抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物的制作方法

抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物或保健品组合物，包含a)核芯，包含药物或保健品活性成分和b)内包衣层，包含至少30％重量的一种或多种藻酸盐和c)外包衣层，包含至少30％重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
【专利说明】抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物 技术背景
[0001] US 2007/0104789 A1描述了抗胃酸的和抗乙醇的控释配制剂，包含氢吗啡酮。抗 胃酸的和抗乙醇的配制剂能够在配制剂的基质以及包衣中使用。在适用于抗胃酸的和抗乙 醇物质的实例中尤其提及藻酸。微丸核或颗粒剂可以通过干法造粒制备，可以用抗胃酸的 和抗乙醇的物质包衣，然后可以在加入干燥的药物或保健品上可接受的辅剂物质的情况下 充入胶囊或药袋中或压制为片剂。
[0002] WO 2012/0224998描述抗胃酸药物或保健品（nutraceutical)组合物，包含核芯， 包含药物或保健品活性成分和核芯上的抗胃酸包衣层，其中药物或保健品活性成分的释放 在体外条件下根据USP在缓冲介质中在pH 1.2持续2小时，加或不加40% (v/v)乙醇，不 超过15%，其中抗胃酸包衣层包含10至100%重量的藻酸的一种或多种盐，其1 %水溶液具 有30至720cP粘度。如描述的单层系统解决抗乙醇影响的问题。然而，除了包括藻酸铵的 包衣外，采用其它藻酸盐比如藻酸钠或藻酸钾的包衣不同时显示对钙离子影响的抗性。
[0003] 发明目的
[0004]设计药物或保健品组合物用来以可重现的释放曲线的模式释放活性成分。这应引 起希望和可靠的血液水平特征曲线，其应提供最佳的治疗效果。如果血液水平浓度过低，则 活性成分不会带来充足的治疗效果。如果血液水平浓度过高，则其可以导致毒性效果。在两 种情况中，活性成分的非最佳的血液水平浓度都可以对患者是危险的并因此应加以避免。 存在的问题是，在药物或保健品组合物设计期间对释放活性成分假定的理想比率能够被一 般生活习惯、粗心或患者对使用乙醇或含乙醇饮料的成瘾行为而改变。在这些情况中，实际 上设计用于绝对水介质的药物或保健品形式额外地暴露于更高或更少浓度的含乙醇介质。 由于健康管理部门例如美国食品和药物局（FDA)越来越多地关注乙醇问题，在不远的未来 抗乙醇性可以是重要的注册要求。
[0005] 由于并不是全部患者都清楚同时服用受控释放药物或保健品形式和含乙醇饮料 的风险或不遵守或无法遵守适当的警告、建议或推荐，对于受控释放药物或保健品组合物、 特别是对于抗胃酸药物或保健品组合物存在要求，使得它们的作用模式尽可能少地受乙醇 存在的影响。
[0006] 常规抗胃酸药物或保健品组合物无论包衣或未经包衣通常完全抗醇的影响。因 此，本发明的一个问题是提供抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物。
[0007] 特别是，抗胃酸或肠衣配制的组合物存在问题。这些类型的配制剂通常用抗胃酸 包衣层（肠包衣层）包衣核芯，其具有的功能使得药物或保健品活性成分分别根据USP于 pH 1. 2持续2小时在胃中的释放不超过10%，优选小于5%。该功能确保酸敏感的药物或 保健品活性成分防止失活并且可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分不以过高量释放。 另一方面在许多情况下，药物或保健品活性成分，分别根据USP方法于pH 6. 8持续1小时 或更少，在肠中的释放被设计为超过至少70, 75%或更多。乙醇以浓度5、10、20或40% (体 积/体积）存在于胃液中通常导致在胃中就已经增加释放率。由于分布效果，摄入的乙醇 在肠中的效果不如在胃中重要。从而，对乙醇影响的有效保护首先应预防这种不希望的药 物或保健品活性成分在胃中的增加。另外，可以希望的是，防范乙醇的影响应至少不影响于 pH 6. 8在不加乙醇的介质中的可比较的快速释放率。
[0008] 藻酸的盐一般能够经由水性介质中的钙离子交联和能够构造水凝胶类的结构。从 而，含藻酸盐的药物或保健品组合物的活性成分释放特征可以在钙离子存在下受到负面影 响。本发明的又一目的是提供药物或保健品组合物，其释放特征在大量钙离子存在食品中 且与药物或保健品组合物一起摄入的情况下不受或仅稍受影响。这能够例如发生在奶产品 如牛奶或酸奶同时摄取的情况下。令人惊讶地已发现钙离子在USP pH6. 8缓冲液的存在几 乎不影响本发明药物或保健品组合物所用包衣的释放率。
[0009] 因此，本发明目的是提供药物或保健品组合物，其具有的释放特征是，在pH 1. 2 抵抗乙醇的影响，在pH 6. 8优选已在pH 5. 5经过45min之后释放活性成分的程度为至少 80%，并且其同时在大量钙离子存在于食品中并且与药物或保健品组合物一起摄入的情况 下并不或仅稍受到影响。
[0010] 这些目的通过药物或保健品组合物解决，其包含、基本包含或由下述组成：
[0011] a)核芯，包含药物或保健品活性成分和
[0012] b)内包衣层，包含至少30%重量的一种或多种藻酸盐和
[0013] c)外包衣层，包含至少30%重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚 物。
[0014] 发明详述
[0015] 本发明涉及药物或保健品组合物，包含
[0016] a)核芯，包含药物或保健品活性成分和
[0017] b)内包衣层，包含至少30,至少40,至少50,至少60,至少70,至少80,至少90% 重量的一种或多种藻酸盐和
[0018] c)外包衣层，包含至少30,至少40,至少50,至少60,至少70,至少80,至少90% 重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
[0019] 抗胃酸药物或保健品组合物
[0020] 本文公开的药物或保健品组合物是抗胃酸药物或保健品组合物。
[0021] 抗胃酸意指在体外条件下在根据USP (例如USP32)的介质中于pHl.2持续2小时 药物或保健品活性成分的释放不超过10%，不超过8%，不超过5%。
[0022] pH5. 5的活性成分释放
[0023] 在体外条件下于pH5. 5在根据USP(例如USP32)的缓冲介质中持续90、优选 45min，药物或保健品活性成分的释放优选是至少60,至少75%。
[0024] pH6. 8或7. 5的活性成分释放
[0025] 优选地，在体外条件下在根据USP (例如USP32)的缓冲介质中，于pH 6. 8或于pH 7. 5持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75%。
[0026] 许多聚合物包衣比如EUDRAG丨T? L100-55在pH6. 8之下溶解，从而优选在 pH6. 8的75%释放是最相关的特征。然而，对于在大于pH6. 8但是在pH7. 5之下溶解的 聚合物包衣例如EUDRAGIT? s聚合物类型或EUDRAGIT?:FS聚合物类型，优选 的是在体外条件下根据USP (例如USP32)的缓冲介质中于pH7. 5在持续45min，药物或保 健品活性成分的释放是至少75%。
[0027] 抗乙醇性的药物或保健品组合物
[0028] 本文公开的药物或保健品组合物是抗乙醇的药物或保健品组合物。
