和约200°C之间，中赤藓醇在约130°C和约153°C之间，乳糖醇在约105°C和约128°C之间，麦芽糖醇在约159°C和约182°C之间，和异麦芽糖醇在约155°C和约180°C之间。尽管可使用本文限定的糖醇的混合物形成药物组合物，但优选只使用单一糖醇。因此，在药物组合物的优选实施方案中，糖醇优选基本由D-山梨糖醇或木糖醇组成，尤其基本只由木糖醇组成。
优选地，糖醇具有小于或等于180°C的熔点，更优选小于或等于170°C，甚至更优选小于或等于150°C，最优选小于或等于120°C。优选糖醇具有大于或等于50°C的熔点，更优选大于或等于70°C，最优选大于或等于 90。。。糖醇一般具有低于NSAID盐的熔点的熔点。优选地，糖醇的熔点比NSAID盐的熔点低至少40°C，更优选至少60°C，甚至更优选至少80°C，最优选约100°C。通常，可在大大低于NSAID盐的熔点的温度下形成熔体颗粒。换句话说，通过在足以熔化糖醇但不会熔化NSAID盐的温度下通过加热形成包括熔化糖醇和NSAID盐的熔体混合物。有利地，这种操作条件一般能减少或防止NSAID盐的降解。优选地，糖醇的存在数量小于或等于药物组合物颗粒组分的30wt%，更优选小于或等于26wt%，更优选小于或等于20wt%，甚至更优选小于或等于15wt%。优选地，糖醇的存在数量大于或等于药物组合物颗粒组分的Iwt更优选大于或等于5wt%,最优选大于或等于7wt%。 优选地，以药物组合物的总重量计，糖醇的存在数量小于或等于26wt%，更优选小于或等于20wt%,甚至更优选小于或等于15wt%,最优选小于或等于IOwt %。优选地，以药物组合物的总重量计，糖醇的存在数量大于或等于Iwt %，更优选大于或等于5wt %,最优选大于或等于7wt %。本发明允许形成包括各种NSAID盐，尤其是优先抑制Cox-I的NSAID的颗粒组合物。优先抑制Cox-I的NSAID的合适类型可选自以下类别(I)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)芬那酸(fenamic acid)衍生物；(4)联苯羧酸衍生物；(5)昔康类(oxicams)。用于本文的合适丙酸衍生物包括但不限于布洛芬、萘普生、苯P恶洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、0恶丙嗪、prapoprofen、咪洛芬、硫口恶洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。丙酸类的优选成员包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和芬布芬，尤其是布洛芬。用于本文的合适乙酸衍生物包括但不限于吲哚镁锌、舒林酸、托美定、佐美酸、双氯芬酸、芬氯芬酸(fenchlofenac)、alchlofenac、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸和oxipinac。乙酸类的优选成员包括托美定钠、佐美酸钠、舒林酸和吲哚镁锌。用于本文的芬那酸衍生物包括但不限于甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。芬那酸类的优选成员包括甲芬那酸和甲氯芬那酸。用于本文的联苯羧酸衍生物包括但不限于二氟尼柳和氟苯柳。用于本文的昔康类包括但不限于吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康。该类的优选成员为吡罗昔康。合适地,用于本发明的NSAID —般表现出同分异构现象。合适地,NSAID的所有立体异构体、非对映异构体、对映异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物，都包括在本发明的范围内。非常有利的一类NSAID盐为丙酸衍生物的盐。优选的丙酸衍生物的盐尤其是2-芳基丙酸盐包括萘普生、氟比洛芬、布洛芬和酮洛芬的盐，尤其是它们的外消旋混合物和S (+)-对映异构体。较优选的2-芳基丙酸盐包括氟比洛芬和布洛芬的盐，尤其是它们的外消旋混合物和S(+)_对映异构体。甚至更优选的2-芳基丙酸盐包括外消旋氟比洛芬的盐和外消旋布洛芬的盐，尤其是外消旋布洛芬的盐。 本发明中使用的NSAID为盐的形式。盐的典型例子包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如镁或钙盐；金属盐，例如铝盐；氨基酸盐，例如赖氨酸或精氨酸盐；或胺盐，例如葡甲胺盐。优选的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐。较优选的盐包括碱金属盐、胺盐和氨基酸盐。最优选的盐包括碱金属盐，尤其是钠或钾盐，尤其是钠盐。合适地，用于本发明的非常优选的NSAID盐为外消旋布洛芬的钠盐或S (+)-布洛芬的钠盐。最优选地，NSAID盐包括外消旋布洛芬的钠盐。合适地，颗粒组合物可包括一种或多种不同的本文所述的NSAID盐。但是，优选地，颗粒组合物包括单一 NSAID盐。最优选地，颗粒组合物包括单一光学异构形式或作为外消旋混合物的单一 NSAID盐，例如只有S (+)-布洛芬或只有外消旋布洛芬。另外，如下文所述，除了 NSAID盐外，药物组合物可包括一种或多种其它药物活性药剂。但是，本发明的非常优选的药物组合物包括NSAID盐，最优选本文限定的单一 NSAID盐作为唯一药物活性药剂。NSAID盐可为无水或水合形式。优选地，NSAID盐为水合形式。关于这一点，外消旋布洛芬的钠盐的二水合物是尤其优选的NSAID盐。NSAID盐一般具有在约150°C和约270°C之间，优选在约170°C和约260°C之间的熔点。关于这一点，布洛芬钠二水合物具有约200°C的熔点，萘普生钠具有约250-251°C的熔点，赖氨酸布洛芬具有约177-180°C的熔点。药物组合物中NSAID盐的比例将取决于治疗效果所需的剂量。低剂量药物如氟比洛芬和酮洛芬的盐可形成至少为药物组合物颗粒组分的20wt% (例如20-70% )，以便由组合物制备的药物剂型(即片剂)不是太小。但是，本发明的优选特征在于高剂量NSAID盐，如布洛芬的盐，可被配制较小的剂型。因此，NSAID盐一般形成药物组合物颗粒组分的大于或等于60wt%,优选大于或等于65wt%,较优选大于或等于70wt%。合适地,NSAID盐一般形成药物组合物颗粒组分的小于或等于99wt%，优选小于或等于95wt%，较优选小于或等于90wt%,最优选小于或等于85wt%。优选地，以本发明的药物组合物的总重量计，NSAID盐的存在数量大于或等于55wt %,更优选大于或等于60wt %,甚至更优选大于或等于65wt %,最优选大于或等于70wt % ο优选地，以本发明的药物组合物的总重量计，NSAID盐的存在数量小于或等于90wt%,更优选小于或等于85wt%,最优选小于或等于80wt%。优选地，药物组合物的颗粒组分中NSAID盐对糖醇的重量百分数比例为20 I至2 1，更优选15 : I至5 : 1，最优选12 : I至7 : I。
