具有快速治疗剂可吸收的组织修复装置制造方法

具有快速治疗剂可吸收的组织修复装置制造方法
【专利摘要】本发明公开了新型的可植入组织修复医疗装置。所述装置具有中央织物构件，所述中央织物构件在两个相对的侧面上均具有抗粘连膜。所述膜具有孔，并且被排列为使得位于所述相对膜上的所述孔偏置。所述装置可用于疝修复手术。
【专利说明】具有快速治疗剂可吸收的组织修复装置
【技术领域】
[0001]本发明涉及能够使相邻或相对的组织表面之间的组织粘连最小化的软组织修复装置，更具体地讲，此类软组织修复装置在植入之前能够快速吸收手术室环境中的活性剂。
【背景技术】
[0002]组织修复或增强植入物(例如网片)可被设计为允许组织在一个侧面上(如，通过具有开孔或空隙)向内生长，并且阻碍组织在相对的侧面上(如，通过具有平滑表面例如膜或无孔层，在本领域中通常称为粘连屏障物)向内生长。这在使用网片植入物或将其植入腹部区域时(例如在疝修复手术中)是重要的，这种情况下腹膜粘连(即，组织向内生长)到植入是期望的，而组织在内脏侧面上的向内生长或粘连是不期望的(即，抗粘连)。多种常规产品是本领域已知的，并且可商购获得，其具有一个作为粘连屏障物的基本上平滑的侧面和一个用于组织向内生长的多孔或粗糙侧面。该产品可以是完全可吸收的、完全不可吸收的、或部分可吸收的以及部分不可吸收的。该产品可以是多个网片层和抗粘连屏障物的复合物。某些植入物是开包即用的(如，Proeeed+*+'庙网片、Gore DualMeslr和Bard Composix?网片)，而其他网片植入物在植入之前需要在水或盐水溶液中预先浸泡几分钟，以使粘连屏障物溶胀且使植入变得足够柔软以便植入和放置于患者体内(如，Sepramesh-- Parietex+1 复合材料)。
[0003]在某些外科手术应用中，期望的是这些植入物将一剂治疗剂或活性剂递送至植入周围或相邻的组织。要做到这一点，植入物可以在包装之前由制造商通过涂覆所需的活性剂或换句话讲用所需的活性剂浸透而预先加载。然而，将植入物预先加载活性剂可能是困难的。此外，可添加到植入物的活性剂的量是有限的，除非活性剂通过用于控释的植入物以控释的方式递送至相邻组织。为了使储存的活性剂能够在植入物的两侧释放，植入物的活性剂贮库必须与植入物的每一侧流体连通。就由包含在相对的外膜层之间的网片组成的植入物而言，这可以通过在网片两侧上的膜内包括孔而办到。然而，提供此类孔可允许通过位于膜内的孔而在所述膜层合至彼此且所述孔对齐的那些区域中实现组织-组织接触。组织-组织接触将促使或允许发生不期望的组织粘连。如果孔仅在植入的一个膜层中存在，则治疗剂流体可能不会有效地暴露于不具有任何孔的侧面。还据信，仅在一侧具有孔将限制组织流体在植入两侧之间流动。这可能导致血清肿形成。
[0004]用于结合植入的医疗装置递送活性剂的常规方式供外科医生或助手通过在植入之前将所述医疗装置浸溃或浸泡在活性剂溶液中的方式使用。例如，将外科疝网片膜构造体浸入活性剂溶液对于提供加载活性物质的网片是重要的，所述网片也可以与内脏接触放置以抑制粘连。在其他应用中，可能需要将织物接触阴道壁(如，盆腔网片)或接触尿道放置，例如使用得自爱惜康有限公司(Ethicon, Inc.)的GYNECARE? TVT系统，其中打孔膜组件可以通过植入物的一部分而有利于抑制诸如膀胱、阴道壁等结构的溶蚀。目前市售和可商购获得的涂覆有胶原膜 的产品(如，Parietex?复合材料(PCO)网片)必须在活性剂溶液中温育5-10分钟，当处于手术室(OR)环境中并且患者在手术期间处于麻醉状态时，这是需要执行的相对耗时的任务。当前可商购获得的产品的其他缺点是活性剂涂层在手术室中的处理期间对机械力非常敏感，并且使用镊子操作或放置植入物可能易于破坏此类涂层且可能导致产品崩解。某些可商购获得的网片复合材料植入物(例如Composix?网片)具有聚丙烯网片，该网片的一个侧面上具有ePTFE层。由于聚丙烯和ePTFE 二者均不能很好地接纳亲水性液体，故预期通过套管针将此类网片连同活性成分的涂层溶液一起递送至手术部位将会很困难。
[0005]W02003041613A1描述了每一侧上均具有两层合成聚合物膜的网片，其中膜在网片的孔中胶合或焊接在一起；既未描述在两侧上的含有穿孔的膜，亦未描述含有偏置孔的膜。
[0006]EP1237588B1描述了在一个侧面上覆盖有可吸收膜且在中间具有粘合剂(诸如聚丙交酯共聚物)的不可吸收网片植入，所述可吸收膜由天然的(透明质酸)或天然衍生的(CMC)材料制成且可以具有孔。药物可以掺入假体的任何部分，用于提供药物至身体的控释。
