与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用。所述化合物的结构如式（I）所示：体外竞争结合实验表明，该类分子与Aβ1-42聚集体具有中等亲和力；体外放射自显影实验表明Tc-99m标记的该类分子可特异性、高亲和力的与人脑血管中的Aβ斑块结合；正常小鼠体内生物分布实验表明，部分Tc-99m标记的显像剂具有很低初始脑摄取，血清除快等优点，有望成为一种新的用于CAA或AD早期临床诊断的单光子Aβ斑块显像剂。
【专利说明】与Αβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及放射性药物化学和临床核医学【技术领域】，具体地说，涉及一种与Αβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]淀粉样蛋白异常沉积是导致众多疾病的元凶，其中阿尔兹海默症(AD)，脑淀粉样血管病(CAA)都与β_淀粉样蛋白异常沉积有关。研究表明，CAA以β-淀粉样蛋白(Αβ )在脑血管壁上的沉积为特征，与阿尔兹海默症(AD)有明显的重叠现象，而且基于对AD和CAA患者的尸检研究发现，AD患者脑部的A β斑块沉积主要存在于大脑实质和大脑皮质组织，而CAA患者的A β斑块主要沉积在软脑膜和皮质的动脉血管壁上。
[0003]阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病。统计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均患病率为6.6%，发病率随年龄的增长而增加，75-80岁平均患病率为11%，80岁以上高达22%。而脑淀粉样血管病(CAA)是诱发脑卒中和血管疾病的常见原因。据统计，每年约有80万美国人遭受新的或复发性脑卒中，每4分钟便有一人死于脑卒中，已经成为美国位于第四位的死亡原因。2010年美国用于脑卒中的直接和间接费用估计超过74亿美元。我国每年发生脑卒中病人达200万，而且发病率正以每年8.7%的速率上升。目前幸存脑卒中病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力，生活不能自理，致残率高达75%，因此，脑卒中的防控形势十分严峻。目前为止，两种疾病的病因不能完全明了，准确诊断只能通过尸检或脑组织的病理调查后才能得出，还没有确切的诊断方法可以无创伤的发现脑内或脑血管壁上的Αβ斑块，所以利用脑内的Αβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和 选择性的分子探针，从分子水平上早期诊断AD与CAA具有重要的意义和广泛的应用前景。
[0004]在过去的十年里，已经有很多Αβ分子探针进入了临床试验阶段，尤其像[nC]PIB和[18F] f 1rbetapir的PET显像剂在无创伤诊断AD上显示了很好的效果。然而，SPECT(单光子发射计算机断层成像术)显像剂由于进脑量或其他体内性质的限制始终没有一个有效的Αβ分子探针。因此以Αβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和力和高选择性的SPECT显像剂用于AD和CAA的临床影像学准确诊断具有非常重要的科学意义和实际价值。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种新型的与Αβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用。
[0006]为了实现本发明目的，本发明的一种与A β斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物，其结构如式(I)所示:[0007]
【权利要求】
1.与Αβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构如式(IV)所示:
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构如式(V)所示:
4.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为Re、X为CH、η为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤: 1)将270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mgl，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物VII ； 2)将40.1mg 二甲基吡啶胺和77.4mg化合物VII溶于适量的乙腈中，90°C回流反应过夜，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色谱柱分离，得标记前体VDI ； 3)将47.9mg标记前体VDI和36.2mg Re (CO)5Cl溶于IOmL甲醇中，反应回流4h，旋蒸溶剂，用氧化铝柱分离，乙酸乙酯重结晶，即得。
5.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为99mTc、X为CH、η为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤: .I’)将5mg硼氢化钠、4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入IOmL密封瓶中，通CO气体将瓶中空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75°C水浴反应30min，冷却至室温，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体； . 2’)将270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mgl，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物VII ； .3’ )将40.1mg 二甲基吡啶胺和77.4mg化合物YD溶于适量的乙腈中，90°C回流反应过夜，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，色谱柱分离，得标记前体VDI ； . 4，)取ImL["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +加入另一 IOmL密封瓶中，调pH值7，再加入0.5mg标记前体珊，加适量乙醇使其溶解，置于沸水浴中反应10min即得。
6.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为Re、X为CH、η为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤: i)将270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mgl，3_ 二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物VII ； ii)将247.3mg,化合物YD和178.2mg亚氨基二乙酸二乙酯溶于IOmL乙腈中，加入268.7mg 1(20)3和107.7mg KI，90°C回流反应30h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得淡黄色油状物，乙醚重结晶得标记前体IX； iii)将79.7mg标记前体IX溶于2mL的甲醇中，加入2M氢氧化钠水溶液lmL，加热回流2h至酯完全水解后，加入浓盐酸数滴至弱碱性，继续回流30min，然后加入56.7mgRe (CO) 5C1，加热回流2h，反应结束后，旋蒸溶剂，加蒸馏水，有淡黄色粉末析出，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯洗涤即得。
7.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，当M为99mTc、X为CH、η为3，且R为CH3时，所述化合物的制备方法包括以下步骤: i’)将5mg硼氢化钠、4mg碳酸钠和20mg酒石酸钾钠装入IOmL密封瓶中，通CO气体将空气排净，加入3mL高锝酸钠淋洗液，置于75°C水浴反应30min，冷却至室温，即得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体； ii’)将270.5mg2-(4-( 二甲氨基)苯基)苯并噻唑-6-羟基和404.8mgl，3-二溴丙烷溶于20mL乙腈中，加入414.2mg K2CO3,90°C回流反应6h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得化合物VII ； iii’)将247.3mg,化合物YD和178.2mg亚氨基二乙酸二乙酯溶于IOmL乙腈中，加Λ 268.7mg K2CO3和107.7mg KI，90°C回流反应30h，反应结束后，旋蒸溶剂，加适量水，经CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，旋蒸得粗产品，经硅胶柱分离，得淡黄色油状物，乙醚重结晶得标记前体K ; iv’ )将标记前体IX在乙醇与IM NaOH等体积混合的溶液中回流lh，盐酸调pH值2，抽滤得黄色固体-M 0.5mg溶于200 μ L乙醇中，向其中加入["mTc (CO) 3 (H2O) 3]+200 μ L，调pH值7，80°C反应30min，冷却至室温即得。
8.权利要求1-3任一项所述化合物在制备与蛋白沉积相关的AD或CAA显像剂中的应用。
9.一种与β_淀粉样蛋白沉积相关中枢疾病诊断的显像剂，其特征在于，其结构如式(IV)所示:
10.一种与β_淀粉样蛋白沉积相关中枢疾病诊断的显像剂，其特征在于，其结构如式(V)所示:
【文档编号】A61P25/28GK103497217SQ201310447043
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2013年9月26日
【发明者】崔孟超, 刘伯里, 贾建华 申请人:北京师范大学