含聚l-氨基酸及淀粉的活性蛋白药物口服微球制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及含有聚L-氨基酸和淀粉的活性蛋白药物口服微球，以聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质，所述骨架基质至少含有9.0％-95.0％重量的聚L-氨基酸和8.0％-80.0％重量的淀粉。本发明将聚L-氨基酸和淀粉本身具有的特性和微球本身具有的给药途径优势相结合，掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少配伍禁忌，降低毒副作用，缓释或控制释放药物，靶向给药，避免药物在口服过程中被消化道水解酶以及胃酸环境的破坏，增加口服时的生物活性药物利用度。
【专利说明】含聚L-氨基酸及淀粉的活性蛋白药物口服微球制剂及其 制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物制药领域，具体涉及一种以聚L-氨基酸和淀粉为主要材料制备 口服微球固体制剂；
[0002] 本发明还涉及所述微球固体制剂的制备方法。
【背景技术】
[0003] 用作药物缓释控释材料的物质要有良好的生物相容性，无毒，能在体液中被酶、微 生物等降解，聚合物的主链断裂，分子量逐渐减小，最终代谢成水和C0 2或亲水性较大的单 体排出体外。用作药物缓释控释的材料一般可分为两类，天然药用高分子和合成高分子。天 然药用高分子材料按照化学组成和结构单元可以分为多糖类、蛋白质类和其他类。多糖类 是糖基间通过苷键连接而成的一类高分子聚合体，用作微球载体材料的有壳聚糖、阿拉伯 胶、海藻酸钠、果胶、淀粉等。蛋白质类主要是用动物原料制取的一类聚L-氨基酸，用作微 球载体材料的蛋白质主要有明胶、清蛋白、酪蛋白。
[0004] 微球是指利用高分子材料作为基质，将药物包裹形成骨架型的微小球状实体，可 以掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少配伍禁忌，降低毒副作用，缓释或 控制释放药物，靶向给药，避免药物在口服过程中被消化道水解酶以及胃酸环境的破坏，增 加口服时的生物活性药物利用度。微球是蛋白类药物的一类重要给药途径。
[0005] 蛋白微球制备方法主要分为三类，乳化-液中干燥法、喷雾干燥法、相分离法。乳 化-液中干燥法、相分离法制备过程通常需要二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、甲醛等溶剂，存在 残留问题，易引起蛋白类药物变性失活和毒副作用；喷雾干燥法制备微球的工艺条件之一 就是高温干燥，温度一般要求l〇5°C，高温易使蛋白类药物变性失活。评价药物微球化工艺 优劣的参数主要有七点，载药量、药物包封率、产品收率、批间重现性、微球的形态特点、释 药速率、终产品的有机溶媒残余量。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的在于提供一种聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质制备的活性蛋 白药物的口服微球。
[0007] 本发明的又一目的在于提供一种聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质制备活性蛋白 药物口服微球的方法。
[0008] 本发明还要解决的问题是避免在微球制备过程中使用有毒有机溶剂。
[0009] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球，是将聚L-氨基酸和淀粉本身具有的 特性和微球本身具有的给药途径优势相结合，掩盖药物的不良气味及口味，提高药物的稳 定性，减少配伍禁忌，降低毒副作用，缓释或控制释放药物，靶向给药，避免药物在口服过程 中被消化道水解酶以及胃酸环境的破坏，增加口服时的生物活性药物利用度。本发明的口 服微球在人工模拟胃液和肠液中的溶解性能实验也表明此肠溶微球在肠液中可溶解，而在 人工模拟胃液中微溶，达到了预期的缓释控释效果，提高了微球包被生物活性蛋白药物的 利用度。
[0010] 本发明制备微球条件温和，设备简单，易于扩大生产，成本低廉，制备工艺优良。相 比已有微球制备方法，本发明专利制备的微球载药量、药物包封率、产品收率都较高；批间 重复性较好；微球形态稳定；缓释控释符合药物特性；可以控制终产品的有机溶媒残余量 符合相关标准。
[0011] 根据本发明的一方面，一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于以聚L-氨基 酸和淀粉作为骨架基质，所述骨架基质至少含有9. 0 % -95. 0 %重量的聚L-氨基酸和 8. 0% -80. 0%重量的淀粉。优选含有9% -20%重量的聚L-氨基酸和10-20%重量的淀粉。
[0012] 一种聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质制备活性蛋白药物的口服微球，其粒径分 布比较均匀，粒径尺寸控制在10-50 μ m。
[0013] 本发明所述的聚L-氨基酸是明胶、清蛋白（人血清白蛋白、牛血清白蛋白、乳清蛋 白）、酪蛋白等动物源性蛋白。