优选地，药物组合物中NSAID盐对糖醇的重量百分数比例为20 : I至2 : 1，更优选15 I至5 1，最优选12 I至8 : I。优选地，药物组合物还包括一种或多种崩解剂。崩解剂可存在于颗粒组分中和/或作为额外颗粒组分存在。优选地，崩解剂存在颗粒组分内，甚至更优选崩解剂只存在于颗粒组分内。如果崩解剂被掺入到其中含有NSAID盐的熔化糖醇内并与其密切混合，则冷却和磨碎混合物产生颗粒，提供能用最少的制片赋形剂制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的药物组合物。崩解剂具有使由药物配方形成的固体剂型如片剂在胃肠道中存在的条件下崩解的作用。崩解剂的例子包括小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、藻酸、交联聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种。优选的崩解剂为能在水的作用下溶胀因此使药物组合物中的成分被散开并进入到含水崩解介质中的那些。优选的崩解剂包括交联羧甲纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种，尤其是交联羧甲纤维素钠。优选地，崩解剂的存在数量小于或等于药物组合物颗粒组分的25wt%，更优选小 于或等于20wt%，甚至更优选小于或等于15wt%。优选地，崩解剂的存在数量大于或等于药物组合物颗粒组分的Iwt更优选大于或等于5wt%,最优选大于或等于8wt%。优选地，以药物组合物的总重量计，崩解剂的存在数量小于或等于20wt%，更优选小于或等于15wt%，最优选小于或等于10wt%。优选地，以药物组合物的总重量计，崩解剂的存在数量大于或等于Iwt %，更优选大于或等于5wt %，最优选大于或等于7wt %。优选地，药物组合物颗粒组分中NSAID盐对崩解剂的重量百分数比为20 I至
2 1，更优选15 : I至5 : 1，最优选12 I至7 : I。合适地，当颗粒组分包括崩解剂时，颗粒组分中糖醇对崩解剂的重量百分数比优选为5 : I至I : 5，最优选大约3 : I至I : 3，最优选2 : I至I : 2。根据优选的方面，本发明提供一种包括颗粒组分的药物组合物，颗粒组分包括大量的糖醇固化熔体颗粒并在其中掺入有NSAID盐和崩解剂。优选地，药物组合物包括颗粒组分，颗粒组分包括大量其中均匀分散有NSAID盐和崩解剂的熔化糖醇的熔体颗粒。优选地，交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠(尽管可使用任何已知的崩解剂)可为掺入在颗粒组分中的唯一赋形剂。或者，颗粒组分可包含其它赋形剂如稀释剂和任选地包含表面活性剂。因此，颗粒组分可基本(即大于颗粒组分重量的98%)由糖醇、NSAID盐和崩解剂组成，或可基本由糖醇、NSAID盐、崩解剂、稀释剂和任选地还有表面活性剂组成。因此，稀释剂和任选的表面活性剂可与崩解剂、NSAID盐和熔化糖醇混合。优选地，颗粒包括糖醇的单一连续无定形相。更优选地，药物组合物为口服用固体剂型形式。甚至更优选地，药物组合物为片剂形式，最优选为压缩片剂，尤其是适合于在胃或胃-肠道中释放药物的压缩片剂组合物。尽管对于实施本发明不是必需的，但如果需要，药物组合物(即压缩片剂)可包括其它赋形剂。例如，药物组合物可包括一定比例的水溶性或水不溶性可压缩稀释剂。合适的水溶性稀释剂材料包括糖(如蔗糖、果糖、乳糖、右旋糖)、环糊精、麦芽糖糊精和有机酸的盐(例如柠檬酸钠和柠檬酸钾)。固化熔体颗粒中存在的糖醇可尤其作为水溶性稀释剂。乳糖、柠檬酸钠和柠檬酸钾是尤其优选的水溶性稀释剂。合适的水不溶性稀释剂材料包括纤维素衍生物(如微晶纤维素)、淀粉及其衍生物(如预胶凝淀粉)、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸钙。微晶纤维素和磷酸二钙是优选的水不溶性稀释剂。在适合于在给药前分散到水中的药物组合物中，稀释剂的含量可相当高，例如直到50wt% (如0-50% w/w,优选
0-40% w/w)，以组合物的总重量计，以便获得所需的分散性质。优选地，当药物组合物为口服用固体剂型形式(例如压缩片剂)时，稀释剂不会占到大于药物组合物的30wt% (例如
0-25% w/w)，因为它会增加组合物的成本和生产成本。因此，为了减少成本，优选向药物组合物中加入数量为药物组合物重量0-20%的稀释剂，更优选0-10% w/w ο如果存在，可优选使用基于药物组合物总重量的O. l_25wt%的范围，更优选O. l_20wt%，进一步优选1-15%w/w,最优选药物组合物的4-15wt%。稀释剂可构成颗粒组分的一部分和/或作为颗粒外组分(extra-granular component)存在。优选地，稀释剂尤其是微晶纤维素和磷酸二韩存在于颗粒外组分内。药物组合物，尤其是颗粒组分，还可包括表面活性剂，数量与表面活性剂的性质相称，优选为基于药物组合物总重量的O. 05-10wt%。优选的表面活性剂为月桂基硫酸钠和 泊洛沙姆。以药物组合物的总重量计，它们的使用范围可为O. 05-8wt% (优选O. l-5wt%,更优选 O. 2-2wt% ) ο颗粒组合物中的熔体颗粒优选具有在10-2000 μ m，更优选50-1000 μ m，最优选100-400 μ m范围内的平均粒径。当熔体颗粒的堆积密度在O. Ι-lgmr1、更优选O. 3-0. egmF1的范围内时，可获得有价值的结果。当振实密度在O. 3-0. Ygmr1 (更优选O. 4-0. egml—1)范围内时，能得到更优选的性质。在根据本发明的药物组合物中，优选包括大量熔体颗粒的颗粒组分与颗粒外组分混合。优选药物组合物包括数量为药物组合物的60-99. 95wt%、更优选70-99. 9%、尤其是75-99. 9wt%、特别是80-99. 9wt %的颗粒组分和为药物组合物的O. 