口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法

口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法
【专利摘要】本发明提供了一种口服药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6:1至3.5:1范围内的比例（w/w）包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，其中所述溶解的十一酸睾酮包含18至22重量%的所述组合物。本发明还提供了一种十一酸睾酮的药物制剂。还提供了用本发明的制剂治疗睾酮缺乏症或其症状的方法。包括本发明的口服睾酮酯制剂的治疗方法，由于所述制剂提供最佳的血清睾酮水平，因此在延长的时间段内在临床上能够有效地治疗性腺机能减退的男性。
【专利说明】口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法
[0001]本申请是申请日为2010年04月12日，国际申请号PCT/US2010/030788，国家申请号为201080066142.8，发明名称为“ 口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法”的申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明一般涉及用于治疗睾酮缺乏症的睾酮酯的口服制剂。更具体地，本发明涉及包含具有增强并延长的吸收和药代动力学的十一酸睾酮(TU)的药物组合物。
[0003]发明背景
[0004]睾酮(T)是在睾丸间质细胞中产生的一种主要雄性激素并负责男性性器官和第二性征(例如，声音低沉、肌肉发育、面部毛发等)的正常生长、发育以及维持。在成年期，睾酮是睾丸以及其附属结构(前列腺和精囊)正常功能、幸福感以及维持性欲、勃起能力所必需的。
[0005]睾酮缺乏症一以低血清T浓度为特征的T分泌不足一可引起男性医学病症(例如，性腺机能减退)。与男性性腺机能减退相关的症状包括阳痿和性欲减退、疲劳和没有精力、情绪低落、第二性征退化、肌肉重量减少以及脂肪重量增加。而且，男性性腺机能减退是骨质疏松症、代谢综合症、II型糖尿病和心血管疾病的一个危险因素。
[0006]可商购获得多种睾酮替代疗法来治疗男性性腺机能减退。药物制剂包括以肌内注射液、植入物、烷基化T (例如，甲基睾酮)的口服片剂、局部凝胶或局部贴片形式的睾酮和睾酮衍生物。但是，目前所有T疗法未能适当地提供一种递送T的简易I临床有效的方法。例如，肌内注射使人疼痛并与剂量间血清T水平的显著波动相关^贴片普遍与在正常值以下的T水平(即，临床上无效)相关且通常引起实质皮肤刺激；而T凝胶已与T从使用者不安全地转移到妇女和儿童相关。`同样，唯一“批准的” 口服T疗法，甲基睾酮，则与显著肝毒性的出现相关。因此，久而久之，目前治疗睾酮缺乏症的方法苦于顺从性不佳并且因此导致不令人满意的低T男性治疗。
[0007]睾酮以及其酯的生物利用率不佳一因为首过肠道和肝脏代谢显著一或无效一因为身体不能从其睾酮前药中释放出睾酮。例如，睾酮和侧链长度少于10个碳的睾酮酯主要是通过门脉循环吸收，导致大量(如果不是全部)首过代谢。长碳链(即，14或更多个碳)脂肪酸酯可被肠淋巴吸收，但脂肪酸链长度越长，酯酶水解酯释放睾酮的速率和程度越低，因此药理活性不佳(即，临床上无效)。
[0008]除了睾酮酯的选择外，睾酮酯的制剂提出了独特挑战。胃肠道环境本质上明显呈水性，这要求药物必须溶解以供吸收。然而，睾酮(尤其是其酯)极难溶于水和水性介质，并且即使T或T酯最初溶于制剂中，制剂必须能够使药物维持可溶或分散形式，而不沉淀或另在体内从溶液中析出(虽然此性质可在体外测试，例如，通过将制剂内容物在模拟肠液中混合)。而且，口服T制剂必须根据所需释放曲线有效地释放T或T酯。因此，T或T酯的有效制剂必须使良好溶解性与最佳释放以及满足目标血浆或血清浓度曲线之间平衡。
[0009]因为这些以及其他的原因，美国食品药品管理局(FDA)迄今仍未批准睾酮或睾酮酯的口服制剂。实际上，迄今唯一被FDA批准的口服睾酮产品是甲基睾酮(其中，甲基与睾酮“核”的C-17位共价结合以抑制肝代谢；同时注意，甲基睾酮并非睾酮的前药)而且该批准发生在几十年前。不幸地是，甲基睾酮的使用与肝毒性的发生率显著相关，因此很少开此药来治疗低睾酮男性。
[0010]如上所述，睾酮的脂肪酸酯对身体提供另一种形式的潜在睾酮递送(B卩，以“前药”形式)。一经吸收，睾酮可通过非特异性组织和血浆酯酶的作用从其酯中释放出来。而且，如通过其正辛醇-水分配系数(log P)值所确定,通过增加睾酮部分的相对疏水性和所得分子的亲油性，该前药可至少部分地通过肠淋巴而被吸收，从而减小肝的首过代谢。一般而言，log P值为至少5并且油溶性为至少50mg/mL的亲油性化合物主要是通过淋巴系统输送。
