有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送的制作方法
【专利摘要】本发明的实施例包括多种装置以及用于装置的涂层，这些装置包括有涂层的疏水性活性剂颗粒。在一个实施例中，本发明包括一种药物递送装置，该药物递送装置包括一种基质；以及配置在该基质上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂；以及一种与该颗粒状疏水性治疗剂相接触的阳离子剂。
【专利说明】有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送
[0001]本申请将以苏尔莫迪克斯公司(SurModics, Inc.)( 一家美国国家公司(U.S.national corporation),针对除了美国以外所有国家的指定的 申请人:)以及JoramSlager (约兰斯拉格)(一位美国公民，仅仅针对美国的指定的 申请人:)的名义作为PCT国际专利申请于2012年5月16日提交，并且要求于2011年5月20日提交的美国临时专利申请序列号61/488，582、以及于2012年5月11日提交的美国实用申请序列号13/469，844的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
发明领域
[0002]本发明涉及多种装置(例如医疗装置)以及用于装置的涂层。更确切地说，本发明涉及多种装置以及用于装置的涂层，这些装置包括有涂层的疏水性活性剂颗粒。
[0003]发明背景[0004]由于动脉内的斑块，人类的血管系统易于堵塞。通过动脉粥样硬化斑块形成的部分以及甚至完全的动脉堵塞是一种熟知并且时常发生的医学问题。经常地，此类堵塞出现在冠状动脉中。堵塞还可以在具体位点的治疗后继发出现(再狭窄-例如由平滑肌细胞的迅速分裂造成的再狭窄)。另外，堵塞还可以在周围动脉的背景下出现。
[0005]可以使用以下来对堵塞进行治疗:机械地去除斑块的斑块切除装置；使斑块汽化的热激光或冷激光；使动脉保持张开的支架；以及被设计用来增加通过动脉的血流的其他装置和程序。
[0006]用于治疗堵塞的动脉的一种常见程序是经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)，也被称为球囊血管成形术。在这个程序中，将在其远端具有一个可胀大的球囊的导管引入进冠状动脉中，将变瘪的、折叠的球囊放置在狭窄的位点处，并且然后将该球囊胀大。球囊的胀大破坏并且摧毁附在动脉壁上的斑块，并且使动脉壁伸张，这导致管腔内通路的扩大以及增加的血流。在这样的膨胀之后,该球囊变瘪,并且将球囊式导管移除。一种叫做经皮腔内血管成形术(PTA)的类似程序被用于血管系统中除了冠状动脉以外的动脉。在其他相关程序中，将一种被称为支架的小网状管植入狭窄的位点处以帮助维持冠状动脉的开放。在旋转切除术程序(也被称为经皮腔内斑块旋切术(PCRA))中，通过导管插入程序将一种小的、金刚石尖头的钻样装置插入进受影响的动脉中来去除脂肪沉积或斑块。在切割球囊程序中，将具有小刀片的球囊式导管胀大以定位这些刀片，刻划斑块并且将脂肪物质压进动脉壁中。在一种或多种这些程序的过程中，向发生治疗的区域递送一种治疗剂或药物来预防再狭窄、修复血管夹层或小动脉瘤或提供其他所希望的治疗，这可以是令人希望的。
[0007]额外地，可能希望将治疗剂转移至哺乳动物的其他位置，例如皮肤、神经脉管系统、鼻腔、口腔、肺、粘膜、窦、胃肠道或肾脏周围脉管系统。
【发明内容】
[0008]本发明的实施例包括多种装置以及用于装置的涂层，这些装置包括用阳离子剂涂层的疏水性活性剂颗粒。在一个实施例中，本发明包括一种药物递送装置，该药物递送装置包括一种基质；配置在该基质上的亲水性聚合物层；以及配置在该亲水性聚合物层上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂；以及一种配置在该颗粒状疏水性治疗剂上的阳离子剂。
[0009]在一个实施例中，本发明包括一种药物递送涂层，该药物递送涂层包括一个聚合层，该聚合层包括一个亲水性表面；配置在该亲水性表面上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一个颗粒状疏水性治疗剂核心；以及一种围绕该颗粒状疏水性治疗剂核心的阳离子剂，该阳离子剂展示出对于细胞膜的表面的亲和性。
[0010]在一个实施例中，本发明包括一种形成药物递送涂层的方法，该方法包括将一种亲水性基底涂层施用至一种基质上；形成有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂以及一种被配置在该颗粒状疏水性治疗剂核心上的阳离子剂；并且将这些有涂层的治疗剂颗粒施用至该基质。
[0011]这个概述是本申请的一些传授的内容的综述并且不旨在是本主题的一个排他的或穷尽的处理。在详细说明和所附的权利要求中可以找到另外的细节。当阅读并理解以下详细说明并且查看附图(形成它的一部分)时，对于本领域的普通技术人员而言其他方面将是清楚的，这些附图的每一个不应被认为是具有限制性意义的。本发明的范围由所附的权利要求以及它们的合法的等效物所限定。
[0012]附图简要说明
[0013]与以下附图相结合，可以更完全地理解本发明，其中:
[0014]图1是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
[0015]图2是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
