视网膜光治疗的系统及方法

视网膜光治疗的系统及方法
【专利摘要】治疗视网膜疾病的系统及方法包含使复数个辐射束，即雷射束，通过光学透镜或遮罩以光学性塑形该束。经塑形的束施用到至少一部份的视网膜。由于该束的经选择的参数－脉波长、功率及工作周期－该束实质上可施用到整个视网膜，包含中央窝，而不损害视网膜或中央窝组织，同时还得到视网膜光治疗或光刺激的益处。
【专利说明】视网膜光治疗的系统及方法 技术背景
[0001] 本发明通常是关于生物组织的光治疗或光刺激，诸如雷射视网膜光凝疗法。更特 别地，本发明是关于使用无害的、阈限下的视网膜的光治疗或光刺激来治疗视网膜疾病及 失调症的系统及方法。
[0002] 糖尿病性视网膜病变的并发症仍为六十岁以下者视觉丧失的首要原因。在此病患 群中，糖尿病性黄斑部水肿是法定盲的最普遍原因。世界上，糖尿病（糖尿病性视网膜病变 及从而的糖尿病性黄斑部水肿的原因）的发生率及盛行率持续增加，不仅在已开发国家， 在开发中国家也成为流行病。在第I型（胰岛素依赖型）糖尿病病患发病的三至五年内 可能开始出现糖尿病性视网膜病变。糖尿病性视网膜病变的盛行率随病程增加。十年内， 14% -25%的病患将带有糖尿病性黄斑部水肿。二十年内，几乎100%的病患带有某程度的 糖尿病性视网膜病变。未经治疗，带有临床上显着糖尿病性黄斑部水肿的病患具有32%三 年潜在中度视力丧失残疾的风险。
[0003] 直到热视网膜光凝法出现，通常没有用于糖尿病性视网膜病变的有效治疗。因为 观察到，带有其他病因而有先前存在的视网膜伤疤，其糖尿病性视网膜病变的并发症，在 眼中往往较不严重，所以促进使用光凝法来产生光热视网膜烧痕为治疗策略。早期糖尿病 性视网膜病变治疗研宄（EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudy)显示氩气雷 射黄斑部光凝法在治疗糖尿病性黄斑部水肿的功效。创造出在视网膜病理区域内的全厚度 视网膜雷射烧痕，于治疗时可见白色或灰色的视网膜病灶（"阈限上"的视网膜光凝法）。 同时，此等病灶发展成脉络膜视网膜伤痕及进行性萎缩的集中区域。
[0004] 经由可见终点（endpoint)的光凝法，雷射光吸收加热于雷射位置的色素组织。 热传导自视网膜色素上皮脉络膜散布此温度增加至上层非色素及邻近的未曝光的组织。 当雷射瞄准器上覆的受损神经视网膜丧失其透明性并分散背对着观察者白色检眼镜光 (ophthalmoscopiclight)时，雷射病灶立即成为可见的。
[0005] 视网膜病灶有不同的曝光阈限，为出血的、检眼镜性明显的、或血管造影可验证 的。"阈限"病灶在治疗时间是少量检眼镜性可见的，"阈限下"的病灶在治疗时间是不可 见的，而〃阈限上〃的雷射疗法是进行至轻易可见的终点的视网膜光凝法。传统的视网膜 光凝治疗需要可见的终点，而产生〃阈限〃病灶或〃阈限上〃病灶，进而成为轻易可见及追 踪。事实上，咸信实际的组织损害及伤痕是必须的，以便创造程序的益处。灰至白的视网膜 烧痕说明已知阈限及阈限上的光凝法中固有的热视网膜破坏。光凝法被发现是产生视网膜 伤痕的有效手段，且其成为用于糖尿病性黄斑部水肿的针对黄斑部光凝的技术标准几乎已 50年。
[0006] 现请参见图1，其显示眼部的图解视图，通常标记为元件符号10。当使用光治疗， 雷射光通过病患的眼角膜12、瞳孔14及水晶体16,并导入视网膜18。视网膜18是薄组织 层，其捕捉光及改变此光成用于脑部的电讯号。视网膜具有许多血管，诸如标记为元件符号 20者，以滋养视网膜。多种视网膜疾病及失调症，且特别是诸如糖尿病性视网膜病变的血管 性视网膜疾病，是使用如上述讨论的传统热视网膜光凝法来治疗。中央窝/黄斑部区，标记 为图1中的元件符号22,是眼的一部份，用于颜色视觉及精细度视觉。中央窝是黄斑部的中 心，为用于中枢视觉所需的细胞的浓度最高处。虽然此处为诸如老年性黄斑部退化的疾病 损害严重的区域，此处是无法使用传统的光凝光治疗的区域，因为损害中央窝区域中的细 胞会显着的损害病患视力。因此，目前惯用的光凝疗法是避开中央窝区。
[0007] 对视网膜血管性疾病的有效雷射治疗而言，医原性的视网膜损害是有必要的，其 普遍被接受将近五十年，且仍为盛行的观点。虽比不治疗提供明确的优势，然目前产生可见 的灰至白视网膜烧痕及伤痕的视网膜光凝治疗具有劣势及缺点。已知的光凝法往往是疼痛 的。可能需要其本身具有风险的局部麻醉。或者，治疗可划分成延长时间的数个阶段，以最 小化治疗的疼痛及操作后发炎。已知的光凝法普遍跟随有视觉敏锐度的短暂降低。
[0008] 事实上，热组织损伤可能为许多潜在的已知光凝法的并发症的唯一来源，该并发 症可能导致近期及后期的视力丧失。该等并发症包含不经意的中央窝烧痕、前视网膜及视 网膜下纤维化、脉络膜血管新生及进行性雷射伤痕扩增。组织破坏所导致的发炎可能造成 或恶化黄斑部水肿，包含带有视网膜剥离及玻璃体出血的纤维小管增生的急遽缩减，以及 造成葡萄膜炎、严重的脉络膜剥离、隅角闭锁或低渗压。此等并发症中的某些并发症为罕 见，然而其他，包含治疗疼痛、进行性伤痕扩增、视野丧失、短暂视觉丧失及降低夜视力，则 非常普遍到被接受为已知的雷射视网膜光凝法的不可避免的副作用。事实上，由于已知的 光凝治疗固有的视网膜损伤，其限制了密度及中央窝的接近程度，中央窝是大部分视觉障 碍的糖尿病性黄斑部水肿的发生处。