05_40wt%、优选O. l-30wt%、尤其是O. l-25wt%、特别是O. l_20wt%的颗粒外组分。颗粒外组分包括固化熔体颗粒中不包含的掺在药物组合物中的成分。它们可在制备单元剂型的过程中与熔体颗粒同时或在顺序阶段中混合。本发明的一个特别优点在于优选颗粒外组分的所有成分都同时与颗粒组分混合，而且在与颗粒组分混合前不必对颗粒外组分中的成分进行重大加工。药物组合物一般包括颗粒组分和颗粒外组分的均匀混合物，其可被压缩成片剂，从而颗粒外组分被合适地均匀分布在整个片剂内。本发明的优选药物组合物包括a)占组合物重量60-99. 5%的颗粒组分，所述颗粒组分中每重量份非类固醇类抗炎药结合O. 005-1重量份崩解剂；和b)占组合物重量O. 05-40%的颗粒外组分。优选地,药物组合物包括芯吸剂(wicking agent)。本说明书中使用的术语“芯吸齐U”是指能在压实体如片剂内形成毛细通道的任何赋形剂，以便当压实体被放在含水环境中时，能利用毛细作用通过通道抽吸液体，当粒子间结合被液体的进入断开时，发生压实体的崩解。芯吸剂不溶于水。芯吸剂可存在于颗粒组分中和/或颗粒外组分中。优选地，芯吸剂存在于颗粒外组分中。最优选地，芯吸剂只存在于颗粒外组分中。“不溶于水”是指在15-25%范围内的温度下产生I克固体的溶液需要超过IOOOOml 水。
在本发明的一个优选方面中，提供一种包括颗粒组分的药物组合物，颗粒组分包括大量与颗粒外组分混合的其中均匀地含有NSAID盐的糖醇固化熔体颗粒，其中颗粒外组分包括本文限定的芯吸剂。优选地，颗粒组分还包括崩解剂。合适地，以药物组合物的总重量计，芯吸剂的存在数量为O. l_15wt% (优选O. l-8wt%,优选O. l-5wt%,更优选O. 2-3wt% )。所述不溶性芯吸剂选自无机材料、淀粉材料、纤维素材料如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和它们的混合物。优选无机材料包括二氧化硅、PTFE粉末、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、碱金属碳酸盐和碳酸氢盐以及碱土金属碳酸盐。例子包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、PTFE粉末、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁和硅酸钙。优选淀粉材料包括淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、木薯淀粉和淀粉衍生物，其包括改性淀粉如预胶凝淀粉。更优选地，芯吸剂包括二氧化硅和/或碱土金属碳酸盐，尤其是碳酸钙、滑石、玉米淀粉和预胶凝淀粉中的至少一种。最优选地，芯吸剂包括二氧化硅。二氧化硅不溶于水，并合适地具有大于δΟπιΥ1，更优选大于IOOmY1,尤其在150-25( 4的范围内的表面积。最优选二氧化娃为胶体二氧化娃(尤其具有小于50nm如5-40nm的平均粒度)，最优选无水胶体二氧化硅。二氧化硅的振实密度优选在O. 01-0. 2gcm_2 的范围内。以药物组合物的总重量计，在组合物中优选掺入O. 05-5. Owt % (优选O. l-3wt%,更优选O. 2-lwt% )的芯吸剂,例如二氧化娃。二氧化硅可被掺入在熔体颗粒中。如果二氧化硅被掺入在熔体颗粒中，则以药物组合物的总重量计，一般使用O. I-Iwt %,更优选O. 2-0. 8wt%。优选地，二氧化硅存在于颗粒外组分中。更优选地，在颗粒外组分中存在为药物组合物重量的O. 1-3%、更优选O. 2-2%的二氧化硅。优选的药物组合物包括本文限定的颗粒组分和包含二氧化硅的颗粒外组分。令人惊奇的是，少量芯吸剂如二氧化硅具有使组合物在含水条件下非常快地分散的作用，尤其在酸性条件下(如在胃中)，这导致NSAID在相对短的时间内溶解或分散高的比例。本发明优选提供本文限定的水不溶性芯吸剂尤其是二氧化硅在与压缩组合物中本文限定的颗粒组分结合的颗粒外组分中使用，所述颗粒组分包括大量其中含有NSAID盐和任选含有一种或多种赋形剂的糖醇固化熔体颗粒，其中芯吸剂增强了压缩组合物在含水条件下的分散。颗粒优选掺入均匀分散在其中的崩解剂和任选地掺入稀释剂。组合物优选包括占配方重量的O. 05-10wt%、优选O. 1_5 丨％的芯吸剂，例如O. l_5wt%的二氧化硅。任选地，可在药物组合物中掺入润滑剂。润滑剂可被掺入在颗粒组分中和/或颗粒外组分中。优选地，润滑剂被掺入在颗粒外组分中与颗粒组分混合。可使用布洛芬片剂用的常规润滑剂，例如硬脂酸、月桂基硫酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸钙。以药物组合物的总重量计，它们的存在数量可为O. 05-5wt%，优选O. 1-3. Owt % ο 根据本发明的有利的药物组合物包括本文限定的颗粒组分和含有二氧化硅和润滑剂以及任选含有稀释剂的颗粒外组分。颗粒外组分可与所述颗粒组分在压缩成片剂前形成紧密混合物。
可按照需要在根据本发明的药物组合物中掺入本领域技术人员已知的其它常规制片赋形剂，但应认识到，本发明的主要优点在于为获得具有良好溶解特性的快速崩解剂型如压缩片剂而需要的赋形剂数量最少。本发明还提供一种制剂，包括NSAID药物和至少一种另外的药物活性成分和/或增强剂。另外的药物活性成分可存在于颗粒组分中或颗粒外组分中。包括另外的药物活性成分和/或增强剂的制剂可以以适合于患者服用的任何形式提供，但优选以片剂形式提供。因此，例如，剂型可包括用于治疗疼痛、炎症和/或发热的组合物中常用的任何其它成分，例如咖啡因或其它黄嘌呤衍生物，其它止痛药，例如可待因，骨骼肌松弛药抗组胺剂(例如阿伐斯汀、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴代溴苯海拉明(bromodiphenydramine)、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、赛庚唳、右溴苯那敏、右氯苯那敏、溴苯海拉明、卡瑞斯汀、酮替芬、洛度沙胺、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、却达明、苯托沙敏、卩比拉明、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、terfenidine、溴节批 二胺或曲普立啶(优选使用非镇静抗组胺剂))；减充血剂(例如伪麻黄碱、苯丙醇胺和苯福林)；止咳剂(例如卡拉米芬、可待因或右甲吗喃)；祛痰药(例如愈创甘油醚、柠檬酸钾、guaiacolsuphonate钾、硫酸钾和松油二醇水合物)；抗溃瘍组胺拮抗剂(例如米索前列醇)；和/或止吐药(例如多潘立酮)。