[0016]图3是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
[0017]图4是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
[0018]图5是根据在此的一个实施例的装置的示意图。
[0019]虽然本发明是易受不同的改变和可替代的形式影响的，它的具体内容已经通过举例和附图的方式进行了展示，并且将会详细地进行描述。然而，应当理解的是本发明不限于所描述的具体的实施例。相反，目的在于涵盖落在本发明的精神和范围内的多种改变、等效物、以及替代方案。
[0020]发明详细说明
[0021]在此所描述的本发明的实施例不旨在是穷尽性的或旨在将本发明限制在以下的详细说明所披露的精确形式。相反，对实施例进行了选择和描述，这样使得本领域的其他普通技术人员可以领会并且理解本发明的原则和实践。
[0022]在此所提及的所有公开文件和专利通过引用结合在此。单独地针对其披露来提供在此所披露的公开文件和专利。在此没有什么可以被解释为承认诸位发明人不享有先于任何公开文件和/或专利的权利，包括在此所引用的任何公开文件和/或专利。 [0023]如上所述，与程序(例如经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、等)相关联，向发生治疗的区域递送一种治疗剂或药物来预防再狭窄、修复血管夹层或小动脉瘤或提供其他所希望的治疗，这可以是令人希望的。用于完成这个目的的一种途径是使用一种药物递送装置(例如药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管)将治疗剂(或活性剂)递送至所希望的组织位点。[0024]用于某些医学应用的药物递送涂层令人希望地展示出不同特性。作为举例，在一种药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管的背景下，在与该球囊式导管装置的制备相关联的步骤(包括打褶、折叠、以及固化(例如热处理))过程中，涂层应该维持结构完整性。另外，对于涂层而言，在经由导管和/或导线而穿过脉管系统的过程中，维持结构完整性(活性剂的有限丢失)是令人希望的。此外，当将球囊在所希望的位点胀大以将来自该球囊的大量的活性剂转移至血管壁上，这也是令人希望的。另外，使血管壁的组织中的活性剂摄取最大化并且减少被冲入流经该脉管系统中的治疗位点的血液中的活性剂的量，这是令人希望的。
[0025]在此的实施例可以是有用的以增强药物递送涂层的一种或多种令人希望的特性，例如那些在药物洗脱球囊式导管、包含药物的球囊式导管以及类似装置的背景下令人希望的特性。在不同实施例中，提供一种药物递送装置，该药物递送装置包括一种基质以及配置在该基质上的有涂层的治疗剂颗粒。这些有涂层的治疗剂颗粒可以包括一种颗粒状疏水性治疗剂以及一种配置在该颗粒状疏水性治疗剂上的阳离子剂。
[0026]现在参照图1，提供了根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒104配置在基质102上。在下面更加详细地描述示例性基质。这些有涂层的治疗剂颗粒104可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂106上的阳离子剂108。将领会的是，当实际应用时，在给定的涂层内将存在许多疏水性治疗剂微粒，并且仅仅为了便于说明的目的，在图1中示出了一个单一的微粒。在下面更加详细地描述示例性阳离子剂和疏水性治疗剂。由阳离子剂108提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层110相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层110内的细胞组分上。
[0027]在一些实施例中，核酸也可以被包括在在此的涂层中。作为举例，核酸(包括但不限于siRNA)可以与该阳离子剂相关联。在下面更加详细地描述示例性核酸。现在参照图2，提供了在此的另一个实施例的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒204配置在基质202上。这些有涂层的治疗剂颗粒204可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂206上的阳离子剂208。核酸212可以与该阳离子剂相关联。由阳离子剂208提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层210相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层210内的细胞组分上。
[0028]在一些实施例中，一种添加剂可以连同这些有涂层的治疗剂颗粒304 —起被包括于在此的涂层中。现在参照图3，提供了另一个实施例的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒304配置在基质302上。可以将添加剂314连同这些有涂层的治疗剂颗粒304 —起配置。添加剂314的量可以大于、小于、或等于这些有涂层的治疗剂颗粒304的量。在一些实施例中，添加剂314可以形成一个其中配置有这些有涂层的治疗剂颗粒304的基体或层。在不同实施例中，该添加剂可以是亲水的。在下面更加详细地描述示例性添加剂组分。这些有涂层的治疗剂颗粒304可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂306上的阳离子剂308。由阳离子剂308提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层310相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层310内的细胞组分上。