[0009] 纵使有风险及缺点，典型地使用可见雷射光的视网膜光凝治疗是针对增生性糖尿 病性视网膜病变以及其他视网膜病变及视网膜疾病的照料的目前标准，其他视网膜病变及 视网膜疾病包含糖尿病性黄斑部水肿及视网膜静脉阻塞疾病，彼等亦对视网膜光凝治疗反 应良好。事实上，视网膜光凝是针对许多视网膜疾病，包含糖尿病性视网膜病变的照料的目 前标准。
[0010] 另一问题为此治疗需要对视网膜施用大量的雷射剂量，其可为冗长且耗时的。典 型地，该等治疗要求施用到标靶组织的各个剂量，以雷射束点的形式，施用预定的时间量， 自几百毫秒至数秒。典型地，雷射点直径范围自50至500微米。其等的雷射波长可为绿光、 黄光、红光或甚至是红外光。为了完全治疗视网膜，对于必须的数百或甚至超过一千个雷射 点不是不普遍的。医生负责保证各个雷射束点适当地被安置于远离眼部的敏感区域（诸如 中央窝），其可能导致永久损伤。设置均匀图案是困难的，且该图案典型地是随机分布多过 几何分布。大量的局部逐项治疗趋向漫长，其频繁地导致医生疲劳及病患不适。
[0011] 美国专利案第6, 066, 128号中Bahmanyar描述一种多点雷射应用的方法，其中 视网膜-破坏性雷射光凝的形成是藉由透过多重分开的纤维光学通道及微透镜的阵列的 雷射放射分布所达成。虽然克服了逐项雷射点程序的劣势，此方法也具有缺点。然而， Bahmanyar方法的限制是纤维光学的差别退化或破损或丧失，原因为分裂雷射源为多重纤 维，其可导致不均匀、低效及/或非最理想的能量施用。另一限制是于微透镜系统中使用光 传送纤维的光学系统所固有的对个别雷射点的尺寸及密度的局限。处理纤维束的机械性局 限也可导致聚焦及瞄准多点阵列的限制及困难。
[0012] 美国专利公开案第2010/0152716A1号中Previn描述一种不同的系统，藉由使用 大量的视网膜雷射点及班点图案以施用破坏性的雷射放射到视网膜，于高频率振荡以均质 化雷射放射各处的点。然而，此方法的问题为此方法是不均匀的热积聚，较高的组织温度容 易发生于大量点的中心。因眼部循环而导致不均匀热耗散的加剧，进而导致相较于中心， 大量点的边缘有较多的有效的冷却。是以，于高频率振荡的班点图案可造成雷射点重迭或 极靠近于另一热积聚者，并造成非所欲的组织损伤发生。Previn的班点技术达成在透过随 机波动的班点图案大量曝光内均分点雷射曝光。然而，该等均分由某些比其他者较强的点 曝光所引起，其中在曝光内的某些区域可能以无效的雷射曝光结束，而其他区域将接收过 量的雷射曝光。事实上，Previn具体地指出此系统可避免过量曝光或敏感区域（诸如中央 窝）曝光的风险。虽然此等经过量曝光的点可能导致视网膜损伤，Previn的发明明确有意 施用具破坏性的视网膜光凝到视网膜，除了诸如中央窝的敏感区域。
[0013] 然而，所有已知的视网膜光凝治疗，包含Previn及Bahmanyar所述者，如上所 讨论，以在灰到白的视网膜烧痕及病灶之形式，创造可见的终点雷射光凝。最近，发明人 发现阈限下的光凝产生相似的有益结果且无许多由已知的可见阈限及阈限上的光凝治 疗所导致的缺点及并发症的治疗，此阈限下的光凝中无可见的组织损伤或雷射病灶可在 治疗的时候或治疗后的任意时间藉由任意已知的手段侦测，该手段包含检眼镜检查法 (ophthalmoscopy);标准或复古模式的红外光、色光、无红光或自发萤光基底摄影；静脉内 基底萤光素或卩引噪菁绿血管造影、或频域光学同调断层摄影述（Spectral-domainoptical coherencetomography)。以合适的操作性参数确定阈限下的光凝治疗可被施用且可理想 地施用到整个视网膜（包含诸如中央窝的敏感区域）而无可见的组织损伤或已知可见视网 膜光凝治疗所导致的缺点或并发症。再者，透过对治疗整个视网膜或汇合治疗一部份的视 网膜的渴望，可避免费力且耗时的逐项雷射点疗法。此外，不可见终点雷射治疗固有的无效 率性及不准确性所导致的非最理想的组织标靶覆盖也可避免。


【发明内容】

[0014] 本发明存在有一种藉由无害的、阈限下的光凝光治疗来治疗视网膜疾病及失调症 的方法及系统。虽然本发明特别有利于治疗糖尿病性视网膜病变（包含糖尿病性黄斑部水 肿），将理解本发明也应用在所有其他的视网膜适应症，包含，但不限于，据报导的视网膜静 脉阻塞疾病及原发性中心浆液性脉络膜视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变及视网膜 聚动脉瘤，彼等适应症对传统的视网膜光凝治疗反应良好；但本发明以预防性及返老还童 性而具有潜在应用于失调症，诸如遗传疾病老年性黄斑部退化及其他。
[0015] 本发明是关于一种进行视网膜光治疗或光刺激的方法。该方法包含产生复数个辐 射束，诸如微脉冲雷射光束，使该束通过光学透镜或遮罩以光学性塑形该束，以及施用该束 到至少一部份的视网膜，可能包含至少一部份的中央窝。各个束具有预定波长、功率及工作 周期。