[0007]W02003099160A1描述了可存在于织物植入物两侧上的带圆头膜，其中两层膜均可具有排列成图案的腔 。用活性剂填充圆头已进行了教导，然而浸溃或填充圆头外部的区域尚未指示。
[0008]EP1541183A1描述了具有可吸收的聚合物膜的网片，所述膜具有两种不同的吸收时间。US20030017775A1描述了复合材料腔内假体，其优选地用作血管假体并包括一层ePTFE和一层织物材料，它们通过弹性体粘合剂固定在一起。所述ePTFE层包括由通过原纤维互连的节点界定的多孔微结构。胶合粘合剂优选地在溶液中施用，以使得粘合剂进入ePTFE的微结构的孔。
[0009]本领域中还需要提供比现有技术组织装置具有优势的组织植入装置，包括提供允许活性剂快速吸收、同时至少在某段时间内提供组织分离特性的装置。具体地讲，需要非常适于快速浸涂工艺的组织植入物，所述快速浸涂工艺用于以快速高效的方式提供具有有效量的活性剂的活性植入物，尤其是用于在手术室中进行浸溃。还需要适用于在线工艺(牵拉通过涂覆槽)的可快速浸溃网片-层压体植入物，其中活性剂浸溃到网片植入物中的时间缩短。

【发明内容】

[0010]因此，公开了新型的组织修复植入医疗装置。本发明的组织植入医疗装置具有组织修复构件，所述组织修复构件具有多个构件开口或孔并且优选地为织物(例如网片)。修复构件具有相对的第一和第二侧面。具有第一膜孔的第一聚合物膜安装在构件的第一侧面上。具有第二膜孔的第二聚合物膜安装在构件的第二侧面上。第一膜孔不与第二膜孔对齐，即，所述孔是偏置的，使得基本上防止了组织-组织接触。
[0011]本发明的又一个方面是利用上述组织修复植入装置修复组织缺陷的方法。
[0012]本发明的还有一个方面是上述组织修复植入装置与活性剂的组合。
[0013]本发明的组织修复装置具有多个优点。本发明的装置的一个优点是允许含有活性剂的液体在短时间内浸溃修复织物和膜，而一旦植入则不使相向或相邻的组织暴露于直接接触，从而将发生组织粘连的可能性降至最低。本发明的装置特别适于浸入活性剂溶液，无论是在批量工艺中(例如在手术室环境中)还是通过制造工艺都是如此，并展示出液体的快速吸收。
【专利附图】

【附图说明】
[0014]图1为本发明的组织修复装置的一个实施例的透视图。
[0015]图2示出了图1的组织修复装置沿着视线2-2的放大部分截面图。
[0016]图3是根据实例I制造的本发明的组织修复装置的一个实施例的一部分的照片，其示出了顶部多孔膜中的顶部膜孔与底部多孔膜中的底部膜孔以及中央网片的关系。
[0017]图4是根据实例I制造的根据本发明的一个实施例的膜中的孔的放大照片。
【具体实施方式】
[0018]如本文所述的本发明的可植入组织修复医疗装置由组织修复织物构件和安装在组织修复织物的相对外侧上的多孔粘连屏障物膜的复合物组成。两层膜均具有孔，使得组织修复装置能够轻松且快速地浸溃，而不受装置的大小以及其放置在浸溃浴中的方式(即水平或竖直)支配。由于本发明装置的相对膜中的孔具有不重叠或不对齐取向(即，偏置孔)，所以装置可以与内脏接触放置而无需相关考虑，因为前述孔取向基本上或完全防止了组织-组织接触，并同时允许在两侧上发生组织-网片接触(良好向内生长)。另外，由于通过植入的流体流得到改善，所以较少的血清肿形成是期望的(并因此形成较少感染)。
[0019]适于用作本发明的组织修复装置的居间或中间层的外科修复织物包括常规网片、织造织物以及用于外科应用 的条带。其他织物或材料包括打孔的缩合ePTFE膜以及具有至少I毫米孔径的非织造织物。
[0020]织物将具有大小为至少Imm的开孔。所谓“开孔”意指从织物的一个侧面延伸至相对侧面的开口，其用于提供穿过织物的通路。
[0021]根据组织修复装置的预期用途，可使用生物相容性长期稳定聚合物制造织物修复构件。所谓“长期稳定聚合物”意指不可吸收的生物相容性聚合物，或可生物吸收的聚合物，后者缓慢地吸收或降解，例如其在植入体内60天后具有初始抗撕强度的至少50%。后一组包括例如聚酰胺的物质，其通常称为抵抗剂，因为它们未被设计为可吸收材料，但随时间推移受到身体组织和组织流体的攻击。织物修复构件的优选材料包括多羟基酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、合成的和天然的寡氨基酸和聚氨基酸、聚磷腈、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚膦酸酯、多元醇、多糖、聚醚、聚酰胺、脂族聚酯、芳族聚酯、它们的可聚合物质的共聚物、可吸收的玻璃。