[0029]在一些实施例中，可以将一种亲水性聚合物层配置在该基质的表面上，这些有涂层的治疗剂颗粒与该基质的 表面之间。在下面更加详细地描述用于亲水性聚合物层的示例性聚合物。现在参照图4，提供了在此的另一个实施例的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒404配置在亲水性聚合物层416上，亲水性聚合物层416转而被配置在基质402上。这些有涂层的治疗剂颗粒404可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂406上的阳离子剂408。由阳离子剂408提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层410相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层410内的细胞组分上。
[0030]现在参照图5，示出了根据一个实施例的示例性装置的示意图。装置500可以是例如一个血管成形术球囊式导管或药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管。然而，在下面更加详细地描述示例性装置的进一步的实例。装置500包括一个导管轴502以及一个歧管端505。装置500还包括围绕导管轴502配置的可胀大的球囊504。在图5中，球囊504以胀大的构型示出。导管轴502可以包括一个将流体通过导管轴502输送至球囊504或从球囊504中输送出的通道，这样使得球囊504可以选择性地从变瘪构型进入胀大构型并且再次从胀大构型回到变瘪构型。
[0031]可膨胀的球囊的制造在本领域中是熟知的，并且可以进行任何适合的工艺来提供如在此所描述的可插入的医疗装置的可膨胀的基质部分。在不同的参考文件中描述了导管球囊构造，例如美国专利号 4，490，421,5, 556，383,6, 210，364,6, 168，748,6, 328，710、以及6，482，348。典型地进行模塑工艺用于球囊构造。在一个示例性模塑工艺中，在高温下，使挤出的聚合物管在一个具有所希望的形状的球囊的模具中径向地并且轴向地膨胀。模塑工艺之后，可以使该球囊经受另外的处理。例如，可以使成型的球囊经受另外的加热步骤以减少球囊的收缩。
[0032]返回参照图5，可 插入的医疗装置500还可以具有一个或多个不可膨胀的(或无弹性的)部分。例如，在球囊式导管中，导管轴502部分可以是不可膨胀的部分。不可膨胀的部分可以部分地或整个地装配自一种聚合物。聚合物包括由合成聚合物形成的那些，包括来源于加聚反应亦或缩聚反应的低聚物、同聚物、以及共聚物。适合的加聚物的实例包括但不限于丙烯酸树脂，例如由以下聚合的那些:丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺、以及丙烯酰胺；乙烯树脂，例如由以下聚合的那些:乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、偏二氟乙烯、以及苯乙烯。缩聚物的实例包括但不限于:聚酰胺，例如聚己内酰胺、聚月桂内酰胺、聚己二酰己二胺、以及聚六亚甲基十二烷二酰胺，以及还有聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚二甲基硅氧烷、以及聚醚酮。不可膨胀的部分还可以部分地或整个地装配自一种金属。
[0033]阳离子剂
[0034]在此的实施例中的阳离子剂包括以下化合物，这些化合物包含一个在水溶液中、在中性pH下具有正电荷的部分，连同一个展示出对于疏水性表面的亲和性(例如疏水特性或两亲特性)并且因此可以与疏水性活性剂相互作用的部分。在一些实施例中，在此的实施例中使用的阳离子剂可以包括具有通式X-Y的那些，其中X是一个包括在水溶液中、在中性PH下带正电荷的基团的基团并且Y是一个展示出疏水性特性的基团。在一些实施例中，该阳离子剂可以包括一个亲水头以及一个疏水尾，连同典型地在亲水头的区域中的一个或多个带正电荷的基团。
[0035]阳离子剂可以具体地包括阳离子脂类以及具有一个阳离子基团的网状中性脂类。示例性脂类可以包括但不限于:3 β -[N-(N’，N’ -二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇氢氯化物(DC-胆固醇)；1，2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP) ;二甲基双十八烷基铵(DDAB) ;1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸乙酯(EPC) ;1，2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(DOTMA) ;1，2-二-(9Ζ-十八烯基)-3-二甲基铵-丙烷(DODAP) ;1，2_ 二亚油基氧基-3-二甲氨基丙烷(DLinDMA)及其衍生物。额外的脂类可以包括但不限于:1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE);胆固醇；1，2- 二十八烷酰基_sn_甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC) ;1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)。