[0016] 此方法可包含在进行通过或施用步骤之前的将该辐射束耦合成单一输出束的步 骤。此通过或施用步骤是使用该单一输出束而进行。此施用步骤包含根据配置成对于该复 数个束的经选择的束的波长达到完全的视网膜覆盖的位移图案（offsetpattern)来操纵 该单一输出束的步骤。此操纵步骤也包含根据该位移图案来操纵该单一输出束，进而使未 经选择的束的波长达到不完全或重迭的视网膜覆盖的步骤。
[0017] 或者，此施用步骤可涉及依序地施用每一辐射束到至少一部份的视网膜。在此情 况下，此施用步骤涉及根据配置成对于每一辐射束的各个波长达到完全的视网膜覆盖的位 移图案来操纵每一辐射束的步骤。此操纵步骤也包含根据该位移图案来操纵每一辐射束， 进而使各个波长造成相同的视网膜覆盖且排除透过多重辐射束的视网膜同步治疗的步骤。
[0018] 此通过步骤可包含个别地使每一辐射束通过对各个辐射束为分开的光学透镜或 遮罩。每一分开的光学透镜或遮罩是经配置，进而视需要地根据其波长来光学性塑形各个 辐射束，使各个束产生于单一预定图案的步骤。在此情况下，此单一预定图案对各个束为相 同。经光学性塑形的束是结合成具有单一预定图案的多重波长的单一束。该多重波长的单 一束是根据配置成对于该单一预定图案达到完全的视网膜覆盖的位移图案来操纵。
[0019] 此进行视网膜光治疗或光刺激的方法也可涉及产生辐射束、使该束通过光学透镜 或遮罩以光学性塑形该束、引导该束穿过配置成选择性传送或阻断该束的光圈，以及根据 该光圈的配置来施用该束到至少一部份的视网膜，包含至少一部份的中央窝。此束具有预 定波长、功率及工作周期。
[0020] 此光学透镜或遮罩可包含绕射光学以产生复数个来自该束的点。同样的，此光学 透镜或遮罩可包含复数个纤维光学线以产生该复数个点。本领域的技术人员能理解将束通 过绕射光学或其他装置以产生点之后，该束包括复数个点。因此，当该施用步骤，即开始施 用束到视网膜时，束是以由绕射所导致的复数个点组成而非单一连续束。此描述的剩余部 分将指涉施用束的施用步骤，其中各个束包括复数个点到使该束通过绕射光学的程度。此 施用步骤包含施用该复数个束到至少一部份的视网膜。
[0021] 光圈可包含在使用单一束或复数个束的方法中。此光圈可包括可变光圈或栅光 圈。任一者的方法可包含调整该可变光圈上的光阑，进而阻断来自视网膜的外部周边部份 的辐射束并传送该辐射束到视网膜的内部中央部份。
[0022] 或者，栅光圈上的液晶显示阵列可经配置，进而阻断来自视网膜的一或多个选择 性栅部份的辐射束并传送该辐射束到任意的视网膜未阻断部分。此栅光圈可用以选择性地 阻断一或多个束，进而减弱峰值功率的区域，或进而预防视网膜上的伤痕组织治疗。此光圈 也可用选择性地传送一或多个束到视网膜上的疾病标记。
[0023] 此方法也可包含显示平行于或迭加于来自视网膜诊断模式的结果影像的病患的 视网膜基底影像的步骤。此平行或迭加的显示可促进于该施用步骤期间的阻断或不阻断区 域的判定。
[0024] 此方法也可包含于该施用步骤之前、期间及/或之后，建档视网膜基底影像的步 骤。其也可包含记录该施用步骤的治疗参数，包含图解注释施用治疗或排除治疗的区域。
[0025] 根据本发明，用于治疗视网膜疾病及失调症的系统包括产生辐射束的雷射。于一 特佳具体实施例中，此辐射束是光束，其具有红外光波长，诸如介于750nm-1300nm之间，且 较佳是接近810nm。此光束具有介于每平方公分100-590瓦之间的强度，且较佳是接近每平 方公分350瓦。此雷射的曝光披覆通常是500微秒或更低。此雷射具有低于10%的工作周 期，且典型的是接近5 %或更低。为脉冲频率较佳是500Hz。
[0026] 光学透镜或遮罩将来自雷射的光束光学性塑形成几何物件或图案。举例而言，光 学透镜或遮罩（诸如绕射光栅或复数个纤维光学）产生间隔开的雷射点的同步图案。
[0027] 光学扫描机可控制地引导该光束物件或图案于视网膜。再次施用该光束到视网膜 之前，该光束几何物件或图案从先前施用于视网膜的光束增加移动足够的距离，以避免组 织损伤。
[0028] 此光束是施用到至少一部份视网膜，诸如美国国家标准协会（ANSI)的最大容许 曝光（MPE)量的十八到五十五倍。给定经产生的雷射光束的参数，包含脉波长、功率及工作 周期，治疗后，无可见雷射病灶或组织损伤是检眼镜或血管造影或任意目前已知的手段可 侦测，允许治疗整个视网膜，包含中央窝，而不损害视网膜或中央窝组织，同时仍提供光凝 治疗的益处。
[0029] 本发明的其他特征及优势将更显着的详述于下，并结合随附的附图，其是用以图 解说明本发明的原理及实施例。

【专利附图】

【附图说明】
[0030] 随附的附图例示本发明。在彼等附图中：
[0031] 图1是人类眼睛的剖面图解视图；
[0032] 图2A-2F是视网膜雷射治疗的多种模式的有效表面区域的图像表示；
[0033] 图3是图解说明本发明中用于治疗视网膜疾病或失调症的系统的图解视图；
[0034] 图4是本发明中用于产生几何图案的例示性光学透镜或遮罩的图解视图；
[0035]图5是本发明所使用的光学扫描机的顶部平面视图；
[0036] 图6是图5的光学扫描机的部分分解视图，图解其中的多种组件；