[0029] 抗乙醇意指药物或保健品组合物的肠衣特性在一定量乙醇存在下得以保持。
[0030] 抗乙醇意指，在体外条件下在根据USP的介质中在加入5、10、20或40% (v/v)乙 醇测量的情况下，于pH 1. 2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放在乙醇存在下不超 过10 %，不超过8 %，不超过5 %。
[0031] 抗钙的药物或保健品组合物
[0032] 本文公开的药物或保健品组合物是抗钙的药物或保健品组合物。
[0033] 抗钙性的意指至少药物或保健品组合物的肠衣特性在一定量钙离子存在下得以 保持。
[0034] 从而，抗钙性的意指，在体外条件下，在根据USP(例如USP32)的介质中加入 1. 25mM钙（或钙离子分别），于pH 1. 2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过 10 %，不超过8 %，不超过5 %。
[0035] 优选实施方式是，在体外条件下，在根据USP (例如USP32)的介质中加入1.25mM 钙离子，于pH 1. 2持续2小时，并随后将体外条件改变为在根据USP (例如USP32)的介质 中不加钙离子之后的pH 6. 8持续45分钟，药物或保健品活性成分在一定释放时间的释 放％，与具有1.25mM钙离子的pH 6. 8介质的区别，优选不超过正/负（+/-)20%，不超过 +/-15%，不超过+/-10% (差异％均是指绝对％ )。
[0036] 优选地，本文公开的药物或保健品组合物显示提高的抗钙性。提高的抗钙性意指 药物或保健品组合物的活性成分释放特性在pH 6. 8在一定量钙离子存在下基本上得以保 持。
[0037] 从而，又一优选实施方式是，在体外条件下，在根据USP (例如USP32)的介质中加 入1. 25mM钙，于pH 1. 2持续2小时，并随后将体外条件改变为在根据USP (例如USP32) 的缓冲液介质中加入1. 25mM钙离子之后，于pH 6. 8持续45分钟，与不加钙离子的相 同介质相比，药物或保健品活性成分于一定释放时间的释放％，优选差异不超过正/负 (+/-)20%，不超过+/-15%，不超过+/-10% (意指绝对％ )。
[0038] 差异％总是指绝对％。从而，如果在不加钙的pH 6. 8介质中的活性成分释放是例 如80 %，则在加钙的pH 6. 8介质中的活性成分释放仍将是80至100% (+/-20 %偏差）。
[0039] 核芯
[0040] 核芯包含药物或保健品活性成分、基本上包含药物或保健品活性成分或由药物或 保健品活性成分组成。
[0041] 核芯可以包含或可以含有中性载体微丸，例如糖球或糖珠；尤其是活性成分可以 在粘合剂比如乳糖、纤维素如微晶纤维素（MCC)或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)中粘合。在该情 况下，活性成分可以局部粘合或置于核芯的表面（作为核芯的一部分）。在上述粘合层中活 性成分粘合于核芯的表面通常对释放控制功能并无效果或影响。
[0042] 核芯可以另选地包含聚合物基质形式的微丸，活性成分粘合在其中。核芯可以包 含由结晶活性成分组成的未经包衣的微丸或颗粒剂。核芯还可以是含有活性成分的片剂、 小片剂或胶囊。在这些情况下，活性成分可以或多或少随机分布地位于整个核芯中。
[0043] 包衣层
[0044] 药物或保健品组合物包含核芯、核芯上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层，基 本上包含核芯、核芯上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层或由核芯、核芯上的内包衣层 和内包衣层上的外包衣层组成。
[0045] 包衣层具有控制位于核芯当中或在核芯表面的活性成分释放的功能。包衣层还具 有提供释放率抗乙醇存在或抗钙离子存在的功能。
[0046] 优选地，药物或保健品组合物包含核芯、内包衣层和外包衣层，基本上包含核芯、 内包衣层和外包衣层或由核芯、内包衣层和外包衣层组成并且不存在进一步的会额外控制 活性成分释放的包衣层。
[0047] 内包衣层
[0048] 内包衣层位于核芯上。底层可以位于核芯与内包衣层之间。底层可以具有将核芯 物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释 放特征无影响。优选在核芯与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，内包衣层与核芯直 接接触。
[0049] 内包衣层的总量可以相对核芯重量是2至90,4至80或5至60%重量。
[0050] 内包衣层聚合物的绝对量可以在微丸或颗粒剂尺寸为50至1000 ym(平均直径） 尺寸的情况中是2至50,优选5至40mg/cm2。
[0051] 内包衣层中聚合物的绝对量可以在片剂具有大于1和多至25mm(平均直径或长 度）的尺寸的情况下是0. 5至10,优选1至6mg/cm2。
[0052] 内包衣层包含至少30,至少40,至少50,至少60,至少70,至少80,至少90 %重量 的一种或多种藻酸盐。
[0053] 藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其混合物。
[0054] 用于内包衣层的藻酸的盐可以优选具有1%水溶液（重量/重量）30至720cP的 粘度。
[0055] 内包衣层可以包含多至70,多至60,多至50,多至40%重量的药物或保健品上可 接受的赋形剂。内包衣层中的药物或保健品上可接受的赋形剂不同于藻酸的盐。优选内包 衣层包含小于10%重量，小于5%重量，小于1 %重量或任意（0% )的包含阴离子侧基的聚 合物或共聚物。
[0056] 典型内包衣可以例如包含或含有40-60%重量的一种或多种藻酸盐和40至60% 重量的助流剂例如滑石。
[0057] 外包衣层
[0058] 外包衣层位于内包衣层上。
[0059] 底层可以位于内包衣层与外包衣层之间。底层基本上对活性成分释放特征无影 响。优选在核芯与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，外包衣层与内包衣层直接接触。
[0060] 顶层可以位于外包衣层的顶部。顶层可以优选是水可溶的，基本上水可溶的或可 分散的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的 功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层 进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影 响。优选地，在外包衣层上不存在顶层。
[0061] 药物或保健品组合物的特征可以是，除了内包衣层和外包衣层外不存在控制药物 或保健品活性成分的释放的进一步控制层。
[0062] 外包衣层包含至少30,至少40,至少50,至少60,至少70,至少80,至少90 %或重 量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。优选阴离子侧基是羧酸侧基。
[0063] 外包衣层可以包含多至60,多至50,多至40%重量的药物或保健品上可接受的赋 形剂。外包衣层中药物或保健品上可接受的赋形剂不同于包含阴离子侧基的聚合物或共聚 物。优选地，外包衣层包含小于10%重量，小于5%重量，小于1 %重量或任何（0% )藻酸 的盐。