[0036]阳离子剂可以具体地包括阳离子聚合物。阳离子剂还可以包括:包含聚阳离子的环糊精，组蛋白，鱼精蛋白，阳离子化人血清白蛋白，氨基多糖(例如壳聚糖)，肽(例如聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、以及聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)，以及多胺(例如聚乙烯亚胺(PEI ;可从西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)获得)、聚丙烯亚胺、聚酰胺-胺树枝状化合物(PAMAM ;可从西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)获得))，阳离子聚B,惡唑啉以及聚(β-氨基酯)。阳离子剂还可以具体地包括阳离子利匹哆异德(Iipidoid)(如由K.Τ.洛夫(K.Τ.Love)描述于公开文件PNAS107，1864-1869(2010)中)。其他的示例性阳离子聚合物包括，但不限于嵌段共聚物，例如PEG-PEI共聚物和PLGA-PEI共聚物。
[0037]在本披露的其他实施例中，包含在水溶液中、在中性pH下具有正电荷的部分的阳离子剂包括以下化合物(A-1):
[0038]
【权利要求】
1.一种药物递送装置，包括: 一种基质； 一种配置在该基质上的亲水性聚合物层；以及 配置在该亲水性聚合物层上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括 一种颗粒状疏水性治疗剂；以及 一种与该颗粒状疏水性治疗剂相接触的阳离子剂。
2.如权利要求1、或3-24中任一项所述的药物递送装置，其中进一步包括一种配置在这些有涂层的治疗剂颗粒之间的添加剂，该添加剂选自由糖类和两亲性化合物组成的组。
3.如权利要求1-2、或4-24中任一项所述的药物递送装置，其中该添加剂选自下组，该组由以下各项组成:糖原、葡聚糖、以及乙烯和环氧丙烷的非离子共聚物。
4.如权利要求1-3、或5-24中任一项所述的药物递送装置，其中进一步包括一种配置在这些有涂层的治疗剂颗粒之间的添加剂，该添加剂选自下组，该组由以下各项组成:聚乙二醇及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，聚乙烯醇及其衍生物，聚噁唑啉，以及泊洛沙姆。
5.如权利要求1-4、或6-24中任一项所述的药物递送装置，其中这些有涂层的治疗剂颗粒展示出大于+IOmV的ζ电位(Zeta potential)。
6.如权利要求1-5、或7-24中任一项所述的药物递送装置，其中进一步包括与该阳离子剂相关联的核酸。
7.如权利要求1-6、或8-24中任一项所述的药物递送装置，其中这些核酸包括siRNA。
8.如权利要求1-7、或9-24中任一项所述的药物递送装置，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于100μ g/mL的溶解度。
9.如权利要求1-8、或10-24中任一项所述的药物递送装置，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于10μ g/mL的溶解度。
10.如权利要求1-9、或11-24中任一项所述的药物递送装置，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于5 μ g/mL的溶解度。
11.如权利要求1-10、或12-24中任一项所述的药物递送装置，其中该阳离子剂是两亲性的。
12.如权利要求1-11、或13-24中任一项所述的药物递送装置，其中该阳离子剂展示出对于细胞膜的表面的亲和性。
13.如权利要求1-12、或14-24中任一项所述的药物递送装置，其中该阳离子剂选自下组，该组由以下各项组成:阳离子脂类、阳离子聚合物、以及利匹哆异德(Iipidoid)。
14.如权利要求1-13、或15-24中任一项所述的药物递送装置，其中该阳离子剂包括PEI。
15.如权利要求1-14、或16-24中任一项所述的药物递送装置，其中该阳离子剂包括DOTAP 或 PAMAM。
16.如权利要求1-15、或17-24中任一项所述的药物递送装置，其中该颗粒状疏水性治疗剂具有1OOnm与10 μ m之间的平均直径。
17.如权利要求1-16、或18-24中任一项所述的药物递送装置，其中该颗粒状疏水性治疗剂处于结晶形式。
18.如权利要求1-17、或19-24中任一项所述的药物递送装置，其中该颗粒状疏水性治疗剂处于无定形形式。
19.如权利要求1-18、或20-24中任一项所述的药物递送装置，其中该颗粒状疏水性治疗剂选自下组，该组由以下各项组成:紫杉醇、西罗莫司、及其类似物。
20.如权利要求1-19、或21-24中任一项所述的药物递送装置，其中该亲水性聚合物层包括聚丙烯酰胺。
21.如权利要求1-20、或22-24中任一项所述的药物递送装置，其中该亲水性聚合物层包括聚乙烯吡咯烷酮。
22.如权利要求1-21、或23-24中任一项所述的药物递送装置，其中该亲水性聚合物层被共价地结合至该基质。
23.如权利要求1-22、或24中任一项所述的药物递送装置，其中该亲水性聚合物层与一种可光活化的交联剂相交联。