[0037] 图7图解说明本发明中用以治疗视网膜的雷射点的例示性几何图案栅的经控制 的曝光位移；
[0038] 图8图解说明本发明中的几何物件的单元，以线的形式，可控制扫描，以治疗视 网膜区域的图解视图；
[0039] 图9是类似于图8的图解视图，但图解说明用于治疗视网膜区域的旋转的几何线 或柱；
[0040] 图10是以本发明治疗前的患病的人类视网膜的剖面图解视图；
[0041] 图11是类似于图10的剖面视图，图解说明使用本发明治疗后的一部份视网膜；
[0042]图12是图解说明本发明的用于治疗视网膜疾病或失调症的系统的另一具体实施 例的图解视图；
[0043]图13是图解说明本发明的用于治疗视网膜疾病或失调症的系统的又另一替代具 体实施例的图解视图；
[0044] 图14是包含本发明可变光圈的相机的前视图；以及
[0045] 图15是包含本发明IXD光圈的相机的前视图。

【具体实施方式】
[0046] 本发明是关于一种藉由产生无害的、真正阈限下的光凝的预定参数的手段来治疗 视网膜疾病的系统及方法，该疾病包含血管性视网膜疾病诸如糖尿病性视网膜病变及糖尿 病性黄斑部水肿。发明人发现此视网膜雷射治疗与已知的观念及施行相反，不会造成任何 雷射引起的视网膜损伤，但至少可与已知的视网膜光凝法一样有效。
[0047] 已知的观念假设医生必须有意的创造视网膜损伤，作为具治疗性的有效治疗的先 决条件。请参见图2,图2A-2F是针对视网膜血管性疾病的视网膜雷射治疗的多种模式的有 效表面区域的图像表示。灰色背景表示未受雷射治疗影响的视网膜30。黑色区域32是被 已知雷射技术破坏的视网膜的区域。浅灰色或白色区域34表示受雷射影响但未被破坏的 视网膜的区域。
[0048] 图2A图解说明已知的氩气雷射视网膜光凝的疗效。此疗效归因于雷射引起的热 视网膜破坏，包含降低的代谢需求、患病的视网膜减积（debulking)、增加的眼内氧分压及 过度产生血管活性细胞激素，包含血管内皮细胞生长因子（VEGF)。
[0049] 请参见图2B，显示增加传统雷射燃烧的燃烧强度。由此可见很大的经燃烧及损伤 的组织区域32,此处导致经加热但并未受损的周边组织34很大的"光晕效应"。实验室研 宄显示增加燃烧强度与提升疗效相关，但受功能性视网膜丧失及发炎增加所限制。然而，请 参见图2C，当已知的氩气雷射光凝的强度降低，受雷射影响但未被破坏的视网膜34区域也 降低，此可解释相较于图2B例示的较高强度/较高密度治疗，来自较低强度/较低密度或 "温和的"氩气雷射栅光凝的劣等临床结果。
[0050] 请参见图2D，其发现短脉冲连续波雷射光凝的低影响光凝（也被认为是选择性视 网膜疗法）产生最小的雷射光热组织功效的光学及侧面散播，其程度为受雷射影响但未被 破坏的视网膜的区域是最小到不存在。因此，尽管经直接处理的视网膜30损伤或完全切 除，但具治疗性影响的圆形边缘及存活组织是不足或缺乏的。此解释了最近报导发现的已 知氩气雷射光凝针对糖尿病性视网膜病变于PASCAL上的优越性。
[0051] 然而，发明人显示此热视网膜损伤是非必须且对其是否证明已知的雷射治疗的益 处产生疑问。相反地，于由已知的光凝所引起的视网膜色素上皮细胞（RPE)细胞激素产生 中，发明人推测出治疗性的替代方案，其中，所述细胞激素产生是来自传统雷射烧痕边缘细 胞，其受影响但未被雷射曝光杀死，参见图2中元件符号34。
[0052] 图2E表示使用低强度及低密度雷射，诸如微脉冲二极体雷射。其创造阈限下的视 网膜光凝，以元件符号34显示，而无任何可见的烧痕区域32。曝光于雷射放射的视网膜色 素上皮细胞的所有区域被保存，且可用于治疗性贡献。
[0053] 阈限下的视网膜光凝定义为于治疗时生物显微不可见的视网膜雷射应用。不幸 地，此术语在本领域中往往被用以描述几种不同的临床事件，其广泛地反映各种雷射引起 的热视网膜损伤的程度。"阈限下"的使用落于三种分类，反映用于视网膜血管性疾病的降 低强度的光凝于普遍的使用及历史上及形态上的演化朝向本发明所例示的真正不可见光 治疗。
[0054] 用于光凝的"典型阈限下"是描述于使用已知的连续氩气、氪气及二极体雷射的降 低雷射强度的早期尝试。虽然视网膜烧痕的显见度显着地低于已知的"阈限"（光凝局限于 外视网膜，因而于治疗时为低可见的）或甚至是较温和〃阈现上"（全厚度视网膜光凝，通 常于治疗时轻易可见），"典型"阈限下光凝的病灶于治疗时及治疗后，临床及基底萤光血管 造影皆是均匀可见的。
[0055] "临床阈限下"光凝描述雷射引起的视网膜损伤降低的演化的下一个显现，其描述 较低强度但持续损害视网膜的光凝，其是使用较能局限外部视网膜及视网膜色素上皮细胞 损伤的微脉冲雷射或短脉冲连续波雷射。于"临床"阈限下的光凝中，此雷射病灶事实上于 治疗时可为检眼镜不可见，然而，如同雷射引起的视网膜损伤仍有意属的治疗点，经产生的 雷射病灶通常随时间逐渐成为临床可见，且若非全部则大多数时，雷射病灶于治疗时及治 疗后藉由FFA、基底自发萤光摄影术（FAF)，及/或频域（SD)光学同调断层摄影述（OCT)可 见。