[0022]织物修复构件的特别优选的材料包括聚丙烯、聚偏氟乙烯和偏氟乙烯与六氟丙烯的共聚物的混合物、PTFE、ePTFE和cPTFE，但也可使用其他常规的生物相容性材料。织物修复构件可以由单丝、多丝或它们的组合构造。
[0023]除长期稳定聚合物之外，织物修复构件还可以包含可吸收的聚合物(即，可生物吸收或可生物降解)。可吸收和长期稳定的聚合物优选地包含单丝和/或多丝。术语“可吸收的聚合物”和“可生物吸收的聚合物”在本文中可互换使用。术语“可生物吸收”被定义为具有其常规含意。虽然不是优选的，但织物修复构件可以由可生物吸收的聚合物或不具有任何长期稳定聚合物的可生物吸收的聚合物制造而成。[0024]用于制造本发明的组织修复植入装置的膜将具有足以有效防止粘连形成的厚度。所述厚度将通常在约Iym至约500 μ m、并优选地在约5 μ m至约50 μ m的范围内。适于用作本发明的组织修复装置的第一和第二膜的膜包括可生物吸收的膜和不可吸收的膜二者。所述膜优选地为聚合物型膜，并且可由各种常规的生物相容性聚合物制成。不可吸收的或可非常缓慢吸收的物质包括聚烯烃(如，聚丙烯或聚乙烯)、氟化聚烯烃(如，聚四氟乙烯或聚偏氟乙烯)、聚酰胺、聚氨酯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、有机硅聚合物、聚碳酸酯、聚芳醚酮(PEEK)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、芳族聚酯、聚酰亚胺以及这些物质的混合物和/或共聚物。另外可用的是合成的可生物吸收的聚合物材料，例如多羟基酸(如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯)、聚己内酯、聚对二氧环己酮、合成的和天然的寡氨基酸和聚氨基酸、聚磷腈、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚膦酸酯、多元醇、多糖、聚醚。然而，也可以使用天然存在的材料，例如胶原、明胶或天然衍生的材料诸如可生物吸收的ω-3脂肪酸交联的凝胶膜或氧化再生纤维素(ORC)。
[0025]用于本发明的组织修复装置的膜可以覆盖修复织物构件的整个外表面或其一部分。在一些情况下，有利的是使膜与修复织物的边界重叠。如果网片中存在腔，则本文所用的术语“边界”意指周边边缘或中央边缘，如用于接纳解剖结构如肠或精索，以治疗或预防造口芳沛。
[0026]用于构造本发明的装置的多孔膜将具有开孔。打孔的或多孔的膜可以使用常规工艺例如机械切割或穿孔，通过施加能量诸如激光、超声、微波、热或电晕/等离子体能量进行制备。也可以使用化学 蚀刻或注塑模制工艺。也可以使用常规的发泡工艺(包括冻干)来产生开放型多孔结构。
[0027]膜中的孔可以以多个狭缝或切口的形式制备，无需裁剪膜的材料或将材料从膜移除，或者可以具有将材料从膜移除所得到的某些长度和宽度或直径，或者可以是在膜内的多个位置处不存在聚合材料而得到的开口。所述孔可以具有各种几何构形，包括圆形、椭圆形、矩形、菱形、正方形、三角形、多边形、不规则形状、它们的组合等等。尤其优选地，孔是延伸穿过具有圆形横截面的膜的镗孔。
[0028]膜在组装装置之前或之后可以是打孔的，或者膜可以以其包含孔的方式制造。然而，本领域的技术人员将认识到，当对组装好的装置打孔时，必须采取预防措施以防止织物构件或第二膜受到破坏。
[0029]为了便于在组装期间进行制造以及使水性涂层具备所需的可润湿性能(即，液体必须进入/空气必须出来)，穿孔/孔径通常至少在一个方向上应为至少0.2mm至5cm、优选0.5至7mm、最优选I至5mm。如前所述,所述孔可以具有不同的尺寸和形状。另外，取决于制造技术，膜孔的边缘可以是平滑的或粗糙的。另外，孔的边缘可以是浮凸的和圆形的或倾斜的。
[0030]膜能够以各种常规的方式(例如通过缝合、胶粘、焊接和层合)接合在一起。接合/连接可以作为点线或整体连接位于周边周围、在中心区域中、或在整个组件上，从而确保顶部和底部膜的孔基本上偏置。