[0064] 典型的外包衣层可以例如包含30-50%重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合 物或共聚物，例如EUDRAG丨T?L100-55,5至25%重量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯 (TEC)，和40至60 %重量的助流剂，例如滑石。
[0065] 外包衣层的总量可以相对核芯重量是2至90,4至80或5至60%重量。
[0066] 外包衣层中聚合物的绝对量可以在微丸或颗粒剂具有50至1000ym(平均直径） 尺寸的情况下是2至50,优选5至40mg/cm2。
[0067] 在片剂具有大于1和多至25mm(平均直径或长度）的尺寸的情况下，外包衣层中 聚合物的绝对量可以是〇.5至10,优选1至6mg/cm2。
[0068] 内/外包衣的关系
[0069] 内包衣层的量可以优选至少等于或高于外包衣层的量。
[0070] 在内包衣层和外包衣层一起计算为100%时，内包衣层的量可以相对两种包衣层 是至少50%重量或更多，至少60%重量或更多，至少70%重量或更多，至少80%重量或更 多，至少90%重量或更多。
[0071] 包含阴离子侧基的聚合物或共聚物
[0072] 可以优选用于外包衣层的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物可以选 自（甲基）丙烯酸酯共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物或纤维素。用于外包衣的阴离子聚合 物或共聚物优选是未交联的。阴离子侧基优选是羧酸基团。
[0073] 阴离子纤维素
[0074] 适宜的阴离子聚合物或共聚物可以是羧基甲基纤维素及其盐（CMC，Na-CMC， Blanose?,Tylopur? )，羧基甲基乙基纤维素及其盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸 酯（CAP)，醋酸纤维素琥珀酸酯（CAS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯（CAT)，羟基丙基甲 基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP，HP50,HP55)或羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS-LF，-MF，-HF) 〇
[0075] 阴离子聚乙烯聚合物
[0076]适宜的聚乙烯聚合物或共聚物可以包含衍生自不是丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱 和羧酸的结构单元，诸如聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯和巴豆酸9:1的共聚物 或聚乙酸乙烯酯-琥珀酸酯
[0077]阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物
[0078] -种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物可以包含25至95,优选40至95， 尤其是60至40, ％重量的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的Q-至C18-烷基酯、优选Cr至C8-或Q-至C4-烷基酯和75至5、优选60至5、尤其是40至60%重量的具有阴离子 侧基例如羧酸侧基的（甲基）丙烯酸酯单体。
[0079] 提及的比例通常加合至100%重量。然而，除此之外，这在不导致损害或改变必需 特性时，也可以存在0至10例如1至5%重量范围的小量的能够乙烯式共聚化的另外的单 体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸酯羟基乙基。优选的是，不存在能够乙烯式共聚化的另 外的单体。
[0080] 丙烯酸或甲基丙烯酸的心-至C4_烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙 酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0081] 具有阴离子基团例如羧酸侧基的（甲基）丙烯酸酯单体可以是例如丙烯酸、优选 甲基丙烯酸。
[0082] 适宜阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物的实例
[0083] 适宜的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物可以包含、基本上包含、含有下述聚合单元 或由下述聚合单元组成
[0084] 10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0085] 10至80%重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C4_至C18-烷基酯和任选地
[0086] 0至60%重量的不含交联侧链的又一乙烯基单体。
[0087] 丙烯酸或甲基丙烯酸的C4_至C18-烷基酯优选是选自甲基丙烯酸正丁基酯，丙烯 酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸异癸基酯和甲基丙烯酸月桂酯。
[0088] 又一乙烯基单体是乙烯基单体，其不是丙烯酸或甲基丙烯酸或者丙烯酸或甲基丙 烯酸的C 4_至C18_烷基酯。又一乙烯基单体可以优选是丙烯酸或甲基丙烯酸的至C3-烷 基酯，其是丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯或甲基 丙烯酸丙酯。又一乙烯基单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸羟丙酯，聚（乙二醇） 甲基醚丙烯酸酯，聚（乙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯，聚（丙二醇）甲基醚丙烯酸酯，聚（丙 二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
[0089] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下述聚合单元
[0090] 10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
[0091] 10至50%重量的丙烯酸乙酯
[0092]10至80%重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C4_至C18-烷基酯和任选地
[0093] 0至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0094] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下述聚合单元
[0095] 20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0096] 20至40%重量的甲基丙烯酸正丁酯和
[0097]30至50%重量的丙烯酸乙酯