[0056] "真正"阈限下的光凝，如本发明的结果，藉由任意已知的手段（诸如FFA、FAF或甚 至SD-0CT)是不可见且包含雷射治疗不可辨。"真正阈限下"光凝因而定义为绝对不产生于 治疗时可藉由任意手段或于治疗后藉由已知的侦测手段侦测的视网膜损伤的雷射治疗。如 此一来，随着病灶及其他组织损伤及破坏的缺乏，图2E及2F表示"真正的"、不可见的阈限 下光凝的结果。
[0057]多种参数可经测定而达成"真正"阈限下或"低强度"的有效光凝。此等包含提供 足够的功率以产生有效的治疗视网膜雷射曝光，但不能太高而创造出组织损伤或破坏。真 正阈限下的雷射应用可被单一施用或用以创造任意尺寸且配置成（诸如藉由使用低工作 周期）最小化热累积但保证均匀的热分布以及最大化热耗散的几何物件或图案。发明人发 现如何达成具疗效且无害的真正阈限下视网膜雷射治疗。发明人也发现真正阈限下的雷射 汇合地及接续地施用到视网膜表面的布局改善且最大化治疗的具治疗性益处而无害处或 视网膜损伤。
[0058] 美国国家标准协会（ANSI)基于理论及实验性数据的结合而发展了安全的工作场 所雷射曝光的标准。"最大容许曝光"（MPE)是安全的量，设定在接近预期产生生物功效的 雷射曝光量的l/l〇th。在1倍MPE的雷射曝光量，绝对安全性将可预期，且曝光于该量雷射 辐射的视网膜将可预期不具有生物性影响。基于ANSI的数据，遭受几乎不可见的（阈限） 视网膜烧痕的风险的50%通常是遭遇已知的连续波雷射曝光的10倍MPE。对于相同功率 的低工作周期的微脉冲雷射曝光，此阈限视网膜烧痕风险是将近100倍MPE。因此，低工作 周期的微脉冲雷射放射的治疗范围一甚么都不做与产生阈限视网膜烧痕的50%可能性之 间的间隔一是具有相同能量的连续波雷射放射的10倍宽。此确定使用低工作周期微脉冲 二极体雷射的安全且有效的阈限下光凝是介于18倍及55倍MPE之间，诸如于以47倍MPE 的近红外光SlOnm二极体雷射进行较佳的雷射曝光视网膜。在此量下，发明人观察到无论 甚么视网膜损伤都没有的疗效。
[0059]发现强度或功率介于每平方公分100瓦到590瓦之间的低工作周期SlOnm雷射束 是有效又安全的。对于SlOnm微脉冲二极体雷射，特佳的雷射光束强度或功率是接近每平 方公分250-350瓦。
[0060] 于微脉冲二极体雷射中，目前功率限制要求相当长的曝光期间。雷射曝光越长，则 中心点朝向位于雷射点边缘的未曝光组织及朝向下层的脉络膜毛细血管层的热耗散力越 重要。因此，SlOnm二极体雷射的辐射束应具有500毫秒或更少的曝光披覆期间，且较佳为 接近100-300毫秒。当然，若微脉冲二极体雷射变成更有力，则曝光期间将顺应地变少。
[0061] 本发明的另一参数是工作周期（一列微脉冲的频率，或连贯的脉冲之间的热松弛 时间长度）。发现使用调整至递送微脉冲雷射于类似的放射及于类似的MPE量的10%或 较高的工作周期显着增加致命的细胞伤害风险，特别是在深色基底。然而，工作周期低于 10%，且较佳是接近5%工作周期（或更少）显现恰当的热升高及于欲刺激生物反应的RPE 细胞量的治疗，但仍低于预期产生致命细胞伤害的量，甚至是在深色色素基底。再者，若工 作周期低于5%，则在某些情况下的曝光披覆期间可超过500毫秒。
[0062] 在一特佳具体实施例中，使用小视网膜雷射点，此是由于在大量视网膜雷射点中， 大点可促成不均匀热分布及不足的热耗散的事实，有潜力造成组织损伤或甚至是朝向大量 雷射点中心的组织破坏。于此使用中，"小"通常指施用到视网膜的点直径低于3mm。然而， 视网膜的点越小，则热耗散越理想且成为均匀能量施用。因此，在如上所述的功率强度及曝 光期间，小点（诸如直径为25-300微米）或小几何线或其他物件是较佳的，进而甚至最大 化热分布及热耗散，以避免组织损伤。
[0063] 因此，根据本发明，下列的关键参数被发现用于创造无害、"真正"阈限下的光凝： a)低（较佳是5%或更低）工作周期；b)小尺寸点以在给定的雷射点内最小化热累积及保 证均匀的热分布，进而最大化热耗散；c)足够的功率以产生介于18倍-55倍MPE之间的 视网膜雷射曝光，其产生TC-14°C的RPE温度升高；以及介于100-590W/cm2之间的视网膜 放射。
[0064] 使用前述参数，无害、"真正"阈限下的光凝光治疗可实现，其被发现产生已知的光 凝光治疗的益处，但避免已知的光治疗的缺点及并发症。事实上，根据本发明的"真正"阈 限下的光凝光治疗能够使医生施用"低强度/高密度"光治疗，诸如图2F所例示，并能治疗 整个视网膜，包含敏感区域诸如黄斑部及甚至是中央窝，而不创造视觉丧失或其他损伤。如 上所指，使用已知的光治疗，整个视网膜，且特别是中央窝，无法被治疗，由于敏感区域内的 组织损伤，其将创造视觉丧失。
[0065] 已知的视网膜损害雷射治疗受限于治疗密度，需要小于全部的视网膜治疗，包含 视网膜异常的特殊区域的小于全部治疗。然而，最近研宄显示糖尿病患的眼部可具有弥漫 性视网膜异常，而无另外临床可见的糖尿病性视网膜病变，且带有临床可辨异常的局部区 域（诸如糖尿病性黄斑部水肿或中心浆液性脉络膜视网膜病变）的眼部往往具有只可藉由 视网膜功能测试才可侦测的全部视网膜功能障碍。头一次，此发明有能力对于无害治疗整 个视网膜，可完全的预防性及治疗性的治疗带有视网膜疾病的眼部，而非局部或小于全部 的；且允许先于临床视网膜疾病及视力丧失现象的早期治疗。