这类额外的活性成分和/或增强剂可被掺在熔体颗粒中或在配制成压缩片剂前与熔体颗粒结合的颗粒外组分中。优选地，熔体颗粒不包括扑热息痛。至于合适的剂量，可参考MMS和Physicians DeskReference作为准则。通常期望这类其它活性成分占制剂的O. 1-50% w/w,例如 5-25% w/w。NSAID盐对其它药物活性成分的比例将取决于剂型中NSAID盐的比例。因此，根据药物的剂量，可预期落在20 : I至I : 100的范围内，方便地为5 : I至I : 40。对于较高剂量药物如布洛芬，NSAID盐对其它药物活性成分的比例可优选在I : 5至I : 25，更优选I : 6至I : 20的范围内。对于较低剂量药物如氟比洛芬，NSAID盐对其它药物活性成分的重量份比例可合适地为10 : I至I : 10，优选I : 4至4 : I。如果其它药物活性成分存在于制剂的颗粒组分中，则它一般与固态的糖醇和NSAID盐混合。通常，然后加热混合物至少熔化糖醇。形成液体。其它药物活性成分可在熔化糖醇中溶解或不溶，因此，在熔体挤出混合物时产生其它药物活性成分在液体糖醇熔体内的溶液或分散体。通常，其它药物活性成分具有比掺入它们的糖醇高的熔点。如果它们具有较低的熔点，则固化熔体将为糖醇与低熔点活性物质的混合熔体。如果其它药物活性成分具有比糖醇的熔点高的熔点，则它在颗粒组合物中与糖醇紧密混合，并作为固化糖醇熔体中的均匀或均相固溶体或分散体存在。冷却液态熔体，直到形成固化熔体。当混合物冷却时，它变得更粘。通过下文所述的方法使混合物冷却，直到产生固体。可在糖醇固化前、过程中或后形成熔体颗粒。因此，关于本发明这方面所使用的“固化熔体颗粒”是指通过混合固态的糖醇和NSAID盐与其它药物活性成分、熔化糖醇、冷却并将混合物成形为固化熔体颗粒来形成的颗粒。或者，其它药物活性成分可在糖醇一旦熔化时与其混合。其它药物活性成分可为掺在包括NSAID盐的糖醇熔体颗粒内的唯一成分，或它可与崩解剂和/或稀释剂和任选地还与表面活性剂和其它制片赋形剂结合。因此，在一种优选的实施方案中，颗粒可包括大于80% w/w的NSAID盐和其它药物活性成分。优选的熔体颗粒包括糖醇、NSAID盐、其它药物活性成分、崩解剂和任选地包括表面活性剂和/或稀释齐U。更优选的熔体颗粒基本(98-100% w/w)由糖醇、NSAID盐、其它药物活性成分和崩解剂的组合物组成。还更优选的熔体颗粒基本由糖醇、NSAID盐、其它药物活性成分、崩解剂和表面活性剂组成。再更优选的颗粒成分基本由糖醇、NSAID盐、其它药物活性成分、崩解剂、表面活性剂和稀释剂组成优选的药物组合物，尤其是压缩片剂组合物，包括以下的紧密混合物a)包括大量其中均匀含有NSAID盐的糖醇固化熔体颗粒的颗粒组分；和b)基于药物组合物总重量的O. 05-5. Owt%的不溶性芯吸剂。另一优选的药物组合物，尤其是压缩片剂组合物，包括以下的紧密混合物a)包括大量其中均匀分散有NSAID盐和崩解剂的糖醇固化熔体颗粒的颗粒组分；和b)基于药物组合物总重量的O. 05-5. Owt%的不溶性芯吸剂。优选地，如本文所述，不溶性芯吸剂存在于颗粒外组分内。更优选地，不溶性芯吸剂包括二氧化硅。在另一优选的药物组合物中，例如压缩片剂中，提供以下的紧密混合物a)包括大量糖醇的固化熔体颗粒的颗粒组分，糖醇掺有NSAID盐，优选布洛芬盐和崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠，其中糖醇的存在数量为颗粒组分重量的1_30%，NSAID盐的存在数量为颗粒组分重量的60-95%，崩解剂的存在数量为颗粒组分重量的
1-25% ；b)基于药物组合物总重量的O. 05-5. Owt%的二氧化硅；和任选地c)润滑剂和/或稀释剂。在又一优选的药物组合物中，例如压缩片剂，提供一种紧密混合物，包括a)基于药物组合物总重量的60-99wt%、优选70_99wt%、更优选85-99wt%的颗粒组分，颗粒组分包括大量糖醇的固化熔体颗粒，其掺有均匀分散在其中的NSAID盐，优选布洛芬钠或钾、崩解剂和任选地稀释剂，所述糖醇的存在数量为颗粒组分的l-30wt%，所述NSAID盐的存在数量为颗粒组分的60-95wt%，所述崩解剂的存在数量为颗粒组分的l-25wt%，所述稀释剂的存在数量为颗粒组分的0-20wt%。b)基于药物组合物总重量的l-40wt%、优选l-30wt%、更优选l-15wt%的颗粒外组分，颗粒外组分包括基于药物组合物总重量的O. 05-5wt%的芯吸剂，尤其是二氧化硅。优选地，药物组合物，尤其是颗粒外组分，还包括基于药物组合物总重量的O. 05-5wt%的一种或多种本文限定的润滑剂，尤其是选自硬脂酸或其盐即硬脂酸钠或硬脂酸镁中的润滑剂。或者或另外地，药物组合物，尤其是颗粒外组分，还包括基于药物组合物总重量的O. l-25wt%、更优选4-15wt%的一种或多种本文限定的稀释剂，尤其是选自微晶纤维素或磷酸二钙的稀释剂。
优选地，糖醇选自D-山梨糖醇或木糖醇，尤其是木糖醇。又一种优选的药物组合物包括紧密混合物，该紧密混合物包括a)基于药物组合物总重量的80_99wt%的颗粒组分，颗粒组分包括大量木糖醇或D-山梨糖醇的固化熔体颗粒，其掺有均匀含在其中的NSAID碱金属盐，优选布洛芬钠或钾和崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠，其中(i)木糖醇或D-山梨糖醇的存在数量为药物组合物总重量的5_15wt% ；