[0011]虽然具有前景，但是睾酮前药，包括睾酮酯，未以达到性腺机能正常水平的有效且持续血清睾酮水平(即，平均血清T浓度在约300-1100ng/dL范围内)的方式配制。实际上，睾酮前药(包括睾酮酯)的口服施用的药物制剂，仍未被FDA批准。
[0012]因此，仍需要一种睾酮酯的口服制剂，其提供最佳的血清睾酮水平，其在延长的时间段内在临床上有效地治疗性腺机能减退的男性(即，血清T浓度< 300ng/dL的那些男性)。
发明概要
[0013]在本发明的一个实施方案中，提供了一种口服药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6:1至3.5:1的范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日两次口服施用后，提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。当与膳食一起施用时，药物组合物提供不超过2500ng/dL，优选地不超过1800ng/dL，并且最优选地不超过1500ng/dL的Cmax。
[0014]根据一个优选的实施方案,至少`一种亲水性表面活性剂包括Cremophor RH40 (聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯);至少一种亲油性表面活性剂包括油酸。本发明的药物组合物可包含18至22重量％的溶解的十一酸睾酮，并且还可以基本上不含一元醇(例如乙醇)。
[0015]在本发明的另一实施方案中，提供了一种十一酸睾酮的剂型，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂与至少一种亲水性表面活性剂，在将所述剂型每日一次或每日两次施用于罹患性腺机能减退或其症状的受试者后，提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度，同时避免超出2500ng/dL的Cmax值的出现，更优选地，避免超出1800ng/dL的Cmax值的出现，最优选地，避免超出1500ng/dL的Cmax值的出现。
[0016]在本发明的又一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在与脂肪含量低达20重量％至高达50重量％的膳食一起口服施用后，提供相对与脂肪含量约30重量％的膳食一起口服施用后所观察值为在统计学上不显著的平均血清睾酮浓度。
[0017]在本发明的再一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6:1至3.5:1的范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日二次口服施用后，提供约5小时的血清睾酮快速相半衰期和约29小时的血清睾酮终末半衰期。
[0018]在本发明的再一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6:1至3.5:1的范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，将所述组合物每日一次或每日两次口服施用于罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者后，提供在每日治疗方案的第30天的平均血清睾酮浓度，其基本上与第7天观察值相同。根据本发明，每日治疗方案的第30天获得的平均血清睾酮浓度基本上也与第60天的观察值相同。
[0019]在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗辜丽缺乏症或其症状的方法，其包括对罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者口服施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂的比例(w/w)在约6:1至3.5:1包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，以提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。所述组合物可每日一次或每日两次施用，并可得到在约900与1100ng/dL范围内的Cmax值。
[0020]根据本方法，所述组合物可与包含至少20重量％脂肪的膳食一起施用。所述方法基本上不引起睾酮药代动力学日变化，平均血清Tmax值在口服施用后约3至7小时范围内，并且重复给药后，基本上未观察到稳态血清睾酮反应显著下降。