[0066] 如上所讨论，已知的观念为组织损伤及病灶必须被创造以获得疗效。然而，发明人 发现情况根本并非如此。在缺乏雷射引起的视网膜损伤中，并无丧失功能性视网膜组织且 无对治疗的发炎反应。有害的治疗效果因而完全的被消除且功能性视网膜被保存而非被牺 牲。相较于已知的光凝治疗，此可产生较好的视觉敏锐度结果。
[0067] 本发明不伤害感觉神经性视网膜且选择性地被RPE吸引。目前对于视网膜血管性 疾病发病机制的理论尤其牵涉细胞激素、RPE产生的有力的细胞外血管活性因子，作为视网 膜血管性疾病重要的媒介者（mediator)。本发明同时选择性地标靶及避免致命性积聚于 RPE内。因此，经由本发明，对于治疗RPE以参与在具治疗性反应的能力是被保存甚至是提 升，而非在已知的光凝疗法中被消除因而有RPE的破坏。
[0068] 注意到细胞激素的临床效果可遵循"U型曲线"，其中，产生细胞激素中小的生理改 变（以曲线左边表示）可具有大的临床效果，可比拟高剂量（药理学）疗法（以曲线右边 表示）。根据本发明，使用未达致死量的雷射曝光可于曲线左边施行，其中的治疗反应可接 近较多的"开/关"现象而非剂量依赖性。其可解释本发明于低报导放射所观察到的临床 有效性。其也与临床经验及雷射-组织交互作用的活体外研宄一致，其中，增加放射可轻易 增加热视网膜损伤的风险而不改善疗效。
[0069] 请再次参见图2,不可见、真正阈限下的光凝光治疗透过"最大化受影响的表面区 域"的概念，最大化RPE的治疗性补充，所有曝光于雷射放射的RPE区域皆被保存，且可用于 治疗性贡献。如上所讨论有关图2,咸信已知的疗法创造围绕经燃烧或损伤的组织区域的治 疗性环，反之，本发明创造无任何经燃烧或其他方式而被破坏的组织的治疗性区域。
[0070] 在与已知视网膜光凝的另一分歧中，低红光至红外光雷射光束，诸如来自810nm 微脉冲二极体雷射者，被用于取代氩气雷射。发现810nm二极体雷射被视网膜内血液、白内 障、玻璃体出血及甚至是严重的水肿性感觉神经性视网膜最低程度地吸收且可忽略不计地 分散。基底着色中的差异主要是由脉络膜色素沉着中的差异，而较少标靶RPE的变化所导 致。根据本发明的治疗因而简化，其无须为黄斑部增厚变化、视网膜内出血及介质混浊（诸 如白内障或基底色素沉着）而变异调整雷射参数，降低出错的风险。
[0071] 然而，可预期到的是，本发明可采用其他波长的微脉冲发射，诸如最近可利用的 577nm黄光及532nm绿光雷射及其他。较短波长雷射的较高能量及不同的组织吸收特性可 增加视网膜烧痕风险，有效地窄化治疗窗（therapeuticwindow)。此外，较短波长较会被混 浊的眼部介质、视网膜出血及黄斑部水肿而分散，潜在地限制有用性且于某些临床使用情 况中增加视网膜损伤的风险。因此，低红光至红外光雷射光束仍为较佳。
[0072] 事实上，低功率红光及近红外光雷射曝光被认为是透过多种细胞内光接受器而 正向地影响许多细胞类型，特别是正常化细胞行为及病理环境，诸如糖尿病。细胞于表 达细胞激素的功能被正常化且降低发炎。藉由正常化活RPE细胞的功能，本发明可引 起多种生理学上的因子的表达改变，此与典型地窄化标靶仅少数药理学上的后细胞因子 (post-cellular factor)的药物疗法相反。雷射引起的RPE细胞激素表达的生理学上变 化可说明使用本发明的较慢但较长的持久性益处。再者，生理学上不可见的红外光或近红 外光雷射波长的使用被认为对病患是舒适的，且其不会造成反应性的瞳孔收缩，允许眼部 基底的视觉化及欲进行的视网膜治疗，而无病患瞳孔的药物性扩张。此也消除短暂的视觉 障碍，该视觉障碍典型地会在目前已知雷射光凝治疗所需的药物性瞳孔扩张后持续多个小 时。目前，不仅对于创造雷射点的图案以治疗预期区域，且对于可导致对眼部敏感区域（诸 如中央窝，其造成视力丧失或其他并发症）的已知疗法的曝光而言，病患眼睛移动备受关 注。
[0073] 现请参见图3,示意图显示实现本发明之方法的系统。此系统，通常指的是元件符 号40,包含雷射主控台42,诸如，举例而言，较佳具体实施例中的810nm近红外光微脉冲二 极体雷射。雷射产生雷射光束，其视需要是通过光学透镜或遮罩，或复数个光学透镜及/或 遮罩44。雷射投影机光学44使经塑型的光束通过至共轴的宽场非接触式数位光学检视系 统/相机46,以投影此雷射束至病患眼部48上。应理解标记为46的箱可表示雷射束投影 机以及检视系统/相机两者，其使用上实际可包括两个不同的组件。检视系统/相机46提 供反馈至显示监视器50,其也可包含必要的电脑化硬体、数据输入及控制器等，用以操控雷 射42、光学44,及/或投影/检视组件46。
[0074] 如上所讨论，目前的治疗需要施用大量个别的雷射束点以施用到欲治疗的标靶组 织。为了所欲的治疗区域，此数量可为数百甚至数千个。此为非常的时间紧凑且费力。
