预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的响应的生物标志物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于预测患有认知损伤或功能障碍、精神病的和/或神经退行性疾病的对象对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的治疗响应的方法。
【专利说明】预测对a 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的响应的生物标志物
[0001]发明背景
[0002]认知缺陷被认为是精神分裂症的重要临床方面，并且是决定成功的功能恢复和重返社会的主要因素(Green，1996 ；Green, 2007)。精神分裂症或其他精神疾病中的认知损伤是记忆功能、问题解决、方向性和/或抽象的一种或多种中的获得性缺陷，影响着个体独立发挥功能的能力，特别是深刻地影响着语言记忆、执行功能、注意力和警惕性、言语流畅性和运动速度，但也包括其他功能。认知损伤不是病症的阳性或阴性症状的结果，或者是因为动机缺乏(Harvey等人，2004)。在大部分情况下，随着疾病进展，认知损伤不发生恶化或改善(Harvey等人,2004 ；Hoff等人，1999)。对于精神分裂症中的认知缺陷，尚无可接受的治疗。目前可利用的抗精神病治疗不改善实践效果以外的认知(Goldberg等人,2007 ；Keefe等人，2007)。
[0003]一些证据线提示α 7烟碱型乙酰胆碱受体(a 7_nAChR)可以参与精神分裂症的认知功能障碍。Freedman等人，1997建立了由精神分裂症展示的P50感觉门控缺陷与染色体15ql4 (a7_nAChR基因位点(Chini等人，1994))缺陷之间的联系。在精神分裂症患者中，减少转录的ct 7-nAChR启动子区内的多态性比对照对象中更流行(Leonard等人，2002)。尸检研究已经证实了在精神分裂症患者的脑部，a 7-nAChR水平减少(Freedman等人，1995)。a 7-nAChR在对学习和记忆重要的关键性脑部区域(海马、前额皮质和杏仁核)中表达。α 7-nAChR的激活已经表现出调控谷氨酸能、GABA能和胆碱能神经递质的释放，和改善多种不同的临床前期动物模型中的认知。
[0004]已研发了新型a 7-nAChR激活剂，用于治疗与烟碱型乙酰胆碱受体缺陷或故障相关的疾病病况。虽然假设a 7-nAChR激活剂治疗可能改善认知缺陷，但迄今为止自相矛盾的数据和对a 7-nAChR激活剂治疗的个体认知应答的变异阻碍了对基于a 7-nAChR激活剂的认知损伤治疗的发展，例如，不知道为何一些患者不应答这些药物。因此，需要在治疗前预测患有认知损伤或功能障碍的患者是否可能应答a 7-nAChR激活剂的治疗。因此，本领域急需在患认知损伤或功能障碍的患者中预测对ct 7-nAChR激活剂的响应的方法。
[0005]发明概述
[0006]需要预测患者是否可能应答α 7-nAChR激活剂的治疗。该目标是通过本文公开内容提供的方法和组合物实现的。在本发明中，染色体座位15q24的遗传变体令人惊讶地表现出是患有认知损伤或功能障碍的患者对a 7-nAChR激活剂治疗的响应的预测标志物。
[0007] 因此，本发明的第一个主题涉及用于在选择的患者群体中治疗认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的包含α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物，其中患者群体是基于具有人乙酰胆碱受体亚基α-5 (CHRNA5)基因(SEQ ID N0.39 ;15号染色体NC_000015.9，细胞遗传学位置:15q24 ;基因组坐标(GRCh37):78，857，861-78，887，610)或人乙酰胆碱受体亚基a-3 (CHRNA3)基因(SEQ ID N0.40 ;15号染色体，NC_000015.9，细胞遗传学位置:15q24 ;基因组坐标:78885394..78913637，互补体)中的至少一种提示性SNP而选择的。[0008]提示性SNP，如本文公开的rs55853698-T (SEQ ID N0.1)，在人类个体之间是差异性呈现的，并且基于所述患者的基因组中SNP rs55853698-T变体的存在可以预测患者应答的可能性。因此，在本申请上下文中，“提示性SNP”指允许在治疗前预测患有认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的患者是否可能响应a 7-nAChR激活剂治疗的特定SNP。在本文公开内容的上下文中的提示性SNP指位于CHNRA5或CHRNA3基因中的SNP，以及与所述SNP形成单体型或处于同一连锁不平衡中的SNP。在另一实施方案中，本申请涉及用于鉴别CHRNA5或CHRNA3基因的提示性SNP的方法，包括步骤:
[0009]a)选择足够大以获得统计学显著性结果的精神分裂症患者的组；和
[0010]b)获得所述患者在CHRNA5或CHRNA3基因的基因座上的基因型；和
[0011]C)向所述患者施用治疗有效量的α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂；和