[0021]在本发明的一个优选的实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含:
[0022](a) 15-25重量 ％的溶解的十一酸睾酮；
[0023](b) 12-18重量％的至少一种亲水性表面活性剂；
[0024](c) 50-65重量％的至少一种亲油性表面活性剂；
[0025](d) 10-15重量％的琉璃苣油与薄荷油的混合物，
[0026]所述组合物通常可不含一元醇，特别是乙醇，并在对有需要的受试者口服施用后，得到约10小时至约18小时的范围内的血清睾酮半衰期(T1/2)。Cremophor RH40是一种优选的亲水性表面活性剂并且优选的亲油性表面活性剂是油酸。琉璃苣油与薄荷油均被认为是亲油性表面活性剂。
[0027]在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包含:
[0028](a) 18-22重量％的溶解的十一酸睾酮；
[0029](b) 15-17重量％的至少一种亲水性表面活性剂；
[0030](c) 50-55重量％的至少一种亲油性表面活性剂；以及
[0031](d) 10-15重量％的琉璃苣油与薄荷油的混合物。
[0032]琉璃苣油与薄荷油的比例可在8:1至3:1范围内，优选地，6:1至5:1，更优选地，5:1 至 4:1。除 Cremophor RH40 外，Solutol HS_15、Tween80 与 TPGS 也是优选的亲水性表面活性剂；而除油酸外，单油酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯与Capmul MCM也是优选的亲油性表面活性剂。也预期了两种或更多种亲油性表面活性剂与两种或更多种亲水性表面活性剂的组合。
[0033]在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗睾酮缺乏症的方法，所述方法包括对性腺机能减退受试者口服施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含:
[0034](a) 15-25重量％的溶解的十一酸睾酮；
[0035](b) 12-18重量％的一种或多种亲水性表面活性剂；
[0036](c) 50-65重量％的一种或多种亲油性表面活性剂；
[0037](d) 10-15重量％的琉璃苣油与薄荷油的混合物，
[0038]并且不含乙醇，所述药物组合物的每日一次或每日两次口服施用得到受试者的约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度，Cave。所述组合物可任选地与脂肪含量在约15重量％与约25重量％或更高的膳食一起施用。根据本方法，受试者可达到以下药代动力学参数中任一项或所有:
[0039](a)受试者血清睾酮Cniax在900至1100ng/dL范围内；
[0040](b)基本上无睾酮药代动力学日变化；
[0041](c)施用组合物后血清Tniax为3至7小时；以及
[0042](d)重复施用后基本上未观察到稳态血清睾酮反应下降。
[0043]在这方面，在详细解释本发明的至少一个实施方案前，应理解本发明并不将其应用限于结构详情和限于以下描述中所提及或附图中说明的组分配置。本发明能够进行除所描述外的实施方案并且能够以多种方式实施和进行。同样，应理解文中以及摘要中所使用的词组和术语是为了阐述而不应视为限制。
`[0044]因此，本领域技术人员会将理解本公开所基于的概念可容易地用作设计其他部分、方法以及系统的基础以供进行本发明的多种目的。例如，本发明的一些实施方案可将TU与其他活性药物(包括其他激素)在口服递送系统中组合，所述口服递送系统部分地阻止或缓解与睾酮缺乏症相关的症状。因此，重要地是，认为权利要求包括不脱离本发明范围和精神的等效结构。
[0045]附图简沭
[0046]图1提供每日一次或每日两次口服给药本发明TU制剂的24小时内的血清T水平。
[0047]图2示出施用本发明的制剂对比包含油酸中TU的传统口服TU制剂(Restandol)后性腺机能减退的男性随时间的血清T响应。
[0048]图3提供在口服施用本发明的TU制剂前，进食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受试者的血清T水平的Tmax值。
[0049]图4提供在口服施用本发明的TU制剂前，进食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受试者的血清T水平的Cmax值。
[0050]图5提供在口服施用本发明的TU制剂前，进食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受试者的血清T水平的曲线下面积(AUC)值。
