含有蒽环类药物结构的新化合物以及制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了含有蒽环类抗生素结构的新化合物，以及这种含有恩坏类抗生素药物结构的新聚合物的制备方法和用途。该蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物比其他形式的药物或药剂在治疗视网膜静脉阻塞疾病的效果更佳。
【专利说明】含有蒽环类药物结构的新化合物以及制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明公开了含有蒽环类抗生素药物结构的新化合物以及该化合物的制备方法 和用途。
【背景技术】
[0002] 蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。蒽环类抗生素能成功 抑制多种恶性肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体 瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对 之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、RNA合成和蛋白质合成。此外蒽环类 抗生素还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基 和过氧化氢等。目前蒽环类抗生素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识， 针对每种疾病的作用机制都没有共性，有待进一步的科学研究得以解释。蒽环类抗生素目 前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成盐，例如多柔比星，常见药用形式是盐酸多 柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化成盐的形式，无法应用。而变 成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床应用带来很大困难。蒽环类抗 生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大，经常在使用后10天 左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心脏毒性， 因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应用带来局限。本专利 首次将蒽环类抗生素应用于视网膜静脉阻塞，而且该聚合物的结构也是首次提出。目前尚 无确切报道蒽环类抗生素在视网膜静脉阻塞中的应用，也无本发明全新聚合物的报道，本 专利制备的终产物用于治疗眼部疾病时远超过其他药物治疗的效果。本发明的终产物的适 宜制剂以及制备方法，可以使制备的含有蒽环类的具有新结构的聚合物在治疗视网膜静脉 阻塞的疾病中发挥非常好的作用效果，远超出其他的任何药物。
【发明内容】
[0003] 本发明的内容如下：
[0004] 如下式I所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下：
[0005]
【权利要求】
1. 如下式所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下：
其中 Rl、R2、R3、R4、R5 各自独立为 H、OH、CH3、CH2OH、或 OCH3, R6 为 H、OH、CH3、CH2OH、 OCH3、COCH3 或 COCH2OH，R7、R8 各自独立为 H、OH、CH3、OCH3、COCH3 或 0R9, η = 1-200 之间的 整数；其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。W = 1-500之间的整数。
2. 权利要求1的共聚物，其中R1、R2、R3、R4各自独立为H、0H、或0CH3, R5为OH，R6为 H、OH、C0CH3 或 C0CH20H，R7、R8 各自独立为 OH、CH3、0CH3、C0CH3, η = 1-200 之间的整数；优 选η = 1-100,其中W = 1-500之间的整数，优选1-300。
3. 权利要求1的共聚物，其中R1为Η或OCH3, R2为H，R3、R4和R5均为OH，R6为COCH3 或C0CH20H，R7、R8各自独立为OH、CH3或0R9, η = 1-200之间的整数（优选η = 1-100); 其中R9为吡喃基。W = 1-500之间的整数。
4. 权利要求1的共聚物，其分别为： 1. R1 为 0CH3, R2 为 H，R3、R4 和 R5 均为 0Η，R6 为 C0CH20H，R7 为 CH3, R8 为 ΟΗ，η = 1-200之间的整数（优选η = 1-100); 2. R1 为 0CH3, R2 为 H，R3、R4 和 R5 均为 0Η，R6 为 C0CH20H，R7 为 CH3, R8 为 0R9, R9 为 吡喃基，η = 1-200之间的整数（优选η = 1-100); 3. R1 为 0CH3, R2 为 H，R3、R4 和 R5 均为 0Η，R6 为 C0CH3, R7 为 CH3, R8 为 ΟΗ，η = 1-200 之间的整数（优选η = 1-100); 4. R1、R2 为 H，R3、R4 和 R5 均为 0Η，R6 为 C0CH3, R7 为 CH3, R8 为 ΟΗ，η = 1-200 之间的 整数（优选η = 1-100)。
5. 权利要求1的共聚物，其结构如下：
6.如权利要求1-5中任一项共聚物的制备方法，其特征在于： 1) 以化合物甲和化合物乙反应得到化合物A ; 2) 化合物A和乙酰基-癸二酸反应得到聚合物B，其中η = 1-200的整数，优选1-100 ; w 为 1-500,优选 1-300 3)聚合物B与蒽环类抗生素 C反应得到最终产物； 化合物甲
化合物乙 其中化合物甲还可选自：
其中化合物乙还可选自：
化合物A ;
聚合物B ; 蒽环抗生素 C。
7. 权利要求6所述的制备方法，其中蒽环类抗生素 C选自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、 吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。
8. 权利要求6或7的方法，其中化学反应步骤中任选使用溶剂，步骤1所述溶剂选自： 苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种； 步骤2任选使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N， N-二甲基甲酰胺、甲苯、吡陡、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的 一种或多种；步骤3任选使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二 甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
9. 权利要求1-5任一项聚合物的用途，用途为指视网膜静脉阻塞疾病。
10. 权利要求9的用途，该聚合物可制备静脉注射，肌肉注射或是局部给药的相关纳米 制剂，微球制剂或是植入体制剂。
【文档编号】A61K47/48GK104119525SQ201310159914
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2013年4月26日
【发明者】张雅珍, 李铁力, 白毅 申请人:张雅珍