[0012]d)通过使用精神分裂症认知测试组合(例如CogState?精神分裂症测试组合)，用步骤c)的患者实施认知评估测试；和[0013]e)通过鉴别表现出统计学相关的改善的视觉学习、记忆力、改善的认知功能、改善的推理、解决问题的能力、或注意力和警惕性改善(“响应者”)的患者，将步骤d)的患者细分为响应者和不响应者的亚组，而按下文实施例章节所述测量为效应大小(effect size)的改善，是至少约0.1、或约0.2、或约0.3、或约0.4或大于约0.5 ;和
[0014]f)分析步骤e)中鉴别的响应者和不响应者亚群体的基因座的DNA序列，选择那些仅存在于响应者的CHRNA5或CHRNA3基因的基因座中的SNP ；
[0015]g)通过关联步骤f)中选择的SNP的存在与步骤d)的认知测试的结果，鉴别杂合或纯合的提示性SNP变体。
[0016]用于获得和分析在定义位置或基因中的患者的基因型的方法是本领域普遍已知的，并详细描述在本文中。
[0017]优选地，所述组合物用于治疗认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病，在所述疾病中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活发挥了作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活。在一个实施方案中，认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病选自轻度认知损伤、阿兹海默病、帕金森病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI )、年龄相关的记忆损伤、自闭症、额叶退化痴呆、中风、基底神经节退行性疾病、多发性硬化、创伤、脑肿瘤、脑部感染、脑积水、抑郁症、中毒或代谢疾病、和药物诱导的痴呆。
[0018]在另一个实施方案中，组合物用于这样的患者群体中，所述患者群体是基于携带人 CHRNA5SNP rs55853698-T (SEQ ID N0.1)或 SNP rsl6969968-G (SEQ ID N0.37)，或与所述SNP共同形成单体型的SNP、或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP选择的。
[0019]在仍然另一个实施方案中，SNP单体型包含下述SNP中的至少两个:rs3841324(SEQ ID N0.5 或 6)、rs503464 (SEQ ID N0.9 或 10)、rs55853698_T (SEQ ID N0.1)、rs55781567-C (SEQ ID N0.7)、rs56182392 (SEQ ID N0.11 或 12)、rs77293642 (SEQ IDN0.13 或 14)、rs67624739 (SEQ ID N0.15 或 16)、rsl42774214 (SEQ ID N0.17 或 18)、rs60182379 (SEQ ID N0.19 或 20)、rs77541452 (SEQ ID N0.21 或 22)、rs72648882 (SEQID N0.23 或 24)、rsl44334096(SEQ ID N0.25 或 26)、rsll4037126(SEQ ID N0.27 或 28)、rsl40280786 (SEQ ID N0.29 或 30)、rsl47565924 (SEQ ID N0.31 或 32)、rsl6969968_G(SEQ ID N0.37)、rs6495308 (SEQ ID N0.3 或 4)、rsl051730 (SEQ ID N0.35 或 36)和rsll5662711 (SEQ ID N0.33 或 34)。
[0020]在某些实施方案中，用于治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的组合物用于这样的患者群体中，所述患者群体是基于携带包含SNP rs3841324 (SEQ ID N0.5或6)、rs503464 (SEQ ID N0.9 或 10)、rs55853698_T (SEQ ID N0.1)和 rs55781567_C (SEQID N0.7)的SNP单体型选择的，且其中所述SNP形成单体型delTTC或insATC。在另一实施方案中，用于治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的组合物用于这样的患者群体中，所述患者群体是基于其是上述提示性CHRNA5SNP或提示性CHRNA5SNP单体型纯合，特别是 SNP rs55853698-T/T (SEQ ID N0.1)或 SNP rsl6969968-G/G (SEQ ID N0.37)纯合而选择的。
[0021]本文还涉及用于治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的组合物，其中患者群体是基于携带提示性 CHRNA3SNP rs6495308 (SEQ ID N0.3 或 4)、rsl051730 (SEQID N0.35或36)、或与所述SNP形成单体型的SNP、或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP选择的，其中纯合存在SNP rsl051730-C(C (SEQ ID N0.35)是个体将可能应答α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的提示，并且其中纯合存在SNP rs6495308-T/T (SEQ IDN0.4)是个体将可能不应答α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的提示，而纯合存在SNPrs6495308-C/C (SEQ ID N0.3)或杂合存在 SNP rs6495308_C/T (SEQ ID N0.3/4)基因型是个体将可能应答α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的提示。
