用于清除癌干细胞的医药组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及抗精神病药吩噻嗪衍生物在清除癌干细胞(CSCs)及/或预防癌症中的用途。本发明也提供了一种用于治疗癌症、及/或预防或延迟癌症复发的医药组合物，其包含三氟拉嗪(trifluoperazine)及一抗癌药物，如吉非替尼(gefitnib)或顺铂(cisplatin)。
【专利说明】用于清除癌干细胞的医药组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于清除癌干细胞的医药组合物。
【背景技术】
[0002] 近来，癌类干细胞（CSC)假说备受关注。CSCs拥有干细胞的特性，包括自我 更新、抗压/抗药性及增进的移动性，其将导致肿瘤复发、转移及化疗抗药性。推定的 CSCs 首先鉴定为 CD133+/0ct4+/Nanog+细胞（Eramo A et al.Cell Death Differ2008; 15:504-514)，并在建立的非小细胞肺癌（NSCLC)细胞株中分离出（Pirozzi G et al.PloS one2011;6:e21548;and Leung EL et al.PloS one2010;5:el4062)。肺 CSCs 与肺先 驱细胞可具有相同的功能特性，包括主动排除赫斯特染剂（Hoechst) 33342的能力，在流 式细胞仪检测中该能力确定了这些细胞为侧群体（side population)细胞（Storms RW et al.Blood2000;96:2125-2133)，并表达了高醛脱氢酶（ALDH)活性（Ginestier C et al.Cell Stem Cell2007;l :555-567)。CSCs大量地表达多重药物转运体ABCG2,并通过 调变细胞内酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI)浓度显示对于TKI 治疗的抗性（Ozvegy-Laczka C et al. Mol Pharmacol2004;65:1485-1495)。因此，以癌 细胞中的CSCs为标的可为克服抗药性的关键。例如，接受前线化疗的大部分晚期肺癌患 者经历病情恶化（Pfister DG et al.J Clin 0ncol2004;22:330-353)。该不佳的结果意 味着当前的治疗方式，如外科手术及化学或放射治疗单独施行或两者组合，无法有效治疗 或甚至控制这种疾病。在有特定表皮生长因子受体（EGFR)突变的NSCLC晚期患者，以 EGFR-TKIs如吉非替尼（gefitnib)治疗的结果，明显优于传统的化疗药物（Maemondo et al.N Engl J Med362:2380-2388, 2010 ;and Mok et al.N Engl J Med361:947-957, 2009)。 然而，在EGFR-TKI治疗后，几乎所有的患者最终会在数个月内发展为抗药性，并出现 在原发部位肿瘤复发或转移到远处器官的情况。在这些患者之中，大约25%的患者最 终将发展脑转移（Ceresoli et al. Ann 0ncoll5:1042-1047, 2004 ;Kim et al. Lung cancer65:351-354, 2009 ；ffu et al. Lung cancer57:359-364, 2007 ；and Heon et al. Clin Cancer Resl6:5873-5882, 2010)。至今，一旦EGFR-TKI抗性及转移发生，并无有效的阻止 手段。寻找能够满足临床需求的新药变得极为迫切。
【发明内容】
[0003] 在本发明中，不可预期地发现数个抗精神病药吩噻嗪衍生物具有抗CSC的效果， 可由其抑制肿瘤球体形成及抑低调控fct基因/β_连环蛋白信号传递的能力为证。更重要 地，当其与吉非替尼（gefitnib)或顺钼（cisplatin)组合，本发明所使用的抗精神病药可增 进治疗反应及克服抗药性，此意味着治疗各种癌症的巨大潜力。由于抗精神病药吩噻嗪可 经由血-脑屏障到达大脑，本发明特别有利于治疗转移至大脑的癌症，如肺癌，其25% EGFR 突变的患者在EGFR-TKI治疗后最终将发展脑转移。
[0004] 因此，在一方面，本发明提供具有式I结构的化合物在制造一种用于清除CSCs的 药物中的用途：