[0098] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
[0099] 20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0100] 30至50%重量的丙烯酸2-乙基己基酯，
[0101]15至40%重量的丙烯酸乙酯和任选地
[0102] 0至20%重量的甲基丙烯酸甲酯。
[0103] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
[0104] 10至40%重量的甲基丙烯酸，
[0105] 20至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0106] 10至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0107] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
[0108] 20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0109] 20至50%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0110] 20至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0111] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
[0112] 10至35%重量的甲基丙烯酸，
[0113] 40至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
[0114] 10至30%重量的丙烯酸乙酯。
[0115] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
[0116] 20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0117] 20至40%重量的甲基丙烯酸异癸酯和
[0118]40至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0119] 优选地，阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
[0120] 20至40%重量的甲基丙烯酸，
[0121] 20至40%重量的甲基丙烯酸月桂酯和
[0122] 30至50%重量的丙烯酸乙酯。
[0123] 阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物的进一步特征
[0124] 上述阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物、特别是阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物的 进一步特征可以概括如下。
[0125] 优选地，（甲基）丙烯酸酯共聚物可以表征如下：25至120或40至80°C的平均玻 璃转变温度（根据DIN EN ISO 11357,通过DSC测定，）。
[0126] 优选地，（甲基）丙烯酸酯共聚物可以表征如下：50°C或更低的最低成膜温度（根 据 DIN ISO 2115 测定）。
[0127] 优选地，（甲基）丙烯酸酯共聚物可以表征如下：平均分子量化是80. 000或更多 (通过凝胶渗透色谱法，GPC测定）。
[0128] 进一步的适宜的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物
[0129] 适宜的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物是如下组成的那些：40至60%重量甲基丙 烯酸和60至40%重量甲基丙烯酸甲酯或60至40%重量丙烯酸乙酯（EUDRAG丨T?L 或 EUDRAGIT?: L100-55 类型）。
[0130]EUDRAGIT?L是50%重量甲基丙烯酸甲酯和50%重量甲基丙烯酸的共聚 物。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 6. 0。
[0131] EUDRAGIT.L100-55是50%重量丙烯酸乙酯和50%重量甲基丙烯酸的共 聚物。EUDRAGIT? L30D-55 是包含 30%重量 EUDRAGIT?: L100-55 的分散液。 特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 5. 5。
[0132] 类似地，适宜的阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物构成如下：20至40%重量甲基丙 烯酸和80至60%重量甲基丙烯酸甲酯（EUDRAG丨T_?;s类型）。特定活性成分在肠液 或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH7. 0。
[0133] 适宜的（甲基）丙烯酸酯共聚物是由下述组成的那些：10至30%重量甲基丙烯酸 甲醋，50至70%重量丙烯酸甲酯和5至15%重量甲基丙烯酸（￡1]〇1^\〇丨丁 #1^类型）。 特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 7. 0。
[0134] EUDRAGIT?: FS是25 %重量甲基丙烯酸甲醋，65 %重量丙烯酸甲酯和10 %重 量甲基丙烯酸的共聚物。EUDRAGIT?:fs30D是包含30%重量eUDRAGIT?:fs的 分散液。
[0135] 另外地，适宜的是构成如下的共聚物
[0136] 20至34 %重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0137] 20至69%重量丙烯酸甲酯和
[0138] 0至40%重量丙烯酸乙酯和/或适当时
[0139] 0至10%重量的不含能够乙烯式共聚化的交联侧链的进一步
[0140]单体，
[0141] 条件是，根据ISO 11357-2,小节3. 3. 3(中点温度Tmg)的共聚物玻璃转变温度不超 过60°C。该（甲基）丙烯酸酯共聚物是特别适宜的，原因在于其良好的断裂伸长特性（good elongation at break properties)，用于压制微丸为片剂。
[0142] 另外地，适宜的是共聚物构成如下
[0143] 20至33%重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0144]5至30%重量丙烯酸甲酯和
[0145] 20至40 %重量丙烯酸乙酯和
[0146] 超过10至30%重量甲基丙烯酸丁酯和适当时
[0147] 0至10%重量不含能够乙烯式共聚化的交联侧链的进一步单体，其中单体的比例 加合至100%重量，
[0148] 条件是，根据ISO 11357-2,小节3. 3. 3 (中点温度Tmg)的共聚物玻璃转变温度是 55至70°C。该类型共聚物是特别适宜的，原因在于其良好机械特性，用于压制微丸为片剂。
[0149] 上述共聚物尤其是由下述构成：20至33,优选25至32,特别优选28至31 %重量 甲基丙烯酸或丙烯酸的自由基聚合单元，优选甲基丙烯酸，