[0051]发明详沭
[0052]本发明提供了一种包含TU的口服药物组合物，该组合物当以每日不超过两次施用于性腺机能减退的男性时，提供在此男性中期望“正常”或性腺机能正常范围(即，约300-1100ng/dL)内的睾酮平均稳态血清水平(浓度)，同时避免被美国食品药品管理局认为是非期望的，甚至是不可接受的高Cmax值。例如，FDA批准指南声明少于85%的治疗受试者可具有1500ng/dL或更高的Cmax值，并且无人具有超出2500ng/dL的Cmax值。少于5%的治疗受试者具有1800-2500ng/dL范围内的Cmax值。而且，将本发明的制剂设计成自乳化药物递送系统(SEDDS)以在与胃肠道的肠液混合后形成含TU的乳液(或分散体)。
[0053]在本发明的一个实施方案中，采用本发明的制剂，单独地或与其他活性成分组合通过口服递送睾酮和/或睾酮分子C17位置的酯。例如，在一些实施方案中可优选十一酸睾酮与I型或II型5α-还原酶的口服活性抑制剂的组合或十一酸睾酮与合成孕酮的组合。
[0054]虽然通过睾酮的十一酸酯(B卩，TU)描述和例证本发明的多个实施方案，但根据说明书的教导，可采用疏水性化合物的其他酯(包括Τ)以供口服递送。实际上，本领域普通技术人员应从本文的教导显而易见，本发明的药物递送系统以及来自此的组合物可适于口服递送其他睾酮酯，例如短链(c2-c6)、中链(C7-C13)以及长链(C14-C24)脂肪酸酯，优选睾酮的中链脂肪Ife酷。
[0055]本发明的制剂包含溶于混合物中的T-酯，所述混合物包含一种或多种亲油性表面活性剂和一种或多种亲水性表面活性剂。如本文定义的亲油性表面活性剂具有小于10并且优选小于5的亲水-亲油平衡(HLB)值。如本文定义的亲水性表面活性剂具有大于10的HLB值。(HLB是一种对表面活性两性分子(例如，表面活性剂)的亲水性与疏水性基团关系的经验表达。其用以表示表面活性剂和其值在约I至约45变化并包括非离子型与离子型表面活性剂。HLB值越高，表面活性剂水溶性/分散性越强)。
[0056]根据本发明的一方面，递送系统中每一组分(即，亲油性和亲水性表面活性剂)各自具有增溶特性且部分地有助于活性成分溶解。基本上有助于药物溶解的那些亲油性表面活性剂在本文定义为“主要”溶剂。然而，应了解，溶解性可受溶剂/制剂的温度影响。例如，包含约20%十一酸睾酮的本发明的制剂在30°C或以上的温度(包括30至约40°C范围内)下保持可溶。
[0057]亲水性表面活性剂组分为达到制剂在胃肠道内的所需分散性和药物释放所需。即，亲水性表面活性剂除作为辅助溶剂外，也需要用其将药物从脂质载体基质中或主要溶剂中释放出。在此方面，高HLB表面活性剂，例如Cremophor RH40，通常可满足要求。可对高HLB表面活性剂的水平(量)进行调整以提供最佳药物释放，而不损及活性成分的溶解。
[0058]适于本发明的药物递送系统的亲油性表面活性剂包括:
[0059]脂肪酸(C6-C24，优选地，Cltl-C24，更优选地，C14-C24),例如，辛酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。优选油酸。
[0060]脂肪酸的单-和/或二 -甘油酯，例如，Imwitor988 (单_/ 二-辛酸甘油酯)、Imwitor742 (单-/二-辛 / 癸酸甘油酯)、Imwitor308 (单-辛酸甘油酯)、Imwitorl91(单-硬脂酸甘油酯)、Softigen701 (单_/ 二-蓖麻油酸甘油酯)、Capmul MCM(单_/ 二-辛/癸酸甘油酯)、Capmul MCM(L) (Capmul MCM的液体形式)、Capmul GMO (单-油酸甘油酯)、Capmul⑶L (二月桂酸甘油酯)、Maisine (单-亚油酸甘油酯)、Peceol (单-油酸甘油酯)、Myverol 18-92 (来自葵花油的蒸懼单甘油酯)和Myverol 18-06 (来自氢化大豆油的蒸懼单甘油酯)、Precirol AT05 (棕榈酸硬脂酸甘油酯)和GeluCire39/01 (半合成甘油酯，即，C12_18单-、二和三-甘油酯)。此类亲油性表面活性剂的优选成分是油酸、棕榈酸和硬脂酸的偏甘油酯及其混合物。
[0061]脂肪酸的单-和/或二 -甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯，例如，Myvacet9-45(蒸懼乙酰化单甘油酯)、Miglyol829(辛/癸酸二甘油琥拍酸酯)、Myverol SMG (单/ 二 -琥拍酰化单甘油酯)、Imwitor370(甘油硬脂酸酯柠檬酸酯)、Imwitor375(甘油单硬脂酸酯/柠檬酸酯/乳酸酯)和Crodatem T22 (单甘油酯的二乙酰
基酒石酸酯)。