[0031]膜能够以各种不同的常规方式，如缝合、刺绣、粘合(包括通过加热方式)在部分区域中(如，在点中或沿着线或条，例如周边边缘)或热焊接(包括超声焊接)而连接至彼此和/或连接至修复织物构件。焊接技术在更广泛的意义上还包括所述膜的至少一个的热变形(低于一个膜的熔点)。植入可以任选地具有被设计为增强物的刺绣结构，如肋状结构。
[0032]对于本发明的装置尤其优选的是使用热层合技术发生膜-膜连接，所述热层合技术任选地使用另外的生物相容性熔融胶(例如聚对二氧环己酮)作为相对较低熔点的可生物吸收的聚合物。其他可溶解的聚合物，例如聚丙交酯、聚己内酯或它们的共聚物可以用作溶剂胶。也可使用具有生物相容性的活性胶，如氰基丙烯酸酯或异氰酸酯或环氧乙烷。
[0033]现在参见图1和2，示出了本发明的组织修复植入装置I。装置I示出为具有中央或中间的织物构件20。构件20示出为由纤维22针织的基本上平的网片。构件20示出为具有在纤维22之间形成的多个网片开口或网片孔25。构件20具有相对的外侧28。装置I还示出为具有分别安装到位于相对的侧面28上的织物构件20上的第一和第二多孔粘连屏障物膜10和30。在本发明的组织修复装置的该实施例中，膜10和30通过网片开口或网片孔25连接在一起。第一膜10示出为具有穿过其延伸的膜孔12，而第二膜30具有穿过其延伸的膜孔32。孔12和孔32偏置排列，以使得它们不对齐，从而不提供在相对的孔12和32之间的直接通路。
[0034]术语“活性剂”包括但不限于治疗剂。可与本发明的医疗装置联合使用的活性剂的选择取决于期望获得的所需患者有益效果。例如，可能有利的是，提供本发明的植入物，所述植入物具有至少一种能够任选地在植入后局部释放的生物活性或治疗性成分。适合用作活性剂或治疗剂的物质可以是天然存在的或合成的，并且包括但不限于(例如):抗生素、抗微生物剂、抗菌剂、防腐剂、化疗剂、细胞抑制剂、肿瘤转移抑制剂、抗糖尿病剂、抗真菌剂、妇科药剂、泌尿科药剂、抗过敏剂、性激素、性激素抑制剂、止血剂、激素、肽类激素、抗抑郁药、维生素例如维生素C、抗组胺药、裸DNA、质粒DNA、阳离子DNA复合物、RNA、细胞成分、疫苗、天然存在于人体中的细胞或遗传修饰细胞。活性剂或治疗剂可以各种形式存在，包括胶囊包封形式或吸附形式。通过此类活性剂，患者的预后可能改善，或者可以提供治疗效果(如，更好的伤口愈合，或炎症抑制或减轻)。
[0035]一类优选的活 性 剂是抗生素，包括例如庆大霉素或ZEVTERA?(头孢托罗酯)牌抗生素(可得自瑞士巴塞尔的巴赛利亚药业股份有限公司(Basilea Pharmaceutica Ltd.,Basel Switzerland))的药剂。其他可以使用的活性剂是针对不同细菌和酵母的高效广谱抗微生物剂(即使存在体液时)，例如奥替尼啶、奥替尼啶二盐酸盐(可作为活性成分以Oetellisepili+消毒剂得自德国诺德施泰特的舒美公司(Schiilke&Mayr, Norderstedt,Germany))、聚六亚甲基双胍(PHMB)(可作为活性成分以Lavasepf'得自瑞士布劳恩(Braun, Switzerland))、三氯生、铜(Cu)、银(Ag)、纳米银、金(Au)、硒(Se)、镓(Ga)、牛磺罗定、N-氯牛磺酸、醇类防腐剂例如Listerine(R)漱口水、N α -月桂酰-L-精氨酸乙酯(LAE)、肉豆蘧酰胺丙基二甲胺(MAPD，可作为活性成分以SCHERCODINE? M获得)、油酰胺丙基二甲胺(0APD，可作为活性成分以SCHERC0DINE? O获得)以及硬脂酰胺丙基二甲胺(SAPD，可作为活性成分以SCHERCODINE? S获得)、脂肪酸单酯，最优选地为奥替尼啶二盐酸盐(下文称为奥替尼啶)、牛磺罗定和PHMB。
[0036]一类优选的活性剂是局部麻醉剂，包括例如以下的药剂:氨布卡因、苯佐卡因、布他卡因、普鲁卡因/苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、依替卡因、羟基普鲁卡因、已卡因、异布卡因、对乙氧卡因、皮珀罗卡因、普鲁卡因胺、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/阿美索卡因、利多卡因、阿替卡因、布比卡因、狄布卡因、辛可卡因/狄布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利多卡因、马比佛卡因、美布卡因、吡哆醇、丙胺卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、丁卡因、三甲卡因、托利卡因、它们的组合如利多卡因/丙胺卡因(EMLA)或天然来源的局部麻醉剂(包括蛤蛘毒素、河豚毒素、薄荷醇、丁子香酚以及它们的前药或衍生物)。