(ii)NSAID碱金属盐的存在数量为药物组合物总重量的60_80wt% ;和(iii)崩解剂的存在数量为药物组合物总重量的5_15wt% ;和b) l-20wt%的颗粒外组分,颗粒外组分包括(iv)基于组合物总重量的O. 1_3￥〖％的不溶性芯吸剂，尤其是二氧化硅；(V)基于组合物总重量的O. 05-5wt%的润滑剂，尤其是硬脂酸或其盐；和(vi)基于组合物总重量的l-15wt%的稀释剂，尤其是微晶纤维素或磷酸二钙。优选地，组分(i)-(vi)的和大于组合物的99wt%。最优选地，颗粒组分基本(即大于颗粒组分的98wt% )由木糖醇或D-山梨糖醇、布洛芬钠和交联羧甲基纤维素钠组成。NSAID盐和其衍生物主要是抗炎、止痛和退热药剂，但也被建议用于其它治疗用途，包括治疗牙周骨缺失、瘙瘁和Alzheimer病。本发明的药物组合物因此被指示用于治疗环加氧酶抑制剂有效的所有治疗应用，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、血清反应阴性的关节病、关节周边疾病和软组织损伤。它们还可用于治疗手术后疼痛、产后疼痛、牙疼、痛经、头痛、偏头痛、风湿痛、肌痛、背痛、神经痛和/或肌与骨痛或与以下有关的疼痛或不适呼吸感染，伤风或流感，痛风或晨僵。因此，在本发明的另一方面中，提供根据本发明的药物组合物在治疗疼痛和/或炎症和/或发热中的应用。另外，本发明还提供治疗疼痛和/或炎症和/或发热的方法，包括为需要其的哺乳动物给药根据本发明的组合物。对于每种NSAID，用于有效治疗的单位剂量对于本领域那些技术人员来说是已知的。例如，可包括 5mg、10mg、12. 5mg、25mg、50mg、lOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg的NSAID。在使用衍生物时，通常选择精确的单位剂量以得到上面给出的等价NSAID剂量。对于本文所述的治疗，布洛芬的最大日剂量通常为3200mg。单一单元日剂量可为lOOmg。优选的单位剂量在100-400mg的范围内，更优选100_300mg，尤其是200mg布洛芬。氟比洛芬的最大日剂量通常为300mg。单一单位剂量可为12. 5mg。优选的单位剂量在12. 5-150mg的范围内，更优选25-100mg和尤其是50mg氟比洛芬。萘普生的最大日剂量通常为1500mg。单一单元日剂量可为125mg。优选的单位剂量在220_750mg的范围内、更优选220-500mg和尤其是220_250mg萘普生。酮洛芬的最大日剂量通常为200mg。单一单位剂量可为25mg。优选的单位剂量在25-100mg的范围内、更优选25_75mg和尤其是50mg酮洛芬。优选地，药物组合物为用于口服给药的单位剂量形式。单位剂量可被吞服，在摄取或适于在口中崩解前分散在水中。优选地，单位剂量适合于在胃中或胃肠道中释放NSAID盐。更优选地，单位剂量被需要其的患者吞服。合适的单位剂量包括压缩片剂、可咀嚼片剂、泡腾制剂、tixmches。最优选地，单位剂量为压缩片剂的形式，尤其是非泡腾压缩片剂。因此，根据另一个优选方面，本发明提供一种包括本文限定的药物组合物的压缩片剂。但是，压缩片剂可被吞服或在给药前分散到水中，优选压缩片剂被吞服并适合于在胃或胃-肠道中释放NSAID盐。本发明还提供生产本发明的药物组合物的方法，包括步骤a)形成熔体混合物，熔体混合物包括在其中掺有所述NSAID盐的所述熔化糖醇，并任选地具有可在颗粒中存在的一种或多种其它赋形剂；和b)将熔体混合物成形为固化熔体颗粒。优选地，在熔体挤出机中进行步骤(a)。优选地，在步骤(b)中，冷却熔体混合物形成固化熔体，并将固化熔体成形为大量熔体颗粒。上面描述了除NSAID盐和糖醇外可存在于固化熔体颗粒中的组分。这类组分包括 但不限于崩解剂、其它药物活性成分、不溶性芯吸剂、稀释剂和润滑剂。在本发明的方法中，可在熔化糖醇前在固态下混合将要包括在熔体颗粒中的糖醇、NSAID盐和任何其它赋形剂。或者，可将熔体颗粒的其它组分加入到包括在其中含有所述NSAID盐的所述熔化糖醇的熔体混合物中。其中在熔化糖醇前使一种或多种其它组分与糖醇和NSAID盐混合以及其中向熔化糖醇和NSAID盐的熔体混合物中加入一种或多种其它组分的方法也在本发明的范围内。一种尤其优选的方法包括混合固态的糖醇和NSAID盐，连同任何其它要在熔体颗粒中包括的赋形剂，然后熔化糖醇。可通过简单的成本节约的制造方法大规模制备根据本发明的颗粒组合物。发现由根据本发明的药物组合物制备的制剂在存储时稳定，并具有有利的溶解性能。可在压片过程中没有粘着或顶裂地将制剂压成片得到具有合适的硬度性能和有利崩解性能的剂型。另外，显著改善了与某些NSAID有关的不良味道。可以多种方式进行上述方法。在一种方法中，在合适的容器中加热糖醇直到熔化。然后可向熔化块中加入NSAID盐并与其充分混合形成均匀混合物。可同时或顺序地将任选的附加赋形剂混入到熔体混合物内。然后将熔化的混合物排到合适的冷却系统内，例如冷却带上，冷却带可连续转动并输送冷却的熔体到粉碎设备如刮刀板和/或磨机。在另一方法中，糖醇可与NSAID盐和颗粒中可存在的任何附加赋形剂例如崩解剂或稀释剂混合，然后一起加热直到所述糖醇被完全熔化。在又一方法中，糖醇和NSAID盐混合，并一起加热直到所述糖醇被完全熔化，并将任何赋形剂与混合物均匀地混合。在另一方法中，糖醇和NSAID盐以及颗粒中可存在的任何附加赋形剂被输送到挤出机型系统(优选通过掺混到一起首先被混合)。在挤出机中加热和混合材料，直到糖醇被完全熔化，并产生均匀的混合物。挤出糖醇和NSAID盐和任何附加赋形剂，冷却挤出物。优选地，在双螺杆挤出机中挤出糖醇和NSAID盐以及任何附加赋形剂。挤出的热块(包括糖醇和NSAID盐以及任何附加赋形剂)成形为可被收集的团聚块，如果需要,可磨碎形成颗粒。在又一方法中，在加热或热挤出后，可通过输送到喷雾塔干燥器中冷却糖醇和NSAID盐以及任何附加赋形剂，在喷雾塔干燥器中，熔块被喷到冷空气流浴内，并收集干燥的固体块，在颗粒组分的制备中，糖醇被熔化。在加压条件下，糖醇可在低于其正常熔点的温度下被熔化。可按照已知的方法进行熔化，包括例如，在容器中加热至超过糖醇熔点的温度或在加热的挤出机中挤出。在加压条件下，糖醇可在低于其正常熔点的温度下被熔化。通过熔化糖醇和NSAID盐以及与它们混合的任选成分的稳定性确定最大温度。糖醇可被加热至任何方便的温度。通常，温度越高，糖醇熔化越快，但这必须通过加热药物所需要的能量输入来平衡。为了最高的效率，通常预计糖醇将被加热到不超过其熔点50°C，优选不超过30°C，最优选10-30°C，以保持能量成本最小。如果糖醇和NSAID盐被挤出，则通常将挤出机加热到指定温度。另外，挤出机内螺杆构造对糖醇和NSAID盐的功也有助于熔化糖醇，从而减少其外部施加温度需要。因此，挤出机筒可被加热到低于糖醇熔点的温度。例如，木糖醇的正常熔点是95-97°C，但是，在力/加压条件下(如在挤出机或类似加工设备中遇到的)，可通过挤出机内强烈混合作用产生的机械热显著减少熔化木糖醇所需的外部加热。通常预计挤出机被加热到不低于糖醇熔点25°C的温度，优选在糖醇熔点以下20°C到其熔点以上50°C的范围内，更优选在糖醇熔点以下10°C到糖醇熔点以上30°C，最优选到糖醇熔点以上10°C -30°C范围内的温度下。一些挤出机能使挤出机不同区域被加热至不同温度。可按照需要选择这些温度以确保糖醇被完全熔化。