[0062]脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯，例如，Lauroglycol (丙二醇单月桂酸酯)、Mirpyl (丙二醇单肉豆蘧酸酯)、Captex200 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)、Miglyol840 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)和Neobee M-20 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)。
[0063]脂肪酸的聚甘油酯,例如Plurol oleique (聚甘油油酸酯)、Caprol ET (聚甘油混合脂肪酸)和Drewpoll0.10.10 (聚甘油油酸酯)。
[0064]具有低含量乙氧基化物的蓖麻油乙氧基化物(HLB〈10)，例如Etocas5(5摩尔环氧乙烷与I摩尔蓖麻油反应)和SandoXylate5 (5摩尔环氧乙烷和I摩尔蓖麻油反应)。
[0065]通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物(HLB〈10),所述脂肪酸的甘油酯例如，Crodet04 (聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol2MS (聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosoll83 (聚氧乙烯(3)硬脂酸)和Marlowet G12D0 (甘油基12E0二油酸酯)。
[0066]脂肪酸的山梨糖醇酐酯，例如，Span20 (山梨糖醇酐单月桂酸酯)、Crilll (山梨糖醇酐单月桂酸酯)和Crill4 (山梨糖醇酐单油酸酯)。
[0067]天然或氢化植物油甘油三酯与聚亚烷基多元醇的酯交换反应产物(HLB〈10)，例如，Labrafil M1944CS (聚氧乙烯化杏仁油)、Labrafil M2125CS (聚氧乙烯化玉米油)和Gelucire37/06 (聚氧乙烯化氢化椰子)。优选Labrafil M1944CS。
[0068]醇乙氧基化物(HLB〈10)，例如，Volpo N3 (聚氧乙烯化(3)油醚)、Brij93 (聚氧乙烯化(2)油醚)、Marlowet LA4 (聚氧乙烯化(4)月桂醚)。
`[0069]Pluronics,例如，聚氧乙烯-聚环氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB〈10)，例如，Synperonic PE L42(HLB=8)与 Synperonic PE L61(HLB=3)。
[0070]如果需要，可使用合适的亲油性表面活性剂(例如，以上所列出的那些)的混合物，在一些实例中，发现该混合物是有益的。
[0071]在本发明中可使用任何药学上可接受的亲水性表面活性剂(B卩，HLB值大于10)。一些非限制性实例包括:
[0072]蓖麻油或氢化蓖麻油乙氧基化物(HLB>10)，例如，Cremophor EL (聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40 (聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、Etocas40 (聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HC0-60(聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、Solutol HS-15 (聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)、Labrasol (辛酰基己酰基聚乙二醇_8甘油酯)、a-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗坏血酸-6棕榈酸酯。优选Cremophor RH40。
[0073]聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物，例如，Tween20 (聚氧乙烯(20)单月桂酸酯)、Tween80 (聚氧乙烯(20)单油酸酯)、Crillet4 (聚氧乙烯(20)单油酸酯)和Montanox40(聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯)。优选Tween80 (聚山梨醇酯80)。
[0074]Gelucires,优选地，Gelucire50/13 (棕榈酸和硬脂酸的PEG单和二酯)。(就Gelucires而言，第一个数字(即，50)对应物质的熔点而第二个数字(即，13)对应HLB数值)。