24.如权利要求1-23中任一项所述的药物递送装置，其中该装置包括一个包含药物的球囊式导管。
25.一种药物递送涂层，包括 一个聚合层，该聚合层包括一个亲水性表面； 配置在该亲水性表面 上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括 一个颗粒状疏水性治疗剂核心；以及 一种与该颗粒状疏水性治疗剂核心相接触的阳离子剂。
26.如权利要求25或27-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂被进一步分散在有涂层的治疗剂颗粒之间。
27.如权利要求25-26、或28-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂展示出对于细胞膜的表面的亲和性。
28.如权利要求25-27、或29-47中任一项所述的药物递送涂层，其中进一步包括一种配置在该亲水性表面上的亲水性添加剂基体，这些有涂层的治疗剂颗粒被配置在该亲水性添加剂基体内。
29.如权利要求25-28、或30-47中任一项所述的药物递送涂层，其中进一步包括一种配置在这些有涂层的治疗剂颗粒之间的添加剂，该添加剂选自由糖类和两亲性化合物组成的组。
30.如权利要求25-29、或31-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该添加剂选自下组，该组由以下各项组成:糖原、葡聚糖、以及F68泊洛沙姆。
31.如权利要求25-30、或32-47中任一项所述的药物递送涂层，其中进一步包括一种配置在这些有涂层的治疗剂颗粒之间的添加剂，该添加剂选自下组，该组由以下各项组成:聚乙二醇及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，聚乙烯醇及其衍生物，以及泊洛沙姆。
32.如权利要求25-31、或33-47中任一项所述的药物递送涂层，其中这些有涂层的治疗剂颗粒展示出大于+IOmV的ζ电位。
33.如权利要求25-32、或34-47中任一项所述的药物递送涂层，其中进一步包括与该阳离子剂相关联的核酸。
34.如权利要求25-33、或35-47中任一项所述的药物递送涂层，其中这些核酸包括SiRNA0
35.如权利要求25-34、或36-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于1OOy g/mL的溶解度。
36.如权利要求25-35、或37-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于IOy g/mL的溶解度。
37.如权利要求25-36、或38-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于5 μ g/mL的溶解度。
38.如权利要求25-37、或39-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂是两亲性的。
39.如权利要求25-38、或40-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂选自下组，该组由以下各项组成:阳离子脂类、阳离子聚合物、以及利匹哆异德。
40.如权利要求25-39、或41-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂包括PEI。
41.如权利要求25-40、或42-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂包括DOTAP 或 PAMAM。
42.如权利要求25-41、或43-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂具有IOOnm与10 μ m之间的平均直径。
43.如权利要求25-42、或44-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂处于结晶形式。
44.如权利要求25-43、或45-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂处于无定形形式。
45.如权利要求25-44、或46-47中任一项所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂选自下组，该组由以下各项组成:紫杉醇、以及西罗莫司。
46.如权利要求25-45、或47中任一项所述的药物递送涂层，其中该聚合层包括聚丙烯酰胺。
47.如权利要求25-46中任一项所述的药物递送涂层，其中该聚合层包括聚乙烯吡咯烷酮。
48.一种形成药物递送涂层的方法，该方法包括 将一种亲水性基底涂层施用至一种基质上； 形成有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂以及一种被配置在该颗粒状疏水性治疗剂核心上的阳离子剂；并且将这些有涂层的治疗剂颗粒施用至该基质。
49.如权利要求48所述的方法，进一步包括将一种形成亲水性基体的材料连同这些有涂层的治疗剂颗粒一起施用。
【文档编号】A61K9/70GK103906505SQ201280032804
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年5月16日 优先权日:2011年5月20日
【发明者】J·斯莱格 申请人:苏尔莫迪克斯公司