[0022]此外，本文公开内容涉及本文所述和用于本发明方法的组合物，包含游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂
[0023]
【权利要求】
1.包含α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂的组合物，所述组合物用于在选择的患者群体中治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病，其中患者群体是基于具有人乙酰胆碱受体亚基a-5 (CHRNA5)基因或人乙酰胆碱受体亚基α-3 (CHRNA3)基因中的至少一种提示性SNP而选择的。
2.根据权利要求1的组合物，其中认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病是这样的病况，其中α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活发挥了作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活。
3.根据权利要求1和2的组合物，其中认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病选自由轻度认知损伤、阿兹海默病、帕金森病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关的记忆损伤、自闭症、额叶退化痴呆、中风、基底神经节退行性疾病、多发性硬化、创伤、脑肿瘤、脑部感染、脑积水、抑郁症、中毒或代谢疾病，和药物诱导的痴呆组成的组。
4.根据权利要求1至3的组合物，其中提示性人CHRNA5SNP是SNPrs55853698-T(SEQID N0.1)或SNP rsl6969968-G (SEQ ID N0.37)，或与所述SNP形成单体型的SNP，或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP。
5.根据权利要求4的组合物，其中SNP单体型包含SNPrs3841324 (SEQ ID N0.5或6)、rs503464 (SEQ ID N0.9 或 10)、rs55853698_T (SEQ ID N0.1)和 rs55781567_C (SEQID N0.7)，并且其中所述SNP形成单体型delTTC或insATC。
6.根据权利要 求1至5中任一项的组合物，其中选择的患者是提示性CHRNA5SNP或提示性CHRNA5SNP单体型纯合的。
7.根据权利要求1至3的组合物，其中提示性人CHRNA3SNP是SNPrs6495308(SEQ IDN0.3/4)或SNP rsl051730 (SEQ ID N0.35/36)基因型，或与所述SNP形成单体型的SNP，或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP。
8.根据权利要求7的组合物，其中治疗选择的患者是提示性CHRNA3SNPrsl051730_C/C (SEQ ID N0.35)基因型纯合的。
9.根据权利要求7的组合物，其中治疗选择的患者是SNPrs6495308-C/C (SEQ IDN0.3)纯合的，或 SNP rs6495308-C/T (SEQ ID N0.3/4)基因型杂合的。
10.根据权利要求1-9的组合物，其中SNP单体型包含选自rs3841324(SEQID N0.5或6)、rs503464 (SEQ ID N0.9 或 10)、rs55853698_T (SEQ ID N0.l)、rs55781567_C (SEQ IDN0.7)、rs56182392 (SEQ ID N0.11 或 12)、rs77293642 (SEQ ID N0.13 或 14)、rs67624739(SEQ ID N0.15 或 16)、rsl42774214 (SEQ ID N0.17 或 18)、rs60182379 (SEQ ID N0.19 或20)、rs77541452 (SEQ ID N0.21 或 22)、rs72648882 (SEQ ID N0.23 或 24)、rsl44334096(SEQ ID N0.25 或 26)、rsll4037126(SEQ ID N0.27 或 28)、rsl40280786(SEQ ID N0.29 或30)、rsl47565924 (SEQ ID N0.31 或 32)、rsll5662711 (SEQ ID N0.33 或 34)、rsl051730(SEQ ID N0.35 或 36)、rs6495308 (SEQ ID N0.3 或 4)和 rsl6969968_G (SEQ ID N0.37)中的至少两个SNP。
11.根据权利要求1至10的组合物，其中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是处于游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的化合物
12.