[0037]在一些情况下，活性剂或治疗剂以溶液提供。溶液可以包含任何合适的与所选择的活性成分相容的溶剂。溶液可以是水基溶液，并且可以包含以下的附加常规成分中的至少一种:表面活性剂、聚合物、蛋白质或染料。使用聚合物来调节释放速率。根据所需的活性剂和释放速率，用于涂层的聚合物溶剂混合物可能是有利的。
[0038]另外，可以将造影剂掺入本发明的装置中。这种造影剂可以是生物相容性染料，用于形成如EP1392198B1 (该专利以引用方式并入本文)中所述的可视标记，或者用于超声造影或MRI造影的诸如气体或产生气体的物质的试剂，例如金属络合物如GdDTPA或如EP1324783B1 (该专利以引用方式并入本文)中所教导的超顺磁性纳米粒子(Resovist?或Endorem?)。如EP1251794B1 (以引用方式并入本文)中所示，可以包含的X光可见物质包括:纯二氧化锆、稳定性二氧化锆、氮化锆、碳化锆、钽、五氧化二钽、硫酸钡、银、碘化银、金、钼、钯、铱、铜、氧化铁、磁性不太强的植入钢、非磁性植入钢、钛、碱金属碘化物、碘化芳族化合物、碘化脂族化合物、碘化低聚物、碘化聚合物、能够铸成合金的物质的合金。造影剂可以包含在网片中或网片上，或膜中或膜上。
[0039]另外，可以将溶胀物质或形成凝胶的物质添加至网片和/或膜。这具有改善浸溃溶液的摄入的优点。所述物质包括蛋白质例如胶原或明胶、表面活性剂例如PPO-PEO嵌段共聚物(普朗尼克类)、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯20、40、60、65、80(吐温类)或司盘类如司盘20 (单月桂酸脱水山梨糖醇酯)、司盘40 (单棕榈酸脱水山梨糖醇酯)、司盘60 (单硬脂酸脱水山梨糖醇酯)、司盘65 (三硬脂酸脱水山梨糖醇酯)、司盘80 (单油酸脱水山梨糖醇酯)、磷脂、亲水的天然或合成聚合物例如藻酸酯、右旋糖酐、壳聚糖、carracen、PEG、PVA、PVP, CMC, HES0`
[0040]形成水凝胶的聚合物可以在包含选自如下组的物质中的至少一种的聚合或加成聚合或缩聚时获得:聚合的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA);聚合的甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)；聚合的a-甲基丙烯酰基-ο-甲氧基聚乙二醇；聚合的聚乙二醇-双丙烯酸酯；A-B-C-B-A型可吸收预聚物，其中A=丙烯酰基或甲基丙烯酰基，B=可水解裂解的并包含丙交酯、乙交酯、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、三亚甲基碳酸酯、多原酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚磷腈和/或聚酰胺和/或其共聚物的聚合物，并且C=亲水聚合物，具体地讲聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚N-异丙基丙烯酰胺(PNiPAAM)。
[0041]以下实例旨在说明本发明的原理和实施，而非限制本发明。
[0042]实例I
[0043]层合在两个多孔Monoervf膜之间的轻质网片
[0044]制备与得自美国新泽西州萨默维尔的爱惜康有限公司(Ethicon, Inc.,Somerville, New Jersey U.S.A)的UltmprO?牌网片具有相同的针织结构,但不具有可吸收的Monocryls细丝(聚卡普隆25)的轻质聚丙烯网片。该网片加热层合在两个膜层之间。第一膜由20 μ m厚的聚卡普隆25 Monociyf J摸组成，其被挤出并与8 μ m厚的聚对二氧杂环己酮(ros)膜层合。预层合物被激光切割为具有5mm的孔-孔距离的Imm腔或孔。第二层合物层包括厚度为—的聚卡普隆25MonoCryl膜，其以与上述第一层合物层相同的方式被激光切割和预切割。两个膜被放置为使得腔或孔不对齐(即，偏置)，并且被安装为位于聚丙烯网片外表面上的相对的外膜。膜网片构造体在热压机中层合在数层烘培纸之间，然后在2块金属板之间冷却(30秒，120°C,随后在金属板之间冷却约30分钟)。