优选地，糖醇、NSAID盐和任选的赋形剂例如崩解剂被加热到80-180°C范围内的温度，更优选90-170°C，最优选110-150°C，以熔化所述糖醇。当糖醇为木糖醇或D-山梨糖醇时，其可被方便地加热到100-160°C，更优选110-130°C范围内。糖醇还可被加热并受到力的条件，如通过在例如双螺杆挤出机中热挤出糖醇。优选在具有糖醇和NSAID盐的固体混合物的入口和熔化挤出物的出口的加热挤出机筒中熔化糖醇、NSAID盐和颗粒中可存在的其它任选赋形剂。可按照需要将筒分成不同的加热区域。一种合适的挤出机布置公开在国际专利申请PCT/GB02/02556中。挤出机还可具有一个或多个冷却区域。为了除去对正被挤出材料的捏炼作用产生的热，尤其是确保进入挤出机和离开挤出机的良好物流，冷却区域可能是必需的。在根据本发明的优选方法中，挤出机设有冷却区域和加热区域。更优选地，在挤出机的入口部分处提供冷却区域，从而进入挤出机的材料可沿挤出机被输送或转移到加热区域。在冷却区域中，被挤出材料内部产生的内部热被带走，从而不能发生糖醇的部分熔化，这对挤出机中的材料生产量可能是不利的。优选地，挤出机设有冷却转移区域和加热熔化区域。在又一优选的方法中，在出口处或靠近出口处的挤出机末端部分提供加热区域。可加热挤出的材料以确保通过挤出机出口的挤出物被充分加热，从而适当地使熔化挤出物和挤出物冷却装置之间的温差最大，来优化冷却工艺。例如，可加热筒使通过出口的挤出物优选完全熔化或基本完全熔化。挤出机内的压力可导致糖醇熔点的降低。因此，优选地，通过出口的挤出物的温度在糖醇正常熔点每侧20°C的范围内，优选在糖醇熔点每侧10°C内。
挤出机合适地具有至少一个螺杆轴，该螺杆轴具有被布置在糖醇内部产生热的装置。这通常通过捏炼桨和螺杆的组合来实现。通常，优选在入口部分提供螺杆以将材料输送远离入口。可利用螺杆和/或利用桨在挤出机筒中挤出材料。优选使用一个以上螺杆轴，例如双螺杆轴，以最大化对被挤出材料的挤出作用。桨的使用还使对被挤出材料的剪切作用最大。桨可以任何所需的角度或角度组合偏置，以在糖醇内产生内部热适当熔化糖醇。桨的构造和/或尺寸将取决于因素如挤出机的直径和/或长度、长度对直径的比、挤出机速度、施加的扭矩和熔化糖醇需要的温度。螺杆和/或桨可为正向和/或反向，以按照需要使混合区域内的压力最大。优选的布置包括在挤出机入口部分处的螺旋形输送螺杆、可具有不同尺寸和偏移角度的多个桨以及在出口部分处输送挤出物离开挤出机的其它螺旋形输送螺杆。更优选地，出口部分处的螺旋形输送螺杆可包括反向螺旋然后是正向螺旋。当糖醇基本被完全熔化时，形成液体。应完全熔化糖醇，以便在冷却时，形成糖醇的单一连续无定形相。合适地，糖醇的熔点大大低于NSAID盐的熔点。因此NSAID盐在本发明的药物组合物的制备过程中一般不会熔化。NSAID盐可部分溶解在熔化糖醇内部和/或NSAID盐可分散在熔化糖醇内部。主要地，大部分NSAID盐均匀分散在熔化糖醇内部。有利地，本发明的方法允许形成包括NSAID盐的药物组合物，同时减少和/或防止NSAID盐的降解。当使用时，在熔化糖醇前或熔化过程后，附加组分如崩解剂或附加药物活性剂或上述的任何其它赋形剂可与糖醇和NSAID盐混合。使用的附加组分经常不溶于糖醇和NSAID盐熔体混合物，产生附加组分在液体熔体内的分散体。混合分散体，使得附加组分均匀或均相 地与熔化糖醇和NSAID盐混合物混合。因此产生均匀的混合物。通过下文中描述的方法使混合物冷却，直到产生固体。当混合物冷却时，它变得更粘。然后将固化的糖醇成形为熔体颗粒。因此，本文使用的“固化熔体颗粒”是指由其中含有NSAID盐和任选具有任何附加组分的熔化形式，优选完全熔化形式的糖醇冷却至低于糖醇熔点的温度并将固体块成形为颗粒形成的颗粒。本发明的颗粒组合物包括大量这种颗粒。以方便的任何方式使熔体固化。这包括快速冷却和缓慢冷却。优选地，熔体被快速冷却(即骤冷)，由此确保固化糖醇形成单一连续无定形相。例如，可在冷却的容器内使熔化混合物冷却。可将熔化混合物倒到静止或连续移动的冷却盘上。静止盘可放在冷柜内。移动盘或带可具有附加冷却手段，如冷却水。冷却的熔体形成固体，并可从带上剥落下来，或在它从连续移动带的一端落下时收集。优选地，当糖醇离开挤出机时其被完全熔化。挤出物可由熔化的糖醇和其中包含的NSAID盐组成，没有附加成分，其中糖醇作为单一连续无定形相存在，NSAID盐溶解和/或分散在其中。任选地，挤出物可包含附加组分，例如崩解剂、表面活性剂和稀释剂中的一种或多种，它们被混合在熔化的糖醇和NSAID盐内。优选地，将挤出物成形为两个或多个薄带。这优选通过使熔化挤出物通过出口处的通道形成可被送到冷却装置优选冷却带或冷却圆筒上的挤出物流或带来实现。通过所述冷却装置快速冷却熔化挤出物的带，即带固化成薄带，其在5分钟或更少时间内，优选I分钟或更少时间内(例如0-60秒)，更优选在50秒或更少时间内(例如
1-50秒)，更优选1-40秒，最优选1-30秒固化。合适地，熔化挤出物的每个带的宽度大于带的深度，从而冷却被优化。当然，每个带的宽度将至少部分上取决于熔化材料的粘度。优选地，熔化挤出物的每个带在冷却装置上具有不超过薄带的深度，为IOmm或以下,优选O.更优选O. 5_5mm,例如3_4mm,最优选例如2_。冷却通常首先发生在靠近冷却装置的带一侧上。因此，通常带的下表面固化，而带的上表面仍是熔化的。当带进一步被冷却时，挤出物在其整个深度上固化。
为了使产量最大化，在例如冷却带上提供彼此平行延伸的多个带。优选地，根据挤出机的大小，存在两个以上的带，例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个或更多的带。带的数目可受形成的带的宽度和提供最大带数目的冷却装置的总宽度限制。发现熔化糖醇和NSAID盐的带在冷却装置上不会展开，因此在带之间只需要小的空间。如上文所述，在熔化挤出物接触冷却装置时优选在熔化挤出物之间具有明显的温差，例如至少25°C，优选至少35°C，更优选至少45°C，最优选至少55°C。上述范围的上限受糖醇熔点限制，但不希望加热挤出的材料到太高的温度，因为额外的能量成本将不能被任何加工优势平衡。优选地，通过在低于或等于30°C，更优选低于或等于20°C，最优选低于或等于15°C的温度下冷却将熔化挤出物急冷。 通常，在成形为颗粒前，期望将熔化混合物冷却到低于糖醇熔点的温度。可通过使熔化混合物通入到移动的冷却带上，优选连续旋转的冷却带上将熔化混合物冷却。优选地，用水冷却带。按照需要并根据带的长度、熔化混合物的数量和带的速度沿带长度或部分地沿带长度将水施加到带下侧。