[0075]脂肪酸乙氧基化物(HLB>10)，例如，Myrj45 (聚氧乙烯(8)硬脂酸酯)、Tagat L (聚氧乙烯(30)单月桂酸酯)、Marlosoll820 (聚氧乙烯(20)硬脂酸酯)和Marlosol 0L15 (聚氧乙烯(15)油酸酯)。优选Myrj45。
[0076]醇乙氧基化物(HLB>10)，例如，Brij96 (聚氧乙烯(10)油醚)、Volpo015 (聚氧乙烯(15)油醚)、Marlowet 0A30 (聚氧乙烯(30)油醚)和Marlowet LMA20 (聚氧乙烯(20)C12-C14脂肪醚)。
[0077]聚氧乙烯-聚环氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB>10)，可以商品名Pluronics或Poloxamers 购得,例如 Poloxamersl88 和 407,也分别称为 Syperonic PE L44 (HLB=16)和Syperonic F127 (HLB=22)。
[0078]阴离子表面活性剂，例如，月桂基硫酸钠、油酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠。
[0079]烷基苯酚表面活性剂(HLB>10)，例如，Triton N-1Ol (聚氧乙烯(9_10)壬基苯酚)和Synperonic NP9 (聚氧乙烯(9)壬基苯酹)。
[0080]如所述，在本发明的一方面，递送系统中每种组分(即，亲油性和亲水性表面活性剂)各自具有溶剂特性并部分地有助于活性成分溶解。以这种方式，不受理论束缚或限制于此理论，本发明不需其他溶剂，例如，共溶剂，但这些可任选地包括在本发明系统和制剂中。[0081 ] 适于本发明的任选共溶剂为，例如，水、短链一元醇、二元醇和多元醇，例如乙醇、苄醇、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、具有约200至约10,000的平均分子量的聚乙二醇、二乙二醇单乙醚(例如，Transcutol HP)及其组合。优选地,不包含该共溶剂,尤其是乙醇或其他单乙醇。
[0082]可并入本发明实施方案中的其他油包括中链(C7 - C13)或长链(C14 - C22)脂肪酸与低分子量(高达C6)—元、二元或多元醇的完全甘油三酯。因此，用于本发明的油类的一些实例包括:植物油(例如，大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜`籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁、琉璃苣、薄荷和杏仁油)和动物油(例如，鱼肝油、鲨鱼油和貂油)。
[0083]在本发明的其他实施方案中，方法和组合物是通过并入可生化上调整(I) TU吸收、(2) TU代谢成T、和/或(3) T代谢成二氢睾酮(DHT)的组分来调整(B卩，维持)血清睾酮可利用率。例如，在长链脂肪酸酯中包含介质可提高TU吸收。以这种方式，更多TU避开肠中的水解并进入血流。换句话讲，脂肪酸酯可竞争地抑制酯酶，否则酯酶将代谢TU。其他酯或其组合的实例包括用作食品添加剂的植物制剂提取物或良性酯(例如，对羟基苯甲酸丙酯、乙酸辛酯和乙酸乙酯)。
[0084]可调整TU吸收的其他组分包括5 α -还原酶的“天然”和合成抑制剂，5 α -还原酶是在肠细胞和其他组织中存在的一种催化T转化成DHT的酶。此转化的完全或部分抑制可在口服给药TU后增加并维持T血清水平的增加，同时伴随降低血清DHT水平。琉璃苣油，其包含显著量的5 α -还原酶抑制剂Υ -亚麻酸(GLA)，是TU代谢的“天然”调节剂的一个实例。当然，除了在琉璃苣油中以外，可将GLA作为本发明TU制剂的单独组分而直接添加。本领域中了解多种5 α -还原酶的天然抑制剂(例如，表没食子儿茶素没食子酸酯，其为主要从绿茶中得到的儿茶酸和来自锯叶矮棕榈(Serenoa repens )物种的楽;果的锯棕榈提取物)，所有这些可适于本发明。适用于本发明的合成5α-还原酶抑制剂的非限制性实例包括诸如非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)等的化合物。
[0085]除5 α -还原酶抑制剂外，本发明涵盖通过其他机理的T代谢抑制剂。一种该抑制点可为细胞色素Ρ450同功酶CYP3A4，其存在于肠细胞和肝细胞中并因此能够代谢睾酮。因此，本发明的选定实施方案包括薄荷油，已知其含有能够抑制CYP3A4活性的组分。