[0075] 现请参见图4,于一具体实施例中，雷射光束52是通过准直器透镜54且接着通过 遮罩56。于一特佳具体实施例中，遮罩56包括绕射光栅。此遮罩/绕射光栅56产生几何 物件，或更典型地产生同时产生多重雷射点的几何图案或其他几何物件。此是由标记为元 件符号58的多重雷射光束表示。或者，此多重雷射点可由复数个纤维光学现产生。任何一 个产生雷射点的方法皆允许在非常宽治疗场（诸如由整个视网膜所组成者）上同时创造非 常大量的雷射点地。事实上，非常大量的雷射点，可能是数百甚至数千个或更多，可覆盖整 个眼部基底及整个视网膜，包含黄斑部及中央窝、视网膜血管及视神经。本发明中的方法意 图较好地确保完全及全体覆盖及治疗，不因雷射而伤害视网膜，进而改善视力。
[0076] 以与所采用的雷射的波长相等的特征尺寸使用光学特征，举例而言，使用绕射光 栅，其使得善用量子力学的功效为可能，该量子力学功效容许同步施用非常大量的雷射点 到非常大的标靶区域。此绕射光栅所产生的个别的点到输出束全部都是类似的光学几何形 状，且各个点具有最小的功率变化。此结果为具有适当放射的复数个雷射点同时在大量的 标靶区域产生无害又有效的治疗应用。本发明也可预期使用由其他绕射光学元件所产生的 其他几何物件及图案。
[0077] 通过遮罩56的雷射光绕射，产生距遮罩56 -段距离的周期性图案，如图4中标记 为58的雷射束所示。单一雷射束52因而形成数百甚至数千个个别的雷射束58,进而创造 所欲的点图案或其他几何物件。此等雷射束58可通过额外的透镜、准直器等60及62,以传 递雷射束并于病患的视网膜上形成所欲的图案。此等额外的透镜、准直器等60及62视需 要可进一步变换及重新引导雷射束58。
[0078] 随意的图案可藉由控制光学遮罩56的型、间隔及图案来构建。光学工程领域中的 专家可根据施用需求而随意地创造及修饰所欲的图案及曝光点。光刻技术，尤其是半导体 制造领域中所发展者，可用于创造点的同步几何图案或其他物件。
[0079] 典型地，本发明的系统合并导引系统以确保使用视网膜光刺激的完全且全体的视 网膜治疗。由于本发明的治疗方法是无害的，整个视网膜，包含中央窝甚至是视神经，可被 治疗。再者，针对因偶发的病患移动的偶发视觉丧失的保护并非关注的问题。取而代之，病 患移动主要是影响追踪雷射光施用之导引以确保适当覆盖。由固定标靶、追踪机械装置及 连结至系统操作装置所组成的固定/追踪/登记系统普遍见于许多眼科诊断系统，且其可 并入至本发明。
[0080] 现请参见图5及6,于一特佳具体实施例中，同步雷射点的几何图案是依序地位 移，进而达到视网膜表面的汇合及完全治疗。虽然根据本发明，视网膜区段可被治疗，但更 理想为整个视网膜将可以一个疗程治疗。此藉由同时放置数百至数千个点于整个眼部基底 上以省时的方式完成。此同步点的图案是随整个阵列依序地经扫描、变位或重新引导，进而 覆盖整个视网膜。
[0081] 此可使用诸如图5及6所示者的光学扫描机械装置64以经控制的方式完成。图 5及6图解说明以MEMS镜形式呈现的光学扫描机械装置64,其具有带有电性驱动的控制器 68及70的基部66,随着电流施用到及移除自彼等控制器，彼等用以倾斜及平移镜72。施用 电流到控制器68及70造成镜72因而移动，导致反射于其上的雷射点的同步图案或其他 几何物件，以顺应地移动至病患的视网膜。举例而言，此可以自动化的型式完成，使用电子 软体程序以调整光学扫描机械装置64直到完全覆盖的视网膜，或至少一部份的欲治疗的 视网膜，曝光于光治疗。此光学扫描机械装置也可为小束直径扫描电流计镜系统，或类似的 系统，诸如Thorlabs所散发者。此系统能够扫描雷射于所欲的位移图案。
[0082] 由于本发明的参数指示主控所施用的辐射能量或雷射光不为破坏性或损害性，故 雷射点的几何图案，举例而言，可重迭而不产生任何损伤。然而，于一特佳具体实施例中，如 图7所例示，点的图案于各个曝光中位移，进而创造与即刻前曝光之间的间隔，允许热耗散 及预防热损伤或组织破坏的可能性。因此，如图7所例示，图案，用以说明以十六个点的栅 作为例示性目的的图案位移各个曝光，使得雷射点占据不同于前曝光的间隔。应理解此发 生直到整个视网膜（较佳的方法论）接受光治疗，或直到获得所欲的效果。举例而言，此可 藉由施用静电力矩至微机械的镜（如图5及6所例示）而完成。藉由使用经无曝光区域所 分散的小视网膜雷射点（预防热累积）及每侧具有大量点的栅的结合，使得以速度可能远 远超过目前技术的短曝光期间以无创伤及不可见的治疗大标靶区域成为可能。
[0083] 藉由快速且依序地重复重新引导或位移整个同时施用的点或几何物件的栅阵列， 可快速且无热组织伤害地达成完全的标靶（诸如人类视网膜）覆盖。此位移可依据雷射参 数及所欲的施用而经演算法测定，以确保最快的治疗时间及最小的因热组织的损伤风险。 下列是使用夫狼和费近似（FraunhofferApproximation)所形成的模式。具有9*9方阵的 遮罩、半径9ym的光圈、间隔600ym的光圈、使用890nm波长的雷射、遮罩-透镜间距75mm 及次级遮罩尺寸2. 5mm*2. 5mm，下列参数将产生具有每边十九个点的栅，点间距133ym且 点尺寸半径6ym。需要治疗（以小点施用汇合覆盖）给定边长"A"的所欲区域的曝光数量 〃m〃、给定每平方边输出图案点〃n〃、点间距〃R〃、点半径〃r〃及所欲的平方边长以治疗区域 "A"，可以下式给定：