尤其优选至少开始时通过冷却装置冷却熔化混合物，例如直到它开始固化。有利地，沿基本整个长度对带水冷，整个长度是允许冷却至固态的所需最小长度(例如3-7m)。可通过多种方法将固化熔体成形为颗粒。例如,可将它粉碎成颗粒。它可被磨碎和/或筛分。还可使它通过喷雾装置，如喷雾塔或喷雾造粒机，其中熔化材料从喷嘴被喷洒到冷却空气流中，使其凝结/固化然后收集。如果挤出熔化糖醇和NSAID盐混合物，则挤出物可被冷却，然后破碎成适宜大小的块，然后磨碎和或筛分。或者，可通过孔挤出挤出物并切碎成用于压片的合适大小的颗粒。如果在移动带或圆筒上冷却，则冷却熔体可被破碎成适宜大小的块，然后磨碎和或筛分。可筛分颗粒组合物以确保熔体颗粒具有用于有效压片的适宜尺寸。冷却熔化药物时产生的颗粒优选具有用于压片的合适尺寸，优选在标准大规模压片机中压片。颗粒组合物中的熔体颗粒优选具有在10-2000 μ m,更优选50-1000 μ m,最优选100-400 μ m范围内的平均粒径。当熔体颗粒的堆积密度在O. Ι-lgmr1、更优选O. 3-0. BgmF1的范围内时,可获得有价值的结果。振实密度可在O. 3-0. Ygmr1范围内(更优选O. 4-0. egml—1)。熔体颗粒可具有O. 5-2. Og/ml的孔隙率。糖醇在熔体颗粒中优选形成单一连续无定形相。也就是说，基本所有糖醇不会具有规定的晶体结构。固化熔体颗粒可被直接配制成或它们可与颗粒外组合物结合并配制成单位剂量。出乎意料地，熔体颗粒表现出改善的流动特性，并比NSAID盐本身剥落性/粘性差。便利地，颗粒一般更易于压缩，并不会粘着到压片机的冲头上。熔体颗粒可与颗粒外组合物充分混合以便形成成分的均匀混合物。这可通过常规混合和掺合技术实现。可用于有助于这种方法的装置的例子有带式掺合器，IBC掺合器，V形掺合器和犁式掺合器。例子包括将松散的粉末混合物填充到小袋或胶囊内或将它压缩成片剂。根据本发明，片剂为优选的单位剂型。它们可被吞服或它们可被咀嚼。出乎意料地发现，NSAID盐的味道已被大大遮蔽，当制剂被吞服时，这允许剂型在口腔中保持一段时间。本发明的压缩片剂组合物可任选地用薄膜包衣，例如基于常规纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素的包衣或常规糖包衣例如基于蔗糖或乳糖的包衣来包衣。
可通过在要被压片的组合物内掺入二氧化硅和任选地掺入其它赋形剂，优选形成粉末混合物，然后压缩成片剂来制备根据本发明的优选片剂组合物。在本发明的优选方面中，提供一种制备本文限定的药物组合物的方法，包括步骤a)形成包括所述熔化糖醇的熔体混合物，所述熔化糖醇在其中均匀地含有所述NSAID盐和崩解剂；和b)将熔体混合物成形为固化熔体颗粒。优选地，将熔体颗粒与颗粒外二氧化硅混合形成粉末混合物，然后压缩成片剂。


图I显示了实施例13的片剂破碎强度对压片工艺中施加的压实力。关于这一点， 可使用小至4KN的压实力产生具有可接受强度的片剂。图2显示了分别在4、6、8、10、12和14KN的压实力下形成的包括实施例13的配方的片剂的溶解曲线。每种片剂的溶解曲线基本是不变的并基本独立于压片过程中施加的压实力。
图3比较了通过完全熔化木糖醇(实施例28)与部分熔化木糖醇(实施例29)相比形成的包含布洛芬钠的片剂的破碎强度
具体实施例方式通过下面的非限制性实施例说明本发明。在实施例中，布洛芬钠二水合物可从Shasun Corporation, India 或 BASF, Germany 得到；萘普生钠可从 Divi，s Laboratories,USA得到,氟比洛芬钠二水合物可从DSM, USA得到,双氯芬酸一钾可从Unique, India得到，交联羧甲基纤维素钠可从FMC Corporation, Brussels, Belgium得到,商标为Ac-Di-Sol ；D-山梨糖醇和木糖醇可从Roquette, France得到；滑石粉可从Luzenac, France得到；胶体二氧化娃可从Degussa, Frankfurt, Germany得到，商标为Aerosil 200 ;硬脂酸镁可从Hays Chemicals UK得到；硬脂酸可从Hays Chemicals UK得到；微晶纤维素可从FMCCorporation, Brussels, Belgium 得到，商标为 Avicel PHlOl ;憐酸二I丐可从 UnivarLimited UK 得到，商标为 Emcompress ;乳糖 NF Fast Flo 可从 Holland 的 DMV 得到。溶解件测丨量使用美国药典第23卷1791页上描述的溶解方法测量溶解性，装置2使用50rpm下的桨和磷酸盐缓冲液(选择pH 7. 2和/或pH 6. O和/或pH 5. 8)。破碎强度破碎强度为片剂硬度的度量。通过当片剂在Schluniger 6D TabletTester的机动卡钳之间碎裂时记录对角破碎强度来测量它。片剂测试仪的卡钳被设在23、24、25、27和29的距离设置值处。距离设置值越高，施加到片剂上的压力越大。在表I和2中，黑体文本的值代表熔体颗粒组合物的组分份数，正常文本的值代表颗粒外组合物的组分份数。这些表中的值表示药物组合物中存在的每种组分的wt%。实施例1(a):颗粒组分的制备所有示例性实施例的方法都包括干混糖醇和NSAID盐，任选地还有颗粒组分中可存在的其它赋形剂，然后在挤出机中在100-165°C的温度下加热混合物来完全熔化糖醇，由此使熔化糖醇和未熔化NSAID盐以及其它任选赋形剂混合。将熔化块倒到10°C下的冷却不锈钢盘上或冷却移动带上使其冷却。熔化混合物一般在60秒内固化；冷却过程中可搅拌混合物。通过使这样形成的固体块通过具有Imm圆孔的筛的锥形磨来磨碎。收集得到的颗粒。实施例1(b):片剂的制备在掺合器中使各种颗粒外组分(表I和2中正常文本显示)，即胶体二氧化硅、硬脂酸镁、白垩、硬脂酸、乳糖、磷酸二钙和微晶纤维素同时与上面实施例1(a)形成的颗粒 组合物掺合大约15分钟。将掺合的材料送到旋转压片机(Fette P21 Hundred 2100)并压缩成包含治疗剂量的NSAID药物的片剂(机器速度为180000个片剂/小时，压实力为4KN-14KN)。实施例2-16按与实施例I所述相同的方式由表I中的组分制备片剂。调整每种配方的压缩重量得到包含所需的治疗含量的NSAID片剂。实施例1-16包含256mg布洛芬钠脱水物每片剂。按照相同的方式，可形成包含50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg 和 500mgNSAID的压缩片剂。
