专利名称：一种吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物及其制备与在抗癌中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物及其制备与在抗癌中的应用。
背景技术：
氨基烷基膦酸酯类化合物作为天然氨基酸类似物，具有广泛的生物活性，其合成方法和生物活性的研究引起了很多研究者的关注。研究表明，它具有抗植物病毒、植物生长调节、除草、杀菌、抑制癌细胞、抑制酶活性等重要生物活性。
吡唑是一种重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉具有镇痛消炎及退热作用被发现以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。把多取代吡唑环引入氨基膦酸酯结构中，望开发出具有广阔前景且对人类、生态更安全的新型吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物。吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物作为医药的前景十分值得关注。对其进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物及其制备与在抗癌中的应用。本发明的技术方案如下—种吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物，其特征是它有如下通式
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Itl结构式中R1 为 H、、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-C1 中的任意一种，R2 为 4_CH3、4_0CH3、
4-F、4-Cl中的任意一种，R3为H、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-C1中的任意一种，R4为烃基。一种制备上述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，它由下列步骤组成步骤I :在有机溶剂中依次加入取代苯乙酮、取代盐酸苯肼，搅拌使之溶解，再加入过量的无水乙酸钠，于5(T60°C加热回流反应f3h，其中取代苯乙酮、取代盐酸苯肼、无水乙酸钠的物质的量的比为I :广1.25 :1. 25 1. 5，充分反应后蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后得固体；步骤2 :将步骤I合成的固体溶于DMF，冰浴至0飞。C，滴加POCl3至上述混合液中，恢复常温搅拌lh，至2(Tl00°C搅拌反应5 8h，其中，步骤I合成的固体、DMF,POCl3的物质的量的比为1 :3 4:3、，冷却至常温后，倒入冰水中，用无机碱溶液调PH至疒9，真空抽滤，并水洗若干遍，经柱层析或重结晶，再烘干后得固体；步骤3 :将步骤2合成的固体溶于乙腈，加入取代芳胺、二烃基亚磷酸酯和催化剂BF3 Et2O于3(Tl00°C加热反应l 8h，其中步骤2合成的固体、取代芳胺、二烃基亚磷酸酯和催化剂BF3 ^Et2O物质的量的比为1 0. 8 I. 2 :0. 8 I. 2 :0. 05 0. 15，待充分反应后，析出固体物，减压抽滤，干燥固体物即得到吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物。
进一步地,所述步骤I中使用的有机溶剂为无水乙醇。进一步地，所述步骤I中使用的有机萃取剂为乙酸乙酯。进一步地，所述步骤I中，取代苯乙酮、取代盐酸苯肼和无水乙酸钠的物质的量的比最优为I :1. 25 :1. 5。进一步地，所述步骤I中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热回流反应的充分反应，所述步骤3中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热反应的充分反应。本发明的吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)有明显的抑制作用。因此本发明的吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物可做潜在的抗肿瘤药物。
具体实施例方式本发明公开了一种吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物及其制备与在抗癌中的应用，其中，吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物，其特征是它有如下通式
权利要求
1.一种吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物，其特征是它有如下通式结构式中 R1 为 H、、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-Cl 中的任意一种，R2 为 4-CH3、4-0CH3、4-F、4_Cl中的任意一种，R3为H、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-C1中的任意一种，R4为烃基。
2.一种制备如权利要求I所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，它由下列步骤组成 步骤I :在有机溶剂中依次加入取代苯乙酮、取代盐酸苯肼，搅拌使之溶解，再加入过量的无水乙酸钠，于5(T60°C加热回流反应f3h，其中取代苯乙酮、取代盐酸苯肼、无水乙酸钠的物质的量的比为I :广1.25 :1. 25 1. 5，充分反应后蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后得固体； 步骤2 :将步骤I合成的固体溶于DMF，冰浴至0飞。C，滴加POCl3至上述混合液中，恢复常温搅拌lh，至2(Tl00°C搅拌反应5 8h，其中，步骤I合成的固体、DMF、POCl3的物质的量的比为1 :3 4:3、，冷却至常温后，倒入冰水中，用无机碱溶液调PH至疒9，真空抽滤，并水洗若干遍，经柱层析或重结晶，再烘干后得固体； 步骤3:将步骤2合成的固体溶于乙腈，加入取代芳胺、二烃基亚磷酸酯和催化剂BF3 Et2O于3(Tl00°C加热反应l 8h，其中步骤2合成的固体、取代芳胺、二烃基亚磷酸酯和催化剂BF3 ^Et2O物质的量的比为1 0. 8 I. 2 :0. 8 I. 2 :0. 05 0. 15，待充分反应后，析出固体物，减压抽滤，干燥固体物即得到吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物。
3.根据权利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，其特征在于，所述步骤I中使用的有机溶剂为无水乙醇。
4.根据权利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，其特征在于，所述步骤I中使用的有机萃取剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，其特征在于，所述步骤I中，取代苯乙酮、取代盐酸苯肼和无水乙酸钠的物质的量的比最优为I :1. 25 :1. 5。
6.根据权利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，其特征在于，所述步骤I中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热回流反应的充分反应，所述步骤3中，以TLC跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热反应的充分反应。
7.根据权利要求I所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物的方法，其特征在于，所述的吡唑甲基氨基膦酸酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物及其制备与在抗癌中的应用。本发明的优点在于，吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)有明显的抑制作用，因此本发明的吡唑甲基氨基膦酸酯类化合物可做潜在的抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/675GK102702259SQ201210164878
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日
发明者吕献海, 孙健, 朱海亮 申请人:安徽农业大学