[0150] 5至30,优选10至28,特别优选15至25%重量丙烯酸甲酯，
[0151] 20至40,优选25至35,特别优选18至22%重量丙烯酸乙酯，和
[0152] 超过10至30,优选15至25,特别优选18至22%重量甲基丙烯酸丁酯，
[0153] 其中，选择单体组合物使得共聚物玻璃转变温度是55至70°C，优选59至66,特别 优选60至65 °C。
[0154] 有关的玻璃转变温度尤其意指根据ISO 11357-2,小节3. 3. 3的中点温度Tmg。不 加入增塑剂地进行测量，具有小于l〇〇ppm的残余的单体含量（REMO)，10°C /min的加热速率 并且在氮气氛下。
[0155] 共聚物优选基本上排他地由下述构成：90,95或99至100%重量的上述范围内的 单体甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯。
[0156] 然而，在不必然导致必需特性的损害时，可以额外存在0至10、例如1至5%重量 的小量的能够乙烯式共聚化的进一步单体，例如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸 羟乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯基醇，乙酸乙烯酯和/或其衍生物，。
[0157] 制备阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物
[0158] 阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物可以以本身已知的方法通过单体的自由基聚合制 备（参见，例如，EP0 704 207A2和EP0 704 208A2):在聚合引发剂和任选地分子量调 节剂存在下进行单体的自由基聚合。根据本发明的共聚物制备如下：在优选阴离子乳化剂 存在下在水相中自由基乳液聚合。乳液聚合方法是本领域熟知的，例如描述于DE-C2 135 073〇
[0159] 阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物的平均分子量Mw(重均，例如通过测量溶液粘度 确定）可以例如是80 000至1 000 000 (g/mol)。
[0160] 用于制备阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物的方法
[0161] 阴离子（甲基）丙烯酸酯共聚物可以制备如下：在聚合引发剂存在下进行单体的 自由基聚合。可以加入分子量调节剂。优选的聚合方法是乳液聚合。
[0162] 药物或保健品组合物的特性
[0163] 药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，在根据USP的缓冲介质中，加 或不加40% (v/v)乙醇，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10%， 优选不超过5%。
[0164] 药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，在根据USP的缓冲介质中，加 或不加mM钙离子，于pH 1. 2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10%。
[0165] 药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，根据USP的缓冲介质中，于pH 6. 8在持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75,优选80%。
[0166] 药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，在根据USP的缓冲介质中，于 pH 5. 5持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75,优选80%。
[0167] 藻酸的盐
[0168] 藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其任意类型的混合 物。
[0169] 粘度
[0170] 藻酸的盐可以具有1%水溶液（重量/重量）的30至720,优选40至450,优选 40至400或优选50至300厘泊（cp)的粘度。
[0171] 确定聚合物溶液例如藻酸的盐溶液的粘度的方法是技术人员熟知的。粘度优选根 据欧洲药典7&版，第2章，分析方法，2. 2. 8和2. 2. 10,第27fT页测定。试验用纺锤体粘度 计进行。
[0172] 1%藻酸盐溶液的粘度可以测定如下：在烧杯中，用顶置式搅拌器于800rpm搅拌， 将3g产品加至250ml蒸馏水。然后，加入额外的47ml水并冲洗烧杯壁。在搅拌2小时和获 得完整溶液之后，用Brookfield粘度计的LV模式在25°C (77° F)测量粘度，于60rpm对 粘度大于l〇〇cP的样品用2号纺锤体和于60rpm对粘度小于100cP的样品用1号纺锤体。 由于水的重量几乎等于lg/ml，甚至在25°C也是如此，因此在本发明意义中〃重量/重量〃 视为相当于或等于〃重量/体积〃。理论上可能边际差异被视为非显著的。
[0173] 进一步聚合物加至抗胃酸包衣层
[0174] 药物或保健品组合物可以进一步包含一种或多种聚合物共聚物，其不同于一种或 多种藻酸盐和不同于一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。例如，可以包含或含 有一种或多种水不溶的聚合物或共聚物，只要本文公开的药物或保健品组合物的特性不受 负面影响。
[0175] -种或多种水不溶的聚合物或一种或多种纤维素聚合物可以优选含有小于5%重 量，优选不超过2%重量，更优选不超过1或0. 05至1%重量的具有阴离子侧基的单体残 基。
[0176] -种或多种水不溶的聚合物或一种或多种纤维素聚合物可以优选含有小于12% 重量，优选不超过10%重量，更优选不超过5%重量的具有阳离子侧基的单体残基。
[0177] 通常，内包衣层或外包衣层可以包含或含有小于10,小于5,小于2,小于1%重量 的水不溶的聚合物或共聚物，按一种或多种藻酸盐在内包衣层中的含量或分别地一种或多 种具有阴离子侧基的聚合物或共聚物在外包衣层中的含量计算。通常优选的是，药物或保 健品组合物的内包衣层或外包衣层不包含或不含有任意进一步的聚合物或共聚物、最优选 任意水不溶的聚合物或共聚物。
[0178] 水不溶的聚合物
[0179] 水不溶的聚合物在本发明意义中是聚合物或共聚物，其在pH 1 _ 14的整个范 围不溶于水或仅可在水中膨胀。水不溶的聚合物可以同时是含有不超过5%具有阴离 子侧基或小于12%阳离子侧基的单体残基的聚合物，例如EUDRAGIT?NE/匪或 EUDRAGIT?RL/RS 聚合物。
[0180] 其它类型的水不溶的聚合物在本发明意义中可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯 酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液形式存在。一种实例是类型 KoUicoat'? SR 30D (BASF)，聚乙酸乙烯酯分散液，其是用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定化 的。