13.根据权利要求11的组合物，其中作为游离碱或可药用的酸加成盐的形式使用a7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
14.根据权利要求12的组合物，其包含处于游离碱或可药用的酸加成盐的形式的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂，以及药学载体或稀释剂。
15.根据权利要求1至13的组合物，还包含用于治疗认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的第二种认知增强剂或治疗化合物。
16.权利要求14的组合物，其中用于治疗认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的第二种认知增强剂或治疗化合物是常规的抗精神病药物或非典型的抗精神病药物。
17.用于预测个体或个体的组对用于增加认知技能和/或治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的治疗响应的方法，所述方法包括步骤: 1.获得个体在CHRNA5基因的基因座上的基因型；和 I1.鉴别步骤I 中携带 CHRNA5SNP rs55853698_T(SEQ ID N0.1)或 SNP rsl6969968_G(SEQ ID N0.37)或与所述SNP形成单体型的SNP的那些个体， 其中存在上述步骤II)中列举的SNP或SNP单体型中的至少一种是个体将可能应答α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的提示。
18.用于预测个体或个体的组对用于增加认知技能和/或治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的治疗响应的方法，所述方法包括步骤: 1.获得个体在CHRNA3基因的基因座上的基因型；和 I1.鉴别步骤I 中携带 CHRNA3SNP rs6495308(SEQ ID N0.3/4)和 / 或 SNP rsl051730(SEQ ID N0.35/36)的那些个体，其中纯合存在 SNPrs6495308-C/C (SEQ ID N0.3)、杂合存在 SNP rs6495308-C/T，或纯合存在 SNP rsl051730-C (SEQ ID N0.35)基因型是个体将可能应答α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的提示。
19.增加个体的认知技能和/或治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的治疗方法，所述方法包括步骤: II1.获得个体在CHRNA5基因的基因座上的基因型；和 IV.鉴别步骤111中携带011?嫩55册rs55853698-T(SEQ ID N0.1)或SNP rsl6969968_G(SEQ ID N0.37)或与所述SNP形成单体型的SNP或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP的那些个体，其中存在SNP或SNP单体型中的至少一种是个体将可能应答α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的提示，和 V.向步骤IV中鉴别的那些对象施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
20.增加个体的认知技能和/或治疗认知损伤，精神病的和/或神经退行性疾病的治疗方法，所述方法包括步骤: II1.获得个体在CHRNA3基因的基因座上的基因型；和 IV.鉴别步骤III 中携带 CHRNA3SNP rs6495308 (SEQ ID N0.3 或 4)和 / 或 SNPrsl051730 (SEQ ID N0.35/36)的那些个体，和 V.向步骤IV中鉴别的是SNPrs6495308-c/c (SEQ ID N0.3)纯合的或SNPrs6495308-C/T杂合的，或SNP rsl051730_C/C (SEQ ID N0.35)基因型纯合的那些对象施用治疗有效量的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
21.根据权利要求16至19的方法，其中步骤I和III包括额外的步骤: V1.获得所述个体的生物学样品，其中所述样品选自由血液、血液来源产品(例如血沉棕黄层、血清和血浆)、淋巴液、尿液、泪液、唾液、脑脊液、腮拭子、痰、发根、白细胞样品或组织样品或其任意组合组成的组，和 VI1.将步骤VI的生物学样品与能够检测(i)CHRNA5SNP rs55853698_T (SEQ IDN0.1)，或(ii) SNP rsl6969968-G (SEQ ID N0.37)，或(iii) CHRNA3SNP rs6495308 (SEQID N0.3/4)，或(iv) SNP rsl051730 (SEQ ID N0.35/36)，或(v)与所述 SNP 形成单体型的SNP或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP的试剂接触。
22.根据权利要求16至20的方法，还包括选择患有认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的患者作为第一步骤。
23.根据权利要求21的方法，其中认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病选自由轻度认知损伤、阿兹海默病、帕金森病痴呆、路易体痴呆、精神分裂症、血管性痴呆、AIDS痴呆、老年痴呆、与年龄相关的轻度认知损伤(MCI)、年龄相关的记忆损伤、自闭症、额叶退化痴呆、中风、基底神经节退行性疾病、多发性硬化、创伤、脑肿瘤、脑部感染、脑积水、抑郁症、中毒或代谢疾病、和药物诱导的痴呆组成的组。
24.根据权利要求16至22的方法，其中通过使用至少一种与携带所述一种或多种SNP的核酸分子上的特定区域特异性杂交的寡核苷酸，确定(i)CHRNA5SNP rs55853698-T (SEQID N0.1)，或(ii)SNP rsl6969968-G (SEQ ID N0.37)，或(iii)CHRNA3SNP rs6495308 (SEQID N0.4)，或(iv)SNP rsl051730 (SEQ ID N0.35)，或(v)与所述 SNP 形成单体型的 SNP 或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP的存在。
25.根据权利要求23的方法，其中通过序列特异性引物(SSP)分型、序列特异性寡核苷酸(SSO)分型、基于序列的分型(SBT)、DNA扩增如聚合酶链式反应(PCR)、微阵列分析、Northern印迹分析或逆转录PCR来检测SNP的存在。
