一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液的制作方法

一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液及其制备方法，该制剂组分包括左卡尼汀、注射用油、作为乳化剂的磷脂、作为渗透压调节剂的甘油、以及适量的注射用水和pH调节剂。本发明的含左卡尼汀的脂肪乳注射液不仅可以改善脂肪乳体内代谢情况，使脂肪乳在体内获得充分利用，还能抑制血液中脂类的浓度过高，从而降低高血脂以及左卡尼汀缺乏可能带来的一系列不良反应的发生率。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一种脂肪乳注射液及其制备方法，具体涉及一种 含有左卡尼汀的脂肪乳注射液及其制备方法。 一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液

【背景技术】
[0002] 脂肪乳是均匀、稳定的水包油型乳剂，其作为静脉营养剂在临床上获得越来越广 泛的应用，它能够为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸， 预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的 病人提供必需脂肪酸，同时可以为术后身体虚弱又无法通过消化道吸收营养的患者提供高 能量补给。
[0003] 随着静脉营养剂脂肪乳在临床上大量使用，其不良反应也引起了人们的重视。由 于体内脂类均需要通过肝脏代谢，大量的脂肪乳静注给肝脏带来了较重的负担，当血液内 脂肪乳量超过肝脏处理能力时，或者脂肪乳从血液中清除速度较慢，在应激状态下，除一部 分氧化供能外，多数脂肪乳以酯类形式存储在不同的器官，尤其是肝脏，在肝脏大量的脂肪 存储易引起淤胆和脂肪浸润等脂肪超载综合征。
[0004] 而在脂肪乳的不良反应中，特别是脂肪超载综合征更应该引起临床医师充分重 视。脂肪超载综合征为脂肪廓清能力下降所致，表现为嗜睡、发热、呼吸急促、心率加快、血 压升高或降低、PLT水平降低、贫血、高脂血症、肝功能异常甚至出现昏迷，目前国内已见6 例死亡的病例。
[0005] 值得注意的是，当病人脂肪廓清能力减退时，尽管脂肪乳的输注速度正常仍可能 导致脂肪超载综合征。因此，高龄患者或肝功能不全的患者在使用静脉脂肪乳营养剂时更 需谨慎，并承担更大风险。
[0006] 在机体内，脂肪酸通过β-氧化生成乙酰辅酶A，后者进入三羧酸循环，最终成为 水和二氧化碳。在此过程中释放的能量，主要以腺苷三磷酸（ΑΤΡ)的形式贮存体内。脂肪 酸的β -氧化包括下列步骤（具体过程见附图1):
[0007] ①脂肪酸的活化，脂肪酸在ΑΤΡ、辅酶Α和镁离子存在下，经脂酰辅酶Α合成酶催 化产生脂酰辅酶A，脂酰辅酶A需靠线粒体内膜两侧的左卡尼汀（左旋肉毒碱）脂酰转移酶 把脂酰基运到线粒体基质（β -氧化降解区域）。
[0008] ②脂酰辅酶Α的氧化脱氢由脂酰辅酶Α脱氢酶催化，产生反式Δ烯脂酰辅酶Α， 此酶的辅基为黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD)。
[0009] ③烯脂酰辅酶A水合酶将反式Δ烯脂酰辅酶A转变成L (+) -3-羟脂酰辅酶A。
[0010] ④L(+)-3-羟脂酰辅酶A经L(+)-3-羟脂酰辅酶A脱氢酶催化生成3-酮脂酰辅 酶A,电子受体为氧化型辅酶I (NAD)。
[0011]⑤上述产物经3_酮脂酰辅酶A硫解酶裂解生成乙酰辅酶A和缩短了两个碳原子 的脂酰辅酶A。如此循环，脂酰辅酶A经受多次按次序重复的氧化、水合、氧化、硫解诸反应， 每次切掉两个碳原子直至脂肪酸分子完全转变成乙酰辅酶A为止。