[0181] 水不溶的聚合物可以优选属于（甲基）丙烯酸酯共聚物类。
[0182] EUDRAGIT?NE 3〇D/EUDRAGIT?NM 30D-类型聚合物
[0183] 抗胃酸包衣层可以包含水不溶的共聚物，其是包括大于95%重量，尤其是达到至 少98%重量的程度，优选达到至少99%重量的程度，尤其是达到至少99%重量的程度，更 优选达到100%重量的程度的自由基聚合单元的具有中性残基特别是Q-至C 4-烷基残基 的（甲基）丙烯酸酯单体的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1 - 14的整个范围不溶于水 或仅可在水中膨胀。
[0184] 具有中性残基的适宜的（甲基）丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯 酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙 烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
[0185] 具有阴离子残基，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯单体可以以小于 5%重量，优选不超过2%重量，更优选不超过1或0. 05至1 %重量的小量存在。
[0186] 适宜的实例是中性或基本上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物，其包括20至 40 %重量的丙烯酸乙酯，60至80 %重量的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5 %重量，优选0 至2或0.05至1%重量的甲基丙烯酸或任意甲基丙烯酸（EUDRAGIT?:ne 30D或EL'DRAGIT? NM 30D类型）。
[0187] EUDRAGIT?NE30D和Eudragit?NM30D是含有 30%重量的共聚物的分 散液，所述共聚物包括自由基聚合的30%重量的丙烯酸乙酯和70%重量的甲基丙烯酸甲 醋单元。
[0188] 优选中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，其已根据W001/68767用1-10%重 量的具有15. 2至17. 3的HLB值的非离子型乳化剂制备为分散液。后者提供的优势是，在 通过乳化剂（EucJragit?NM30D类型）形成晶体结构的情况下不存在相分离。
[0189] 然而相应地，根据EP 1571164A2,具有小比例0.05至1%重量的单烯式不饱和的 C3-C8-羧酸的基本上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物也能够制备如下：在相对地小量的阴 离子乳化剂例如0. 001至1 %重量存在下，进行乳液聚合。
[0190]EUDRAGIT? RL/RS-类型聚合物
[0191] 抗胃酸包衣层可以包含水不溶的共聚物，其是包括85至98%重量的自由基聚合 的丙烯酸或甲基丙烯酸的(^至(：4烷基酯和15至2%重量的具有烷基残基中的季铵基团的 (甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1 - 14的整个 范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
[0192] 纤维素聚合物
[0193] 适宜的聚合物还可以属于纤维素聚合物组，优选水可溶的纤维素组。纤维素聚合 物优选是水可溶的纤维素。适宜的纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素（HPMC)。
[0194] 药物或保健品活性成分
[0195] 保健品
[0196] 本发明优选用于保健品剂型。
[0197] 保健品能够定义为声称对人类健康具有医学效果的食品的提取物。保健品通常包 含于指定剂量的医学剂型比如胶囊、片剂或粉末中。保健品的实例是来自葡萄产品作为抗 氧化剂的白藜芦醇，可溶的膳食纤维产品，比如用于减少高胆固醇血症的欧车前籽壳，作为 防癌剂的花椰菜（硫烷），和改善动脉健康的大豆或三叶草（异类黄酮）。其它保健品实例 是类黄酮，抗氧化剂，来自亚麻种子的亚油酸，来自金盏花花瓣的胡萝卜素或来自 浆果的花青甙。有时措辞营养制品用作保健品的同义词。
[0198] 抗胃酸药物或保健品组合物包含核芯，其包含药物或保健品活性成分。药物或保 健品活性成分可以是在pH 1.2胃液影响下可以失活的药物或保健品活性成分或在胃中释 放时可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分。
[0199] 药物活性成分
[0200] 本发明也优选用于肠包衣药物剂型。
[0201] 用于肠衣药物剂型中的治疗和化学类别的药物是例如止痛剂，抗生素或抗感染 药，抗体，抗癫痫药，来自植物的抗原，抗风湿药，0阻断剂，苯并咪唑衍生物，阻断剂， 心血管药，化疗药，CNS药，洋地黄糖苷，胃肠道药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体 天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗性细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，（金属）盐 即天冬氨酸盐、氯化物、orthates，泌尿学药物，疫苗。
[0202] 对酸不稳定的、刺激性或需要受控释放的药物的实例可以是：阿坎酸，七叶素，淀 粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，0胡萝卜素，比卡 鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，卡马西平，卡铂，头孢菌素，西 曲瑞克，克拉霉素，氯胺苯醇，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮罩，色甘酸，1-脱氨基半 胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋 地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，双氢链霉素，二甲硅油，divalproex，屈螺酮，度洛西汀，酶，红 霉素，艾美拉挫，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒性白细胞，粒细 胞群落刺激因子（G-CSF)，肝素，氢化可的松，人类生长激素（hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛 素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，乙酸亮丙立德脂酶，硫辛酸，锂，激肽， 美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物，米诺拉唑（minoprazole)，萘普生，那他霉素， 呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉秦，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，副甲状腺激素，帕罗 西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin氟柳双 胺，前-生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑 素链霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，磺胺，坦洛新，替那拉唑，胰蛋白酶，丙戊酸，加压素，维生 素，锌，包括它们的盐，衍生物，多晶型，同形体，或任意类型的混合物或其组合。