[0045]将该层合物的SXllcm样品水平放置在装有0.1% (重量/重量)抗菌结晶紫水溶液的盘中，作为模型抗菌溶液。
[0046]包括网片和膜的层合网片在10秒内被所述溶液完全浸透。
[0047]对具有不含相同尺寸的腔或孔的膜的膜层合物进行类似的测试，结果证明其需要显著较长的时间才能浸透。观察到不具有孔或腔的膜层合物的浸透时间为约5-10分钟或更长。
[0048]在经涂覆浸溃的网片层合物干燥后，据观察网片孔中央的膜胶粘区域基本上不含抗菌染料，并且网片和膜之间的围绕网片的区域被染色(约总面积的30% -50% )。
[0049]根据该实例I制造的本发明的组织修复装置的一个实施例的一部分的照片在图3中示出。其示出了顶部多孔膜中的顶部膜孔与底部多孔膜中的底部膜孔以及中央网片的关系。图4是根据该实例I制造的根据本发明的一个实施例的膜中的孔的放大照片。
[0050]实例2 [0051]水平潯淸
[0052]该实例证明了本发明的组织修复装置与无孔装置相比的润湿能力。
[0053]根据实例I制备多个具有含孔膜(孔径=Imm,孔间距=5mm)的8X 12cm层合物。根据实例I制备多个具有无孔膜的8X 12cm层合物，不同的是使用无孔膜替代多孔膜。确定多孔和无孔层合物的干重。
[0054]将层合物水平放置到装有500ml0.2% Lavasept溶液的平坦容器内保持10秒(由批次为7383M03的Lavawpt浓缩液(20% PHMB)制成)。取出层合物，稍微摇动，移除过量的液体，再次确定重量。
[0055]表1:包含水平浸溃实验的结果。
[0056]M I
[0057]水平浸渍实验
[0058]
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1)多孔__0.78012.0006 256 --
2)多孔__0,7707__1.9505 253 -__:_
3)多孔__0.8013__2.0184 252 254 2_
4)无孔0.9558i'4%2 157 --
5)无孔0.95—121.4957 157 --
6)无孔O鳥04 I1.8926 I 197 170 23
[0059]包括在膜之间的所有含孔层合物看起来似乎被完全润湿。无孔层合物开始在周边中的膜之间润湿(具体地讲，层合物6在10秒后在膜之间润湿了约四分之一)。
[0060]含孔层合物在10秒后具有高出约70%的液体摄入率(170%— 254% ) 0
[0061]无孔层合物的重量增益似乎完全归因于膜顶部的液体，而含孔层合物的重量增加另外还归因于膜之间的液体摄入。
[0062]实例 3
[0063]在PR中水平潯淸以及处理特件
[0064]根据实例I制备层合物，但尺寸为18cmX 14cm。通过常规的12mm套管针放置含孔和无孔的层合物，所述套管针插入到猪的腹腔中。植入物能够轻松地在肠道中移动(滑动)，然后紧贴腹壁放置。含孔和无孔的层合物可拆卸地自附接到腹壁。不需要器械来将它们保持就位。
[0065]甚至用等渗盐水预润湿植入物10秒，也观察到了相同的处理行为。
[0066]使用由表I计算的面积质量，测试制品具有的对腹壁的附接力大于它们自身的在浸溃的打孔膜的情况下的面积质量(20mg / cm2)(由表I中的2g8X Ilcm打孔润湿植入计算)。
[0067]本发明的装置示出为可作为膜屏障物而用于抑制粘连，并且在外科领域例如骨盆、结肠直肠和整形外科中作为潜在的药物递送载体。
[0068]实例 4
[0069]位于2个打孔膜之间的多孔cPTFE片
[0070]根据实例I将IOX IOcm的Omyra网片(德国贝朗公司(B.Braun))在120°C下层合在打孔的MonoeryP膜之间保持5分钟，然后在两块冷金属板之间冷却30分钟。膜在网片的孔内稳定层合，对复合植入物进行常规的处理和弯曲未显示出剥离。光学对照物未显示出膜孔的重叠，即存在偏置孔。
[0071]实例5
[0072]含奥替尼啶+涂层聚合物浸涂的穿孔膜层合物
[0073]根据实例I制备16cmX 16cm的网片层合物。
[0074]制备含有1.5g奥替尼啶二盐酸盐+9g涂层聚合物PEDG / PLLA60 / 40 (根据提交于3009年10月30日的共同转让且共同未决的专利申请序列号12 / 609, 101 (以引用方式并入本文)的实例5b)+889g Aceton+100g去离子水的Ikg涂层溶液。