[0012]左卡尼汀又称左旋肉碱，是哺乳动物能量代谢必需的体内天然物质，左卡尼汀的 来源可分为内源性和外源性两种，外源性左卡尼汀约占人体需求量的75%，主要由食物， 尤其是肉类和牛奶补充。内源性肉毒碱的合成主要是在肝、肾及大脑中进行，需经过多步 酶促反应，并需要维生素 C、维生素 B6、尼克酸及亚铁等物质的参与，对细胞中能量的产生 和转运起重要作用。左卡尼汀大部分以游离状态存在，仅少数为酰基化状态，是脂肪酸穿透 线粒体内膜进行β氧化的必需载体。其主要功能是促进脂类代谢。左卡尼汀通过线粒体 外膜上的卡尼汀脂酰转移酶I和内膜内侧的卡尼汀脂酰转移酶II作用，使脂酰辅酶Α在线 粒体酶的作用下进行β氧化，左卡尼汀转运脂肪进入线粒体的同时，又将β氧化的产物乙 酰基运出线粒体，减少乙酰基在线粒体中与游离脂酰辅酶Α的结合，从而提高线粒体中脂 酰辅酶A的水平，有利于脂肪的进一步分解。
[0013]虽然人自身体内可以合成左卡尼汀，但当长期或大量接受脂肪乳静注时，患者体 内游离左卡尼汀消耗严重，尤其在围手术期间的患者，多需要较高的热量补充如静注大剂 量脂肪乳，大量左卡尼汀被消耗，但同时饮食受到严格限制，左卡尼汀从食物中获取匮乏， 自身合成又受限。此时很可能引起左卡尼汀继发性缺乏，作为活化长链脂肪酸氧化的唯一 载体，当游离左卡尼汀明显缺乏，细胞内长链脂酰卡尼汀堆积，脂肪酸β氧化障碍，造成脂 肪酸在细胞内积累，引起三酰甘油（TG)、胆固醇等水平升高，形成高脂血症；同时腺嘌呤核 苷三磷酸水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰辅酶Α可致膜结构改变，膜 相崩解而导致细胞死亡。而体内大量的游离脂肪酸没有足够的左卡尼汀转运代谢，在肝脏 中优先转变为酮酸，引起酸中毒。
[0014] 临床上左卡尼汀用于治疗继发性卡尼汀缺乏引起的多种症状，治疗方式主要是对 游离左卡尼汀大量消耗后再进行补充，但其无法控制在脂肪乳静脉输注过程中即时发生的 不良反应，如脂肪超载综合征中的多种急发症状。
[0015] 目 ill 已有文献（Schmidt-Sommerfeld E，Penn D. Carnitine and total parenteral nutrition of the neonate. Biol Neonate. 1990 ;58Suppll:81-8_)报道了在 全肠外营养液（TPN)中添加左卡尼汀用于改善长期或大量的tpn输注时左卡尼汀不足的 情况。该方法在静脉注射时在ΤΡΝ中临时添加左卡尼汀，但静脉注射药物混合配置要求较 高，需要严格无菌的配制工作室，以避免溶液在配制过程中的细菌污染，而营养液为细菌快 速繁殖提供了最好条件，一旦在配制中被细菌污染，静脉输注后其后果不堪设想，由于其硬 件成本以及人员培训成本较高，全国只有较少数医院能够达到国家要求的配制环境条件。 同时左卡尼汀临时添加至ΤΡΝ中是否影响制剂的稳定性仍存疑问，因而此法不利于药物推 广，并难以保证用药安全。
[0016] 因此，亟待开发一种在输注脂肪乳营养剂的同时可以控制血液中脂肪浓度，防止 脂肪超载综合征发生的脂肪乳营养剂。


【发明内容】

[0017] 为克服目前脂肪乳注射液存在的缺陷，本发明人研究发现，在制备脂肪乳注射液 过程中加入一定量的左卡尼汀，能够及时从体外补充游离左卡尼汀，促进脂肪酸进入线粒 体内的转运过程，加强脂肪酸的氧化代谢，减少其在体内的积累，从而改善血脂代谢水平， 减轻高脂血症症状以及左卡尼汀缺乏引起的其他症状。因而本发明目的在于提供一种含左 卡尼汀的脂肪乳注射液及其制备方法，从而实现左卡尼汀与静注脂肪乳同时联用，不仅能 帮助脂肪酸快速代谢，使脂类在体内获得充分利用，更重要的是它能在脂肪乳静注全程中 将血液中脂类含量控制在一个较低水平，维持体内左卡尼汀正常浓度，从而避免了左卡尼 汀缺乏以及高血脂带来的一系列不良反应，在此基础上完成了本发明。
[0018] 本发明制备的脂肪乳注射液能降低其在作为营养剂长期或大量使用时不良反应 发生率，并能使脂肪乳在体内获得更充分的吸收和利用。
[0019]因此，本发明的目的在于提供以下两个方面：
[0020]第一方面，本发明提供一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液，其由如下成分组成：
[0021] 左卡 JS.IT 5~50g 注射用油 50?300g 磷脂类乳化剂 5?20g 甘油 21? pH调节靈 适量 注射謂水 如室JOOOmi