【权利要求】
1. 一种进行视网膜光治疗或光刺激的方法，包括下列步骤： 产生复数个辐射束，其中，各个束包括预定波长、功率及工作周期； 使该辐射束通过光学透镜或遮罩以光学性塑形该束；以及 施用该辐射束到至少一部份的视网膜。
2. 如权利要求1所述的方法，包含在进行通过或施用步骤之前将该辐射束耦合成单一 输出束的步骤，其中，该通过及施用步骤是使用该单一输出束而进行。
3. 如权利要求2所述的方法，其中，该施用步骤包括根据对位移图案的配置来操纵该 单一输出束，使该复数个辐射束的经选择的束的波长达到完全的视网膜覆盖的步骤。
4. 如权利要求3所述的方法，其中，该操纵步骤包括根据该位移图案来操纵该单一输 出束，进而使该复数个辐射束的未经选择的束的波长达到不完全或重迭的视网膜覆盖的步 骤。
5. 如权利要求1所述的方法，其中，该施用步骤包括依序地施用每一辐射束到至少一 部份的视网膜。
6. 如权利要求5所述的方法，其中，该施用步骤包括根据对位移图案的配置来操纵每 一辐射束，使每一辐射束的各个波长达到完全的视网膜覆盖的步骤。
7. 如权利要求6所述的方法，其中，该操纵步骤包括根据该位移图案来操纵每一辐射 束，进而使各个波长造成相同的视网膜覆盖且排除透过多重辐射束的视网膜同步治疗的步 骤。
8. 如权利要求1所述的方法，其中，该通过步骤包括个别地使每一辐射束通过对各个 辐射束为分开的光学透镜或遮罩。
9. 如权利要求8所述的方法，包含配置该分开的光学透镜或遮罩，进而根据其波长来 光学性塑形各个辐射束，使各个束产生于单一预定图案的步骤。
10. 如权利要求8所述的方法，进一步包括将经光学性塑形的束结合成具有单一预定 图案的多重波长的单一束的步骤。
11. 如权利要求10所述的方法，其中，该施用步骤包括根据对位移图案的配置来操纵 该多重波长的单一束，对于该单一预定图案达到完全的视网膜覆盖的步骤。
12. 如权利要求1所述的方法，包含调整可变光圈上的光阑，进而阻断来自视网膜的外 部周边部份的辐射束并传送该辐射束到视网膜的内部中央部份的步骤。
13. 如权利要求1所述的方法，包含配置液晶显示阵列于栅光圈上，进而阻断来自视网 膜的一或多个选择性栅部份的辐射束并传送该辐射束到任意的视网膜未阻断部分的步骤。
14. 如权利要求1所述的方法，包含选择性地阻断该辐射束，进而减弱峰值功率的区 域，或进而预防视网膜上的伤痕组织治疗的步骤。
15. 如权利要求1所述的方法，包含选择性地传送该辐射束到视网膜上的疾病标记的 步骤。
16. 如权利要求1所述的方法，其中，该施用步骤包含施用该辐射束到至少一部份的中 央窝。
17. 如权利要求1所述的方法，进一步包括显示平行于或迭加于来自视网膜诊断模式 的结果影像的视网膜基底影像的步骤。
18. 如权利要求1所述的方法，进一步包括下列步骤：于该施用步骤之前、期间及/或 之后，建档视网膜基底影像；以及记录该施用步骤的治疗参数，包含图解注释施用治疗或排 除治疗的区域。
19. 如权利要求1所述的方法，其中，该光学透镜或遮罩包含绕射光学以产生复数个来 自该束的点，以及其中，该施用步骤包含施用该复数个点到至少一部份的视网膜。
20. -种进行视网膜光治疗或光刺激的方法，包括下列步骤： 产生预定波长、功率及工作周期的辐射束； 使该辐射束通过光学透镜或遮罩以光学性塑形该束； 引导该辐射束穿过配置成选择性传送或阻断该辐射束的光圈；以及 根据该光圈的配置来施用该辐射束到至少一部份的视网膜。
21. 如权利要求20所述的方法，其中，该光圈包括可变光圈，且包含调整该可变光圈上 的光阑，进而阻断来自视网膜的外部周边部份的辐射束，并传送该辐射束到视网膜的内部 中央部份的步骤。
22. 如权利要求20所述的方法，其中该光圈包括栅光圈，且包含配置液晶显示阵列于 该栅光圈中，进而阻断来自视网膜的一或多个选择性栅部份的辐射束，并传送该辐射束到 视网膜的任意未阻断部分的步骤。
23. 如权利要求20所述的方法，包含选择性地阻断该辐射束，进而减弱峰值功率的区 域，或进而预防视网膜上的伤痕组织治疗的步骤。
24. 如权利要求20所述的方法，包含选择性地传送该辐射束到视网膜上的疾病标记的 步骤。
25. 如权利要求20所述的方法，其中，该施用步骤包含施用该辐射束到至少一部份的 中央窝。
26. 如权利要求20所述的方法，进一步包括显示平行于或迭加于来自视网膜诊断模式 的结果影像的视网膜基底影像的步骤。
27. 如权利要求20所述的方法，进一步包括下列步骤：于该施用步骤之前、期间及/或 之后，建档视网膜基底影像；以及记录该施用步骤的治疗参数，包含图解注释施用治疗或排 除治疗的区域。
28. 如权利要求20所述的方法，其中，该光学透镜或遮罩包含绕射光学以产生复数个 来自该束的点，以及其中，该施用步骤包含施用该复数个点到至少一部份的视网膜。
【文档编号】A61F9/008GK104487031SQ201380039548
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2012年5月25日
【发明者】J·K·卢特鲁勒, B·马戈利斯 申请人:J·K·卢特鲁勒, B·马戈利斯