[0014] 本发明所述的淀粉是变性淀粉（辛烯基琥珀酸淀粉酯、羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、 微孔淀粉）、抗性淀粉（凝沉淀粉）、β -环糊精、淀粉水解物麦芽糊精与淀粉糖浆（玉米糖 菜)等。
[0015] 本发明所用的溶剂是无毒的植物油（豆油、菜籽油）、乙醇和水。
[0016] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，是由所述的聚L-氨基 酸、淀粉、蛋白药物和水充分混合均匀作为内水相，外油相采用所述植物油，内加乳化剂 (Span80、Span60、PGPR、ES-95、Solfa-G950)，内水相加入到外油相中乳化均质形成油包水 乳剂，加热该乳剂形成微球，过滤微球，乙醇清洗残留植物油，然后干燥。
[0017] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，内水相中聚L-氨基酸占比 5. 0% -55. 0% (w/w) 〇
[0018] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，内水相中淀粉占比 5. 0% -20. 0% (w/w)，预糊化温度70°C -90°C，预糊化时间lh-2h，冷却至40°C。
[0019] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，内水相与外油相以1 :2-1 : 5 (v/v)比例混合后乳化均质。
[0020] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，外油相添加1. 0% -5. 0% (v/v)乳化剂。
[0021] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，加热温度范围57°C -80°c， 加热时间10_30min。
[0022] 本发明所述的聚L-氨基酸和淀粉口服微球制备方法，乳化机均质转子乳化均质 转速 2000-3500rpm/min，揽拌奖揽拌转速 l〇-80rpm/min。
[0023] 本发明所述的微球包封率和载药量的测定，取一定质量的终产品微球，置于PBST 缓冲液中，室温震荡至微球完全溶解，离心取上清液，Elisa酶联免疫法检测包被的活性蛋 白药物效价，根据以下公式计算微球的包封率和载药量。理论载药量的计算公式基于配料 固形物全部形成微球结构，微球制备过程中无任何损失。
[0024]
【权利要求】
1. 一种活性蛋白药物口服微球，其特征在于以聚L-氨基酸和淀粉作为骨架基质，所述 骨架基质至少含有9. 0-95. 0%重量的聚L-氨基酸和8. 0% -80. 0%重量的淀粉。
2. 权利要求1所述的活性蛋白药物口服微球，其特征在于所述聚L-氨基酸为选自明 胶、清蛋白和酪蛋白的动物源性蛋白，在所述骨架基质中的含量为9% -20%重量。
3. 权利要求1所述的活性蛋白药物口服微球，其特征在于所述淀粉选自变性淀粉、 抗性淀粉、β-环糊精、淀粉水解物麦芽糊精和淀粉糖浆，在所述骨架基质中的含量为 10% -20%重量。
4. 权利要求1-3任一项所述的活性蛋白药物口服微球，其特征在于，所述口服微球通 过下述方法制备： 将聚L-氨基酸、淀粉、蛋白药物和水充分混合均匀作为内水相，以植物油作为外油相， 加入乳化剂，将所述内水相加入到外油相中乳化均质形成油包水乳剂，加热该乳剂形成微 球，过滤微球，乙醇清洗残留植物油，干燥获得所述活性蛋白药物口服微球。
5. 权利要求4所述的活性蛋白药物口服微球，其特征在于所述口服微球粒径为 10-50 μ m〇
6. 制备权利要求1所述的活性蛋白药物口服微球的方法，包括将聚L-氨基酸、淀粉、蛋 白药物和水充分混合均匀作为内水相，以植物油作为外油相，加入乳化剂，将所述内水相加 入到外油相中乳化均质形成油包水乳剂，加热该乳剂形成微球，过滤微球，乙醇清洗残留植 物油，干燥获得所述活性蛋白药物口服微球。
7. 权利要求6所述的方法，其中内水相中聚L-氨基酸占比5. 0% -55. 0%重量。
8. 权利要求6所述的方法，其中内水相中淀粉占比5. 0% -20. 0%重量，淀粉的预糊化 温度为70°C -90°C，预糊化时间为lh-2h，预糊化后冷却至40°C。
9. 权利要求6所述的方法，其中内水相与外油相以1 :2-1 :5(v/v)比例混合后乳化均 质，在所述外油相中添加1. 0% -5. 0% (v/v)乳化剂。
10. 权利要求6所述的方法，其中加热温度为57°C -80°C，加热时间为10_30min，乳化 机均质转子乳化均质转速2000-3500rpm/min，搅拌桨搅拌转速10_80rpm/min。
【文档编号】A61K47/36GK104043131SQ201410248086
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月5日 优先权日:2014年6月5日
【发明者】张阳, 赵秦, 柴向东, 刘阁, 郭超云, 刘超, 孟美玲, 靳春燕 申请人:深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司