专利名称：治疗心脑血管疾病的银杏内酯组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及植物提取领域，具体涉及一种治疗心脑血管疾病的银杏内酯组合物。
背景技术：
自上世纪60年代开始，许多国家采用现代分离技术对银杏叶的化学成分进行研究，经药理实验和临床验证，发现银杏叶的多方面生物活性与其所含特定化学成分有关。德国Dr.Willar Schwabe首次注册了银杏叶的一种简单提取物,于1972年申请了专利(WSchwabe DE 176708和DE 2117429)，定名为EGb761，用于治疗心脑血管疾病和神经系统疾病，具有显著疗效，且无毒副作用，银杏内酯类化合物(ginkgolids)具有强血小板活化因子(PAF)拮抗作用。银杏制剂被列为治疗药物的国家有德国、法国和中国，其他国家均用为保健食品或非处方用药，美国开发出的银杏保健食品已经获得FDA批准。银杏内酯属于萜类化合物，称为萜类内酯，由倍半萜内酯和二萜内酯组成，是银杏叶中一类重要的活性成分。白果内酯(bilobalide)属倍半職内酯，由R.T.Major于1967年和K.Weinges于1969年分离得到，目前从银杏叶中发现的唯一的一个倍半職内酯化合物，银杏内酯 A、B、C、M、J(ginkgolidA、B、C、M、J)为二萜内酯化合物，于 1932 年由 S.Furukawa首次从银杏叶中分离出来，1967年才由K.Nakanish>M.Maruyama和K.0kabe等人进一步分离和确定其化学结构。从结构上看，白果内酯类分子骨架由15个碳原子组成，具有互相稠合在一起的4个五元环，其中有I个五元碳环，3个五元内酯碳环，五元环上连有I个天然产物中罕见的叔丁基。白果内酯有很强的生物活性，具有促进神经生长的作用，可防止脑细胞线粒体氧化应激引起的功能改变，改善老年记忆功能，防止老年痴呆的发生，以及防止脑、脊髓神经脱髓鞘作用，其神经营养、神经保护作用比银杏内酯强。银杏内酯B有抗炎、抗休克、保护心脑血管、治疗急性胰腺炎等作用。而银杏内酯类化合物的分子骨架由20个碳原子组成，具有6个五元环，其中有2个五元碳环，3个五元内酯环，I个四氢呋喃环，两个五元碳环以螺环的形式连接在一起，其余的环以稠合的方式连接，形成一个刚性茏状的特殊立体化学结构。银杏内酯分子中 均具有天然产物中罕见的叔丁基。银杏内酯包括二萜类和倍半萜类内酯，二萜类内酯主要有银杏内酯A、B、C、J、M等，半萜类内酯有白果内酯。自20世纪70年代初发现了PAF后，药理学家对银杏内酯进行了研究，明确银杏萜内酯是强血小板活化因子拮抗剂，免疫系统、中枢神经系统、缺血损伤有保护作用，并有抗休克、抗过敏及抗炎作用。银杏内酯A、B、C、M、J结构差别在于含有的羟基数目和羟基连接的位置不同。银杏内酯均为强血小板活化因子拮抗剂，是银杏叶中特殊生理活性的关键成分。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的银杏内酯组合物，其特征在于， a)性状:类白色或微黄色结晶性粉末，在乙酸乙酯中易溶，在甲醇、乙醇中溶解，在水中几乎不溶； b)水分:小于5.0% ； c)蛋白质:在595nm波长处吸光度小于0.05 ； d)鞣质、树脂、草酸盐、钾离子:不得检出； e)残留溶剂:乙醇和乙酸乙酯均小于0.5%，正己烷小于0.029%，己内酰胺小于0.0015% ； f)总银杏酸=HPLC法测定总银杏酸含量小于5ppm； g)大分子和聚合物:凝胶色谱法测定无残留大分子和聚合物，LC-MS法测定无分子量大于1000的大分子物质和聚合物； h)重金属:小于IOppm； i)砷盐:小于2ppm； k)异常毒性:制成每Iml中含0.2mg的溶液，符合静脉注射法给药； 1)指纹图谱=HPLC法测定，以白果内酯对照品、银杏内酯A对照品、银杏内酯B对照品、银杏内酯C对照品为参照物，按中药色谱指纹图谱相似度评价系统，四个共有峰相似度大于 0.95 ;m)含量:HPLC法测定，按干燥品计算，含白果内酯(C15H18O8) 25.0 % 50.0 %、银杏内酯 A (C20H24O9) 20.0 % 45.0 %、银杏内酯 B (C20H24O10) 10.0 % 30.0 %、银杏内酯C(C20H24O11) 5.0 % 15.0 %，且白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于.95%。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为97.2%，其中白果内酯(C15H18O8)为42.5 %、银杏内酯A (C20H24O9)为25.4 %、银杏内酯B (C20H24OlO)为.18.7%、银杏内酯 C(C2tlH24O11)为 10.6%。
3.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为96.8%，其中白果内酯(C15H18O8)为31.2%、银杏内酯A (C20H24O9)为28.8 %、银杏内酯B (C20H24O10)为.28.2%,银杏内酯 C(C20H24O11)为 8.6%。
4.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为97.1%，其中白果内酯(C15H18O8)为35.8 %、银杏内酯A (C20H24O9)为28.5 %、银杏内酯B (C20H24O10)为.26.2%,银杏内酯 C(C20H24O11)为 6.6%。
5.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为96.5%，其中白果内酯(C15H18O8)为35.5 %、银杏内酯A (C20H24O9)为26.0 %、银杏内酯B (C20H24O10)为.26.2%,银杏内酯 C(C20H24O11)为 8.8%。
6.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为97.4%，其中白果内酯(C15H18O8)为40.0 %、银杏内酯A (C20H24O9)为22.5 %、银杏内酯B (C20H24O10)为.27.2%、银杏内酯 C(C2tlH24O11)为 10.3%。
7.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为96.2%，其中白果内酯(C15H18O8)为38.2 %、银杏内酯A (C20H24O9)为28.3 %、银杏内酯B (C20H24O10)为.24.2%,银杏内酯 C(C20H24O11)为 9.3%。
8.根据权利要求1所述的银杏内酯组合物，其中HPLC法测定，含量为97.4%，其中白果内酯(C15H18O8)为36.5 %、银杏内酯A (C20H24O9)为25.3 %、银杏内酯B (C20H24O10)为28.2%,银杏内酯 C(C20H24OlI)为 7.4%。
9.一种银杏内酯注射液，其含有根据权利要求1-8任意一项权利要求所述的银杏内酯组合物、甘油、乙醇和注射用水，特征在于， 银杏内酯组合物:以萜类内酯计 l-10mg/ml 甘油0.2-0.5ml/ml 乙醇0.4-0.7ml/ml 注射用水0-0 .5ml/ml。
全文摘要
本发明涉及植物提取领域，具体涉及一种治疗心脑血管疾病的银杏内酯组合物。本发明提供的银杏内酯的提取分离方法可得到组分固定的银杏内酯。该方法经提取、萃取、过柱、析晶、混晶步骤所得银杏内酯中，含白果内酯(C15H18O8)25.0％～50.0％、银杏内酯A(C20H24O9)20.0％～45.0％、银杏内酯B(C20H24O10)10.0％～30.0％、银杏内酯C(C20H24O11)5.0％～15.0％，且白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C总量大于95％。
文档编号A61P9/00GK103202839SQ20131009693
公开日2013年7月17日 申请日期2012年4月23日 优先权日2012年4月23日
发明者孙毅, 朱永红, 童正兵, 王婕 申请人:成都百裕科技制药有限公司