[0075]将涂层溶液在细而高的立式矩形涂覆槽(长约20cm、高约20cm、宽约2cm)中清洗，并且植入片在槽中的驻留时间为约5分钟，然后以3_ / s的速度将其拉出，使其干燥(在室温/常压下约30分钟，然后在真空室中通过油泵过夜蒸发)，冲成1.5cm的圆，包装，随后使用常规的环氧乙烷消毒工艺进行消毒。
[0076]在消毒后，盘具有2200ppm的奥替尼啶含量，在3个网片盘之间的标准偏差为11%。
[0077]在含有金黄色葡萄球菌(S.aureus)的FCS分析中，在至少lg5的3ml细菌/血清混合物中温育4小时后，与未涂覆的对照物相比，网片盘显示出强效抗菌活性。
[0078]实例 6
[0079]使用本发明的组织修复植入装置的外科手术
[0080]以常规方式对腹壁疝患者进行手术准备，然后用常规方式麻醉。腹壁疝修复手术使用本发明的组织修复植入装置通过以下方式进行。
[0081]LVHR (腹腔镜式腹壁疝修复术)
[0082]在放置套管针之后，设置气腹，清除疝囊的内容物并使粘连溶解，外科医生确定疝缺损的大小。
[0083]将用于覆盖疝缺损的具有一定重叠的适当尺寸的网片(根据本发明)紧紧卷起，并通过IOmm或12_的口递送进入腹腔。如果需要的话，在将网片通过套管针插入患者体内之前，将网片浸入装有活性溶液(例如抗生素或防腐剂)的容器中保持数秒。
[0084]在网片通过套管针后，其在肠上自动展开或在适当外科器械的最低程度的协助下展开，随后被移动并定位至正确的位置和取向。然后在腹壁处将网片提起以覆盖缺损，接下来网片自附接或附接到腹壁。使用经腹缝合线或缝钉以常规方式进行固定。
[0085]虽然本发明已通过其详细实施例得到了显示和描述，但本领域技术人员将理解，在不背离受权利要求书保护的本发明的实质和范围的情况下可对本发明作出形式上和细节上的各种变 化。
【权利要求】
1.一种组织植入医疗装置，包括: 具有多个构件孔的组织修复构件，所述修复构件具有相对的第一和第二侧面； 具有第一膜孔的第一聚合物膜，所述第一聚合物膜安装到所述构件的所述第一侧面；和具有第二膜孔的第二聚合物膜，所述第二聚合物膜安装到所述织物构件的所述第二侧面，其中所述第一膜孔不与所述第二膜孔对齐。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，还包括活性剂。
3.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述活性剂选自:抗生素、化疗药物、细胞抑制齐U、肿瘤转移抑制剂、抗糖尿病药、抗真菌剂、抗微生物剂、抗菌剂、维生素、妇科药剂、泌尿科药剂、抗过敏剂、性激素、性激素抑制剂、局部麻醉剂、止血剂、激素、肽类激素、维生素、抗抑郁药、抗组胺药、裸DNA、质粒DNA、阳离子DNA复合物、RNA、细胞成分、疫苗、体内天然存在的细胞、遗传修饰细胞、以及它们的组合。
4.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述活性剂为选自下列的抗微生物剂:奥替尼啶、PHMB、三氯生、铜、银、纳米银、金、硒、镓、牛磺罗定、环牛磺罗定、N-氯牛磺酸、醇、LAE、MAPD, OAPD,以及它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为三氯生。
6.根据权利要求4所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为奥替尼啶。
7.根据权利要求4所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为PHMB。
8.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述组织修复构件为织物。
9.根据权利要求8所述 的医疗装置，其中所述组织修复织物选自:网片、织造织物、非织造织物和带材。
10.根据权利要求9所述的医疗装置，其中所述组织修复构件包括网片。