[0086]可包含在本发明组合物中的其他任选成分是常用于油基药物递送系统中的那些成分，例如，抗氧化剂，例如，生育酚、生育酚乙酸酯、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚和没食子酸丙酯；PH稳定剂，例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和磷酸氢二钾；增稠剂/悬浮剂，例如氢化植物油、蜜蜡、胶体二氧化硅、甘露醇、树胶、纤维素、硅酸盐、膨润土 ；调味剂，例如樱桃、柠檬和茴香香料；甜味剂，例如阿斯巴甜(aspartame)、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、糖精和环己氨基磺酸盐；等。
[0087]本发明人认识到一种或多种亲油性表面活性剂与一种或多种亲水性表面活性剂的相对比例对达到本发明所需的药代动力学至关重要。更具体地，发明人发现了总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂的一个比例，该比例不仅能够溶解相对大量的T-酯(例如，大于15%、18%、20%、22%或25%)而且能够提供T-酯从制剂的最佳释放。优选地，总油(例如，油酸+琉璃苣油+薄荷油，所有这些被视为亲油性表面活性剂)与亲水性表面活性剂的比例(w/w)在约6:1至至3.1、6:1至3.5:1或6:1至4:1范围内，并且更优选地，在约5:1至3:1范围内，并且最优选地，在约4:1至3:1范围内。
[0088]按重量计，优选以下相对浓度(百分数是基于制剂总重量):
[0089]亲水性表面活性剂:10-20%，更优选地，12-18%，并且最优选地，15_17%。
[0090]亲油性表面活性剂:50_70%，更优选地，50-65%,并且最优选地，50_55%。
[0091]其他油类:5_15%，更优选地，7-15%，并且最优选地，10_13%。
[0092]药物:10-30%，更优选地，15-25%，并且最优选地，18_22%。
[0093]本发明的制剂具有自乳化性，在体内用水性介质或肠液稀释后形成细质乳化剂。换句话讲，制剂可具有高表面活性剂与脂质含量，其设计用于在与含水介质混合后形成理想分散体。本发明的制剂的自乳化`特性的定性描述可在其体外溶解期间观察到。另一方面，可利用激光散射和/或在溶解介质中通过UV/VIS分光光度计的浑浊度测量来进行乳化液滴的粒径的定量测量。本领域普通技术人员可利用并了解这些方法的任一种。
[0094]根据本发明的药物组合物在环境温度下优选地是液体或半固体。而且，通过将药物组合物吸附到固体载体颗粒(例如，二氧化硅、硅酸钙或硅酸铝镁)上以得到无流动性的粉末，可将该粉末填充到硬胶囊中或压制成片剂，而可将这些药物组合物转化成固体剂型。参见，例如，US2003/0072798，其公开内容全文以引用的方式并入。因此，本文的术语“溶解”应理解为描述活性药物成分(API )，其溶于液体溶液中或均匀地分散于固体载体中。可形成并使用包囊形式的剂型。
[0095]本发明优选地包括在脂质表面活性剂赋形剂(例如，上述亲油性与亲水性表面活性剂的任意组合)存在下溶解的API。因此，所用表面活性剂的熔点是可确定所得组合物在环境温度下将是液体或半固体的一个因素。本发明的尤其优选的组合物是液体口服单位剂型，更优选地，填充到硬或软胶囊中，例如，明胶或非明胶胶囊，例如由纤维素、角叉菜胶或短梗霉多糖(pollulan)制成的那些胶囊。本领域普通技术人员熟知基于脂质的药物制剂的包囊技术。因为本文描述的本发明的递送系统和制剂不限于任何一种包囊法，所以无需进一步讨论具体包囊技术。
[0096]根据本发明的药物载体系统和药物制剂可通过用于基于脂质的药物载体系统的传统技术制备。在用于本发明优选的载体系统制备的典型方法中，称量出亲油性表面活性剂组分并加入合适的不锈钢容器中，然后称量亲水性表面活性剂组分，并与其他组分一起加入容器中。在一个优选的方法中，可首先将疏水性药物加入亲油性表面活性剂组分(例如，油酸)中，并且在完全溶解后加入亲水性表面活性剂组分。在任何情况下，组分的混合可通过使用均化混合器或其他高剪切装置和高温(尤其在使用高熔点表面活性剂情况下)来完成以确保所有组分在添加药物前或后呈均匀液态。
[0097]在称量出疏水性药物并加入合并的脂质混合物中的情况下，优选地在高温下继续混合，直至制得均匀溶液。可使制剂脱气，然后包囊在软或硬胶囊中。在一些情况中，可利用合适的夹套容器使填充制剂保持高温下，以利于加工。同样，在一些情况中，均匀溶液可在装入胶囊前过滤(例如，通过5微米过滤器)。
[0098]现在返回到睾酮递送，本发明的药物组合物可适于睾酮治疗。睾酮是男性的主要内源性雄性激素。睾丸中的间质细胞(Leydig cell)每天产生约7mg睾酮，导致血清浓度在约300至约1100ng/dL范围内。女性的卵巢和肾上腺也合成睾酮，但其量为在性腺机能正常男性中所观察到的约十分之一。大多数O 98%)循环睾酮结合到性激素结合球蛋白和白蛋白并仅以游离形式释放时才具有生物活性。因此，术语“游离”定义为未结合到例如，本文所述的本发明的制剂的生物分子、细胞和/或脂质基质，或未限制在其中。通常，本文所述的“游离”药物是指可接触在血清中循环的代谢酶的药物。