[0203] 药物或保健品组合物
[0204] 本文公开的药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒 剂，小袋，填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或填充包衣微丸或填充粉末或填 充颗粒剂的包衣胶囊。
[0205] 术语包衣片剂包括含微丸的片剂或压制片剂并且是技术人员熟知的。上述片剂可 以具有例如约5至25_的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小微丸与结合赋形剂 一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄入和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放 微丸。压制片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合 起来。
[0206] 术语包衣小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4_的尺 寸。小片类似微丸是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的微丸相比，小 片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊 比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片 的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接摄入定义数量的 小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制 片剂。
[0207] 术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含 有液体的微丸形式或呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被摄入。小 袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接摄入。在无法获得 水的情况下摄入剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
[0208] 包衣微丸可以充入胶囊例如明胶或HPMC胶囊。根据本发明，含有微丸的胶囊还可 以用肠衣层包衣。
[0209] 抗胃酸药物或保健品组合物优选以包衣水溶液、悬浮液或分散液形式存在。溶液、 悬浮液或分散液的干重含量可以是10至50,优选15至35%。
[0210] 药物或保健品上可接受的赋形剂
[0211] 药物或保健品组合物可以包含药物或保健品上可接受的赋形剂，选自：抗氧化剂， 增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，色素，增塑剂，聚合物，不 同于藻酸的盐和不同于水不溶的聚合物或纤维素聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。药物 或保健品上可接受的赋形剂可以包括于核芯中和/或内包衣层中和/或外包衣层中。
[0212] 内包衣层和/或外包衣层包含多至60,多至50,多至40%重量的药物或保健品上 可接受的赋形剂。
[0213] 药物或保健品上可接受的赋形剂可以选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流 动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，聚合物（不同于藻酸的盐和不同于包含阴离子侧基 的聚合物或共聚物；赋形剂聚合物能够是例如崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮），色素，增塑 剂，成孔剂或稳定剂或其组合。
[0214] 用于制备药物或保健品形式的方法
[0215] 本文公开的用于制备药物或保健品组合物的适宜方法可以是：由直接压制、压制 干燥、润湿或熔融的颗粒剂、挤出和随后圆整化、湿法或干法造粒、直接制颗粒或将粉末粘 合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒，形成包含活性成分的核心，并且在 喷雾过程或由流化床喷雾造粒以水性分散液或有机溶液形式，来涂覆内包衣层和外包衣 层。
[0216] 顶层和底层
[0217] 本文公开的药物或保健品组合物可以进一步用底层或顶层或两者包衣。
[0218] 底层可以位于核芯与内包衣层之间。底层可以具有将核芯物质与控制层物质分离 的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。底层优选 是基本上水可溶的，例如其可以由物质如羟基丙基甲基-纤维素（HPMC)作为成膜剂组成。 底层的平均厚度很薄，例如不大于15 ym，优选不大于10 ym。
[0219] 顶层可以位于外包衣层的顶部。顶层也优选是基本上水可溶的。顶层可以具有着 色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合 剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药 物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。
[0220] 措辞底层和顶层是本领域技术人员熟知的。
[0221] 微丸/颗粒剂/片剂/小片/小袋/胶囊
[0222] 药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填 充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或包衣胶囊。
[0223] 微丸或颗粒剂可以用作核或用于压制的片剂中。粗略估计微丸可以具有50至 1000 ym(平均直径）的尺寸，而包衣片剂可以具有大于1000 ym多至25mm(直径或长度） 的尺寸。原则上，可以说微丸核尺寸越小，则需要的微丸包衣重量增加越高。这是由于与片 剂相比较高的微丸表面积。
[0224] 术语含微丸的片剂或压制片剂是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至 25_的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小微丸与结合赋形剂一起压入，以提供 熟知的片剂形式。在口服摄入和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放微丸。压制片剂 将用于摄入的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。与微丸相 对，在片剂包衣中可以使用较低量的赋形剂优选滑石，还可以是其它赋形剂。