11.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述组织修复构件包含生物相容性不可吸收的聚合物，所述生物相容性不可吸收的聚合物选自:聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、氟化聚烯烃、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、有机硅聚合物、聚碳酸酯、聚芳醚酮、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、芳族聚酯、聚酰亚胺、纤维素、它们的可聚合物质的共聚物。
12.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述组织修复构件包含可生物吸收的聚合物，所述可生物吸收的聚合物选自:多羟基酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、合成的和天然的寡氨基酸和聚氨基酸、聚磷腈、聚酸酐、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚磷酸酯、聚膦酸酯、多元醇、多糖、聚醚、可吸收的玻璃、它们的可聚合物质的共聚物。
13.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第一和第二膜包含生物相容性不可吸收的聚合物，所述生物相容性不可吸收的聚合物选自:聚烯烃、聚酯、尼龙、特氟隆、聚偏氟乙烯和纤维素。
14.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述第一和第二膜包含生物相容性可生物吸收的聚合物，所述生物相容性可生物吸收的聚合物选自:多羟基酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、合成的和天然的寡氨基酸和聚氨基酸、聚磷腈、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚膦酸酯、多元醇、多糖、聚醚、聚酰胺、脂族聚酯、芳族聚酯、它们的可聚合物质的共聚物、以及可吸收的玻璃。
15.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述膜孔具有在约0.1mm至约5_范围内的尺寸。
16.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述膜具有约5μπι至约50Mm的厚度。
17.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述组织修复构件包含单丝纤维。
18.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述组织修复构件包含多丝纤维。
19.根据权利要求1所述的医疗装置，还包括聚合物涂层。
20.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述孔具有基本上圆形的横截面。
21.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述孔包括狭缝。
22.一种修复组织缺损的方法，包括以下步骤: 邻近组织缺损插入组织修复植入装置，其中所述装置包括: 具有多个构件孔的组织修复构件，所述修复构件具有相对的第一和第二侧面； 具有第一膜孔的第一聚合物膜，所述第一聚合物膜安装到所述构件的所述第一侧面；和具有第二膜孔的第二聚合物膜，所述第二聚合物膜安装到所述织物构件的所述第二侧面，其中所述第一膜孔不 与所述第二膜孔对齐；以及 将所述修复装置固定到缺损组织。
23.根据权利要求22所述的方法，还包括在插入所述组织修复装置之前将所述装置浸入含有活性剂的溶液中的步骤。
24.组合，包括: a)组织植入医疗装置，其包括: 具有多个构件孔的组织修复构件，所述修复构件具有相对的第一和第二侧面； 具有第一膜孔的第一聚合物膜，所述第一聚合物膜安装到所述构件的所述第一侧面；和具有第二膜孔的第二聚合物膜，所述第二聚合物膜安装到所述织物构件的所述第二侧面，其中所述第一膜孔不与所述第二膜孔对齐；和 b)活性剂。
25.根据权利要求24所述的组合，其中所述活性剂在溶液中。
【文档编号】A61L31/14GK103442741SQ201280016245
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年3月30日 优先权日:2011年3月30日
【发明者】J.普里伊维 申请人:伊西康公司