递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于在受治疗者，优选人类受治疗者中，递送3-氨基-1-丙磺酸（3APS）的方法、化合物、组合物和载体。本发明包括体外或体内产生或者生成3APS的化合物。优选的化合物包括3APS的氨基酸前体药物，用于包括但不限于预防和治疗阿尔茨海默病。
【专利说明】递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体
[0001]本申请是申请日为2007年10月12日，申请号为200780037964.1，发明名称为“递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体”的申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2006年10月12日提交的美国临时专利申请第US60/851，039号以及2007年4月12日提交的美国临时专利申请第US60/911，459号的优先权，其通过引用并入本文。
【技术领域】
[0004]本发明涉及用于在受治疗者，优选人类受治疗者中，递送3-氨基-1-丙磺酸(3APS)的方法、化合物、组合物和载体。本发明包括体外或体内产生或者生成3APS的化合物。优选的化合物包括3APS的氨基酸前体药物，用于包括但不限于预防和治疗阿尔茨海默病。
【背景技术】
[0005]阿尔茨海默病(AD)是一种主要与老龄化相关的大脑进行性退化性疾病。2000年AD在美国的患病率接近450万人。据估计，约十分之一的65岁以上个体及近一半的85岁以上个体患有阿尔茨海默病。仅在美国，每年大约360，000例患者被诊断为患有AD。
[0006]AD的临床表现，特征为记忆、认知、推理、判断和定向的丧失。随着病情的发展，运动、感知及语言的能力也受到影响，直至存在多重认知功能的全面损害。这些认知的丧失逐渐地发生，但是通常在四至十二年的时间内导致严重的损害和最终的死亡。
[0007]阿尔茨海默病表征为大脑内的两个主要病理学观察:神经原纤维缠结和β淀粉样(或神经炎)斑，主要由被称作A β的肽片段聚集体所组成。患有AD的个体表现为在大脑(β淀粉样斑)和大脑血管(β淀粉样血管病)中的特征性淀粉样沉淀以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅发生于阿尔茨海默病中，也发生在其他痴呆诱导的疾病中。
[0008]3_氨基-1-丙磺酸(3APS, Tramiprosate, Alzhemed?)是一种用于治疗阿尔茨海默病、有前途的试验性候选产品，目前在北美和欧洲处于III期临床试验阶段(Wright，T.Μ.，Drugs of Today (2006)，42 (5): 291-298 )。该产品由 Neuchem 公司(拉瓦尔市，魁北克省，加拿大)开发，据信它通过结合至可溶性A β肽来减少大脑内淀粉样蛋白的沉积和/或负荷而发挥作用。为了提高3APS的治疗有效性，期望提高3APS的生物利用率、稳定性和/或穿过血脑屏障。这些及其他需要可以通过本文的前体药物形式3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、药物组合物和其治疗各种医学疾病的用途的公开而得到满足。
[0009]早期的代谢稳定性研究已证实3APS不存在体外代谢。这些研究包括:3APS在混合的人肝细胞，人、大鼠和犬肝脏微粒体，人肠内微生物系，混合的人肝脏细胞液，以及人类芳胺N-乙酰化转移酶中的代谢稳定性。
[0010]发明概述
[0011]令人惊奇地，目前已发现3APS在体内和体外都被代谢。的确，如更详细的下文中所描述的，最近的体内研究表明了 3APS的大量代谢，特别是首过和/或系统的代谢。从至少一种类型的生物种类中鉴定出三个潜在的代谢物:2_羧基乙磺酸、3-羟基-1-丙磺酸和3-乙酰氨基-1-丙磺酸。进一步的研究证实在小鼠、大鼠、犬、和人类中2-羧基乙磺酸是3APS唯一的主要代谢物。
[0012]
【权利要求】
1.一种选自下述组的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物: a)式I化合物: B-L-A (1) 其中 B是药物动力学调节部分，该部分任选地直接地或者通过另外的连接基团L间接地结合至A ; A是3-氨基-1-丙磺酸部分；并且 L是可裂解型键合，用于共价地且可分离地、经由NH2基团将B偶联至A，借此L可以是直接的键或者是提供可裂解型键合的另外化学结构； b)式1-A化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式XII化合物是式XI1-A化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述式1-P化合物选自下列所组成的组: a)式1-P2化合物及其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物:
Ly(A)m (1-P2) 其中: m为2至5的整数； A为3-氨基-1-丙磺酸部分； Ly为多价载体部分，用于共价地和可分离地在A的氨基或者磺酸端偶联2至5个A部分，或其药学上可接受的盐或溶剂化物； b)式1-C化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列所组成的组:
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
6.一种3-氨基-1-丙磺酸的前体药物或其药学上可接受的盐，其中所述前体药物是权利要求I至4中任一项所述的化合物。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物，权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述的前体药物在治疗或预防疾病或病症中的用途，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、轻度认知损害唐氏综合征、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病、退化性痴呆、血管性和退化性起源混合型痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与进行性核上麻痹相关的痴呆、与皮质基底退化相关的痴呆、或者弥漫性路易体类型的阿尔茨海默病。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物，权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述的前体药物在治疗或预防疾病或病症中的用途，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、轻度认知损害唐氏综合征、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病。
9.权利要求8所述的化合物、组合物或前体药物，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
10.权利要求1 -4中任一项所述的化合物，权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述的前体药物在治疗或预防淀粉样蛋白_β相关的疾病或病症中的用途。
【文档编号】A61K31/185GK103787927SQ201410005700
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2007年10月12日 优先权日:2006年10月12日
【发明者】康贤琦, 穆罕默德·阿特凡尼, 本诺特·巴查德, 阿卜杜拉希姆·伯茨德, 斯蒂法尼·兹布拉特, 索菲·莱维斯克, 大卫·米格尼奥特, 伊莎贝尔·瓦拉德, 武信福, 丹尼尔·德罗姆 申请人:Bhi有限合资公司