权利要求
1.一种片状药物组合物，包括颗粒组分和颗粒外组分，其中所述颗粒组分包括大量其中含有非类固醇类抗炎药的盐的糖醇固化熔体颗粒，其中所述固化熔体颗粒是在制成最终剂型之前形成的，且其中所述颗粒外组分包括用于增强片剂在含水条件下的分散的不溶于水的芯吸剂。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐均匀地分散在糖醇中。
3.如权利要求I或2所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐为布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬或芬布芬的盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐为布洛芬或氟比洛芬的盐。
5.如权利要求I所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐为外消旋布洛芬的盐。
6.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐选自所述非类固醇类抗炎药的碱金属盐、碱土金属盐、胺盐或氨基酸盐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐为所述非类固醇类抗炎药的碱金属盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐为钾或钠盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐为钠盐。
10.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中固化熔体颗粒通过完全熔化糖醇得到。
11.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中糖醇由还原单糖或二糖得到。
12.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中糖醇具有在80°C_170°C之间的熔点。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中糖醇具有在90°C_125°C之间的熔点。
14.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中糖醇为D-山梨糖醇、木糖醇、阿东糖醇、阿糖醇、中赤藓醇或它们的混合物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中糖醇为D-山梨糖醇或木糖醇。
16.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中所述非类固醇类抗炎药的盐的存在量大于或等于颗粒组分的60wt%。
17.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中糖醇的存在量小于或等于颗粒组分的30wt % ο
18.如权利要求I所述的药物组合物，其中该组合物还包括崩解剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
20.如权利要求18或19所述的药物组合物，其中崩解剂的存在量小于或等于药物组合物的25wt%。
21.如权利要求18或19所述的药物组合物，其中崩解剂存在于药物组合物的颗粒组分内。
22.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中该组合物另外包括至少一种其它药物活性成分。
23.如权利要求I所述的药物组合物，其中芯吸剂为二氧化硅。
24.如权利要求I或23所述的药物组合物，其中芯吸剂的存在量为药物组合物的O. l-5wt % ο
25.如权利要求I或23所述的药物组合物，其中芯吸剂存在于组合物的颗粒外组分内。
26.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中该组合物还包括表面活性剂。
27.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中该组合物还包括稀释剂。
28.如权利要求I所述的药物组合物，其中颗粒外组分包括润滑剂。
29.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中该组合物为泡腾制剂、可咀嚼片剂、粉末混合物或非泡腾压缩片剂的形式。
30.如权利要求I或5所述的药物组合物，其中该组合物为非泡腾压缩片剂的形式。
31.如权利要求1-30所述的药物组合物在制备用于治疗疼痛和/或炎症和/或发热的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的用途，用于制备治疗咳嗽、伤风、流感、偏头痛、头痛、风湿痛、关节炎痛、肌痛和/或神经痛的药物。
33.一种生产根据权利要求1-30中任何一项的药物组合物的方法，该方法包括步骤 (a)形成熔体混合物,该熔体混合物包括其中结合有所述非类固醇类抗炎药的盐的所述熔化糖醇，任选地所述熔体包含颗粒中存在的一种或多种附加赋形剂； (b)将熔体混合物成形为固化熔体颗粒。
34.如权利要求33所述的方法，其中糖醇在熔体混合物中被完全熔化。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中熔体混合物通过混合所述非类固醇类抗炎药的盐和糖醇然后熔化糖醇形成。
36.如权利要求33或34所述的方法，其中熔体混合物通过熔化糖醇然后加入所述非类固醇类抗炎药的盐到熔化的糖醇内形成。
37.如权利要求33或34所述的方法，其中通过冷却熔体混合物形成固化熔体并粉碎固化熔体而将熔体混合物成形为固化熔体颗粒。
38.如权利要求33或34所述的方法，还包括压缩任选地具有颗粒外组分的所述固化熔体颗粒形成压缩片剂组合物的步骤。
全文摘要
包括颗粒组分的药物组合物，颗粒组分包括大量其中含有非类固醇类抗炎药的盐(NSAID盐)的糖醇固化熔体颗粒。
文档编号A61P29/00GK102631325SQ201210023329
公开日2012年8月15日 申请日期2005年8月8日 优先权日2004年8月12日
发明者R·雪莉 申请人:利洁时保健(英国)有限公司