26.权利要求18至24的方法，其中α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂是权利要求11的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂。
27.权利要求18至25中任一项的方法，其中施用用于治疗认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的第二种认知增强剂或治疗化合物。
28.权利要求26的方法，其中用于治疗认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病的第二种认知增强剂或治疗性化合物选自权利要求15中列举的化合物的组。
29.根据权利要求18至27中任一项的方法，其中待施用的α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂剂量是每天从约2mg至约lOOmg。
30.α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂用于治疗这样的患者的用途，所述患者患有认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病，或α 7烟碱型乙酰胆碱受体的激活在其中发挥作用或涉及α 7烟碱型乙酰胆碱受体的激活的病况，其中已经根据权利要求16至24的方法选择了响应使用这类激活剂的治疗的患者。
31.至少一种探针用于检测SNP rs55853698-T (SEQ ID N0.1),或(ii) SNPrsl6969968-G (SEQ ID N0.37)，或(iii) SNP rs6495308 (SEQ ID N0.3/4)，或(iv) SNPrsl051730 (SEQ ID N0.35/36)，或(v)与所述SNP形成单体型的SNP或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP的用途，用于确定个体是否响应(a)对认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病，或α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活在其中发挥作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活的病况的治疗，或(b)通过α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂增加认知技能。
32.试剂盒，所述试剂盒用于诊断个体对于认知损伤、精神病的和/或神经退行性疾病，或α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活在其中发挥作用或涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体的激活的病况的治疗的响应，所述试剂盒包含 VII1.用于检测CHRNA5SNP rs55853698-T (SEQ ID N0.1)，或(ii)SNP rsl6969968-G(SEQ ID N0.37)，或(iii)SNP rs6495308 (SEQ ID N0.4)，或(iv)SNP rsl051730 (SEQ IDN0.35)，或(V)与所述SNP形成单体型的SNP或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP的工具，和 IX.如何使用所述试剂盒的说明。
33.适用于权利要求16至30的方法或用途中任一项的试剂盒的用途，其中所述试剂盒包含至少一种用于检测 SNP rs55853698-T (SEQ ID N0.1)，或(ii) SNP rsl6969968_G(SEQ ID N0.37)，或(iii) SNP rs6495308 (SEQ ID N0.3/4)，或(iv) SNP rsl051730 (SEQID N0.35/36)，或(V)与所述SNP形成单体型的SNP或与所述SNP处于同一连锁不平衡中的SNP的探针。
34.根据权利要求29、30和32中任一项的用途，或根据权利要求31的试剂盒，其中每种探针是寡核苷酸。
35.根据权利要求29、30和32的用途，其中使用根据权利要求31的试剂盒。
36.根据权利要求16至28的方法，根据权利要求29、30、32至34的用途，其中SNP单体型包含选自 rs3841324 (SEQ ID N0.5 或 6)、rs503464 (SEQ ID N0.9 或 10)、rs55781567_C(SEQ ID N0.7)、rs56182392 (SEQ ID N0.11 或 12)、rs77293642 (SEQ ID N0.13 或 14)、rs67624739 (SEQ ID N0.15 或 16)、rsl42774214 (SEQ ID N0.17 或 18)、rs60182379 (SEQID N0.19 或 20)、rs77541452 (SEQ ID N0.21 或 22)、rs72648882 (SEQ ID N0.23 或 24)、rsl44334096(SEQ ID N0.25 或 26)、rsll4037126(SEQ ID N0.27 或 28)、rsl40280786(SEQID N0.29 或 30)、rsl47565924 (SEQ ID N0.31 或 32)、rsl6969968_G (SEQ ID N0.37)、rsll5662711 (SEQ ID N0.33 或 34)、rsl051730 (SEQ ID N0.35 或 36)、rs6495308 (SEQID N0.3 或 4)和 rs55853698-T (SEQ ID N0.1)中的至少两个 SNP。
37.根据权利要求35的方法或用途，其中SNP或SNP单体型选自由SNPrs3841324(SEQ ID N0.5 或 6)、rs503464 (SEQ ID N0.9 或 10)、rs55853698_T (SEQ ID N0.1)和rs55781567-C (SEQ ID N0.7)形成的单体型 delTTC 和 insATC。
【文档编号】A61K31/44GK103930112SQ201280051452
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年10月18日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】D·费尔巴哈, B·戈麦斯-曼西拉, Y·何, D·约翰斯, C·洛佩兹-洛佩兹, K·H·麦卡利斯特, N·佩索斯, L·桑福德, M·韦斯 申请人:诺华股份有限公司