[0099]虽然不应将本发明限于睾酮或其任何特定酯的递送，但发现TU提供独特的化学和物理特性，使得其在一些实施方案中优选使用。本发明人认识到睾酮的十一酸酯尤其可产生相比使用其他等效酯(例如，庚酸睾酮酯(TE))所观察到的优异的生物利用率。
[0100]而且，本发明的制剂中TU的使用与相比其他形式的T替代物的报道值(包括TU的口服制剂)明显更低的血清DHT: T的比例相关(表1)。睾酮或睾酮通过5 α -还原酶的作用转化成DHT后与雄性激素受体相互作用。DHT是一种比睾酮更有效的雄性激素，并且一些科学家认为DHT水平升高增加了前列腺癌的风险。以这种方式，本发明提供了相比其他已知睾酮递送媒介物的又一种出`乎意料的优势。
[0101]表1:通过各种施用途径的所观察到的响应于T-替代物的血清DHT与DHT:Τ比例的比较
【权利要求】
1.一种口服药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6:1至3.5:1范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，其中所述溶解的十一酸睾酮包含18至22重量％的所述组合物。
2.如权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述至少一种亲水性表面活性剂包括Cremophor RH40 (聚氧乙烯甘油-三羟基-硬脂酸酯)。
3.如权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述至少一种亲油性表面活性剂包括油酸。
4.如权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述十一酸睾酮溶于基本上不含乙醇的载体中。
5.如权利要求1所述的口服药物组合物，其包含15至17重量％的所述至少一种亲水性表面活性剂。
6.如权利要求1所述的口服药物组合物，其包含50至55重量％的所述至少一种亲油性表面活性剂。
7.一种十一酸睾酮的剂型，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述剂型在每日一次或每日两次口服施用于罹患性腺机能减退或其症状的受试者后，提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度，同时避免超出2500ng/dL的Cmax值的出现。
8.一种治疗睾酮缺乏症或其症状的方法，其包括对罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者口服施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6:1至3.5:1范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，以提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述组合物每日一次施用。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述组合物每日两次施用。
11.一种口服药物组合物，其包含: a.18-22重量％的溶解的十一酸睾酮； b.50-55重量％的至少一种亲油性表面活性剂；以及 c.15-17重量％的至少一种亲水性表面活性剂； d.10-15重量％的琉璃苣籽油和薄荷油的混合物。
12.如权利要求11所述的组合物,其中所述亲水性表面活性剂是CremophorRH40。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述亲油性表面活性剂是油酸。
14.一种口服药物组合物，其包含: a.19.8重量％的溶解的十一酸睾酮； b.51.6重量％的油酸；
c.16.1 重量 % 的 Cremophor RH40 ； d.10重量％的琉璃苣籽油； e.2.5重量％的薄荷油；以及
f.0.03 重量 % 的 BHT。
15.如权利要求11所述的组合物，其中所述亲油性表面活性剂与所述亲水性表面活性剂的 比例为约4:1。
【文档编号】A61P5/26GK103705462SQ201410005764
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2010年4月12日 优先权日:2010年4月12日
【发明者】罗伯特·E·杜德里, 帕纳约蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯 申请人:克劳拉斯医疗有限公司