[0005]
【权利要求】
1. 一种具有式I结构的化合物在制造用于清除癌干细胞（CSCs)的药物中的用途，
其中A为N(CH3)2, N-甲基或N-乙基呱嗪基群（piperazinyl group)，N-(羟乙基）呱 嗪基群，或N-甲基哌啶基群（piperidinyl group)，而B为SCH3，C1，CF3，或H。
2. 如权利要求1所述的用途，其中该化合物为三氟拉嗪（trifluoperazine)、硫利达 嗪（thioridazine)、氯丙嗪（chlorpromazine)、轻喊氯丙嗪（perphenazine)、三氟丙嗪 (triflupromazine)及丙嗪（promazine)或其组合。
3. 如权利要求2所述的用途，其中该化合物为三氟拉嗪。
4. 如权利要求1所述的用途，其中该CSCs为肺CSCs。
5. 如权利要求4所述的用途，其中该CSCs为非小细胞肺CSCs。
6. -种用于治疗癌症的医药组合物，其包含有效量的具有式I结构的化合物及一抗癌 药物，
其中A为N(CH3)2, N-甲基或N-乙基呱嗪基群（piperazinyl group)，N-(羟乙基）呱 嗪基群，或N-甲基哌啶基群（piperidinyl group)，而B为SCH3，C1，CF3，或H。
7. 如权利要求6所述的医药组合物，其中该化合物为三氟拉嗪。
8. 如权利要求6所述的医药组合物，其中该化合物及抗癌药物为二种不同配方的形式 或同一配方的形式。
9. 如权利要求6所述的医药组合物，其中该抗癌药物为吉非替尼（genifinib)或顺钼 (cisplatin)〇
10. 如权利要求6所述的医药组合物，其能有效清除CSCs。
11. 如权利要求6所述的医药组合物，其中该癌症为肺癌。
12. 如权利要求11所述的的医药组合物，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
13. -种用于预防或延迟癌症复发的医药组合物，其包含有效量的具有式I结构的化 合物及一抗癌药物，
其中A为N(CH3)2, N-甲基或N-乙基呱嗪基群（piperazinyl group)，N-(羟乙基）呱 嗪基群，或N-甲基哌啶基群（piperidinyl group)，而B为SCH3，C1，CF3，或H。
14. 如权利要求13所述的医药组合物，其中该化合物为三氟拉嗪。
15. 如权利要求13所述的医药组合物，其中该化合物及抗癌药物为二种不同配方的形 式或同一配方的形式。
16. 如权利要求13所述的医药组合物，其中该抗癌药物为吉非替尼或顺钼。
17. 如权利要求13所述的医药组合物，其对于CSCs有效。
18. 如权利要求13所述的医药组合物，其中该癌症为肺癌。
19. 如权利要求18所述的医药组合物，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
20. 如权利要求13所述的医药组合物，其中该医药组合物用以投予经初步癌症治疗后 有需要的个体。
21. 如权利要求20所述的医药组合物，其中该初步癌症治疗为手术、放射治疗、化学治 疗或其组合。
22. -种具有式I结构的化合物在制造用于预防癌症的药物中的用途，
其中A为N(CH3)2, N-甲基或N-乙基呱嗪基群（piperazinyl group)，N-(羟乙基）呱 嗪基群，或N-甲基哌啶基群（piperidinyl group)，而B为SCH3，C1，CF3，或H。
23. 如权利要求22所述的用途，其中该化合物为三氟拉嗪，氯丙嗪，硫利达嗪，羟呱氯 丙嗪，三氟丙嗪，丙嗪或一种其组合。
24. 如权利要求23所述的用途，其中该化合物为三氟拉嗪。
25. 如权利要求22所述的用途,其中该癌症为肺癌。
26. 如权利要求25所述的用途，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
【文档编号】A61K31/5415GK104114175SQ201280063042
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年10月29日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】黄奇英 申请人:黄奇英