神经发生的苯并异噁唑调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的化合物，其中Ar1/Ar2是苯基或5或6-元杂芳基；R1/R2是氢，卤素，低级烷基，CF3或低级烷氧基；n，m是1或2；或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体，化合物3-(4-氯苯基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2，1-苯并异唑除外。所述化合物可以用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，白闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，长期性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
【专利说明】神经发生的苯并异噁唑调节剂
[0001] 本发明涉及通式I的化合物
[0002]
【权利要求】
1. 式I的化合物 其中
ArVAr2是苯基或5或6-元杂芳基； R7R2是氢，卤素，低级烧基，〇?3或低级烧氧基；n，m是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体，化合物 3_ (4-氯苯基）-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基）-2,1-苯并异嚷唑除外。
2. 由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式IA的化合物 其中
R7R2是氢，卤素，低级烧基，〇?3或低级烧氧基；n，m是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体，化合物 3_ (4-氯苯基）-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基）-2,1-苯并异噁唑除外。
3. 根据权利要求1或2任一项所述的式IA的化合物，其中所述化合物是 3_ (4-氟-苯基）-5- [2- (2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异卩恶唑 3_ (3-氟-苯基）-5- [2- (2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异噁唑 5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基）-苯并[c]异噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(2_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-苯并[c]异噁唑 3_ (4-溴-苯基）-5-[2-(2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]苯并[c]异嗯唑 3_(4_氟-苯基）-5-[2-(4_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 3_ (4-氟-苯基）-5- [2- (3-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 3- (3-氟-苯基）-5- [2- (4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5_[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异噁唑 3_ (4-氯-苯基）-5- [2- (4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5_ [2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-苯并[c]异嗯唑 3_(4-氟-苯基）-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异噁唑 3_(3_氟-苯基）-5-(2_对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异噁唑 3-对-甲苯基-5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异U恶P坐 5-(2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-苯并[c]异噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-(2_对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异卩恶唑 3_(4_甲氧基-苯基）-5-(2_对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异噁唑 3_(4_氟-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 3_(3_氟-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 3_(4_甲氧基-苯基）-5-[2-(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5- [2- (4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (4-氟-苯基）-苯并[c]异噁唑 5-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基）-苯并[c]异噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(4_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5- [2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (4-氟-苯基）-苯并[c]异噁唑 5-[2-(2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(3-氟-苯基）-苯并[c]异囉唑 5-[2-(2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异囉唑 5-[2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (4-三氟甲基-苯基）-苯并[c]异噁 唑 3_ (4-氯-苯基）-5- [2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑 5-[2-(2,4_二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-苯并[c]异噪:唑 3-苯基-5- (2-苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异噁唑 3_ (3-氟-4-甲氧基-苯基）-5- [2- (2-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁 唑 3_(3_氟-4-甲氧基-苯基）-5-[2-(4_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁 唑 3-(3,4_二氟-苯基）-5-(2_对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异卩恶唑 3_(3_氟-4-甲氧基-苯基）-5-(2_对-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异噁唑 5-[2- (2,4-二氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3- (3-氟-4-甲氧基-苯基）-苯并[c] 异噁唑 5-[2-(2-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基）-苯并[c]异噁唑 3_(4_氯-苯基）-5-[2-(2_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-苯并[c]异噁唑，或 5-[2-(2_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-对-甲苯基-苯并[c]异噁唑。
4. 由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式IB的化合物
其中
R7R2是氢，齒素，低级烧基，CF3或低级烧氧基；并且n，m是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
5. 根据权利要求1或4任一项所述的式I的化合物，所述化合物是3-(4_氟-苯 基）-5- (2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基）-苯并[c]异噁唑。
6. 由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式1C的化合物 其中
R2是氢，齒素，低级烧基，CF3或低级烧氧基；并且m是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
7. 根据权利要求1或6任一项所述的式I的化合物，所述化合物是5-[2-(4-氟-苯 基）-2H-吡唑-3-基]-3-噻吩-2-基-苯并[c]异噁唑。
8. -种制造权利要求1-7任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括 将式3的化合物 与式4的化合物
反应产生式I的化合物 其中 Ar7Ar2是苯基或5或6-元杂芳基，RVR2是氢，卤素，低级烧基，CF3或低级烧氧基并且n，m是1或2 ; 并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
9. 由根据权利要求8的方法制造的根据权利要求1-7任一项所述的化合物。
10. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物和药用 载体和/或辅料。
11. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-7任一项所述的化合物和药用 载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双 相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张 性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能 障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬 化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、 甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
12. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
13. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，所述化合物用作用于治疗以下疾病的治 疗活性物质：精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫 痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病， 痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭症谱系障 碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风， 放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的 滥用。
14. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗 性和/或预防性治疗精神分裂症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常 衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕 金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，自闭 症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿 病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和 可卡因的滥用。
15. 如上所述的发明。
【文档编号】A61P25/00GK104487438SQ201380039051
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月23日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】西蒙娜·M·切卡雷利, 拉维·姚高希亚, 罗兰·雅各布-勒特, 于尔根·维希曼 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司