[0225] 术语小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4_的尺寸。 小片类似微丸是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的微丸相比，小片通 常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如 明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又 一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接摄入定义数量的小片， 其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
[0226] 术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含 有液体的微丸形式或呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被摄入。小 袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接摄入。在无法获得 水的情况下摄入剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
[0227] 术语胶囊是技术人员熟知的。胶囊类似小袋是含液体的微丸或是无水微丸或粉末 的容器。然而与小袋相对，胶囊包括药学上可接受的赋形剂比如明胶或羟丙基甲基纤维素 且期望如片剂般被摄入。胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并且释放所含的多个 单元。用于药物意图的胶囊是以不同标准化尺寸可商购的。
[0228] 用途
[0229] 如本文描述的药物或保健品组合物可以用作抗乙醇影响的和抗钙离子影响的抗 胃酸药物或保健品组合物。 实施例
[0230] 缩写：
[0231] L30D-55 =EUDRAG1T?L30D-55
[0232] L100-55 =EUDRAG1T?L100-55
[0233] FS30D=EUDRAGIT?FS30D
[0234] NM30D=EUDRAGIT?NM30D
[0235] 计算：
[0236] 聚合物包衣量[% ] : %重量，按核芯重量计算
[0237] 外/内包衣比率：％重量聚合物外包衣除以％重量聚合物内包衣乘以100。相同 水平为1〇〇。
[0238] 其它赋形剂：％重量，按聚合物重量计算
[0239] 制备核芯
[0240] 咖啡因微丸
[0241] 药物层积
[0242] 所用核芯：无药微丸种子（尺寸707-841微米）
[0243] 用量：600.0gm
[0244] 配方：
[0245]
【权利要求】
1. 药物或保健品组合物，包含 a) 核芯，包含药物或保健品活性成分和 b) 内包衣层，包含至少30%重量的一种或多种藻酸盐和 c) 外包衣层，包含至少30%重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
2. 根据权利要求1的药物或保健品组合物，其中内包衣层的量至少等于或高于外包衣 层的量。
3. 根据权利要求1或2的药物或保健品组合物，其中除内包衣层和外包衣层外，不存在 控制药物或保健品活性成分的释放的进一步的控制层。
4. 根据权利要求1至3中一项或多项的药物或保健品组合物，其中用于内包衣层的一 种或多种藻酸盐具有1 %水溶液（重量/重量）的30至720cP的粘度。
5. 根据权利要求1至4中一项或多项的抗胃酸药物或保健品组合物，其中内包衣层和 /或外包衣层包含多至60%重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
6. 根据权利要求1至5中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根 据USP的缓冲介质中，加或不加40% (v/v)乙醇，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性 成分的释放不超过10%。
7. 根据权利要求1至6中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根 据USP的缓冲介质中，加或不加1. 25mM钙离子，于pH 1. 2持续2小时，药物或保健品活性 成分的释放不超过10%。
8. 根据权利要求1至7中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根 据USP的缓冲介质中，于pH 6. 8或于pH 7. 5持续45min，药物或保健品活性成分的释放是 至少75%。
9. 根据权利要求1至8中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根 据USP的缓冲介质中，于pH 5. 5持续90min，药物或保健品活性成分的释放是至少60 %。
10. 根据权利要求1至8中一项或多项的药物或保健品组合物，其中藻酸盐选自藻酸 钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其混合物。
11. 根据权利要求1至10中一项或多项的药物或保健品组合物，其中外包衣层中的阴 离子聚合物或共聚物选自（甲基）丙烯酸酯共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物或纤维素。
12. 根据权利要求1至11中一项或多项的药物或保健品组合物，其中外包衣层中的一 种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物包含25至95重量的自由基聚合的丙烯酸的或 甲基丙烯酸的Q-至C18-烷基酯和75至5%重量的具有阴离子基团的（甲基）丙烯酸酯单 体。
13. 根据权利要求1至12中一项或多项的药物或保健品组合物，其中抗胃酸药物或保 健品组合物是包衣的片剂，包衣的小片，包衣的微丸，包衣的颗粒剂，小袋，填充包衣的微丸 或粉末或颗粒剂的胶囊，或包衣的胶囊。
14. 用于通过下述步骤制备根据权利要求1至13中一项或多项的药物或保健品组合 物的方法：由直接压制、压制干燥、润湿或熔融的颗粒剂，挤出和随后圆整化，湿法或干法造 粒，直接制颗粒或将粘合粉末结合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上， 形成包含活性成分的核芯，并且用喷雾方法或通过流化床喷雾造粒，以水性分散液或有机 水溶液形式，来涂覆内包衣层和外包衣层。
15.根据权利要求1至13中一项或多项的药物或保健品组合物用作抗胃酸药物或保健 品组合物的用途，所述抗胃酸药物或保健品组合物具有对乙醇影响的抗性和对钙离子影响 的抗性。
【文档编号】A61K9/50GK104507460SQ201280074955
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2012年10月18日 优先权日:2012年8月27日
【发明者】P·B·哈克萨尔, S·S·乔希, H·沙哈, P·帕蒂尔, S·谢蒂 申请人:赢创工业集团股份有限公司