[0022] 所述注射用油是大豆油、中链油、橄榄油或结构油中的一种或几种；
[0023]所述磷脂类乳化剂是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种；
[0024] 所述脂肪乳注射液的pH为6. 0?8. 0。
[0025] 根据一种优选的实施方式，所述pH调节剂用于调节制得的脂肪乳的PH，使脂肪乳 更易于被人体吸收，减小在输注时的不良反应及对人体的刺激。因此，本发明使用的pH调 节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸或盐酸，优选为氢氧化钠或盐酸。
[0026] pH调节剂的作用是将脂肪乳注射液的pH调节到6. 0?8. 0范围内，优选将pH调 节为6. 2?7. 5,更优选调节为6. 8。这是由于左卡尼汀对酸性敏感易分解，因此尽量控制 注射液pH至中性，有助于提高主药稳定性。
[0027]根据本发明，注射用油为脂肪乳注射液中的主要成分，用于为患者提供营养和能 量，在现有技术中长链油、中链油及其混合物常用作注射用油，其中，长链油是指碳原子数 大于12的油，中链油是指碳原子数为7?12的油，其中的大豆油、橄榄油、结构油及其任意 组合物均可作为注射用油，优选为大豆油、橄榄油、结构油及其任意组合物。
[0028] 所述注射用油除了大豆油、橄榄油外还可以使用中链油和结构油，所述中链油为 碳原子数为7?12的脂肪酸甘油酯；所述结构油为长链脂肪酸及中链脂肪酸随机结合于甘 油骨架所形成的脂肪酸甘油酯。
[0029] 根据一种优选的实施方式，所述注射用油优选为大豆油或橄榄油。
[0030] 根据本发明，乳化剂的作用是使互不相溶的油相与水相乳化，形成不易分相的乳 滴，从而增加脂肪乳的稳定性，从而增加了脂肪乳用药的安全性，及人体对脂肪乳的吸收。
[0031] 本发明使用的乳化剂为可形成细胞壁的磷脂类乳化剂，选自选自大豆磷脂、蛋黄 卵磷脂和合成磷脂。其中，所述合成磷脂选自氢化大豆磷脂、波洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆 碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰磷脂酰胆碱。
[0032]根据一种优选的实施方式，所述磷脂类乳化剂优选大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大 ?磷脂或氢化蛋黄卵磷脂，更优选为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
[0033]、、甘油即丙三醇，是油脂水解的部分产物，因此，其可作为脂肪乳的渗透压调节剂， 调ΤΙ输注脂肪乳后细胞的渗透压，保证细胞的存活。
[0034]优选地，本发明的含左卡尼汀的脂肪乳注射液由如下成分组成：
[0035] 左卡思汀 10?30g 注射用讓 100~300g 磷脂类乳化剂 12~iiig 甘油： 22.5g ptt调节剂 适量 注射用水 加 ΦΠ 000ml
[0036] 更优选地，本发明的含左卡尼汀的脂肪乳注射液由如下成分组成：
[0037] 左卡尼汀 10g 大豆油 100g 磷脂类乳化剂 I2g 甘油 22.5g pH调节剂 适暈 _獻用施 加至l?00ml
[0038]本发明第二方面，提供如上所述的含左卡尼汀的脂肪乳注射液的制备方法，该方 法包括以下步骤：
[0039] a·取以上限定量的磷脂和注射油加热搅拌，使完全溶解，得到油相；
[0040] b.取以上限定量的左卡尼汀和甘油加入适量水，搅拌溶解，得到水相；
[0041] c.在搅拌下，将上述油相缓慢滴加入水相中，搅拌后得到初乳；
[0042] d·初乳经高压均质，调节PH至6.0?8.0,分装，通氮，密封，灭菌，包装并贮存。 [0043] 根据本发明，以上整个生产过程均在氮气保护下进行。
[0044] 根据本发明优选的实施方式，步骤c中，用高速剪切机进行搅拌，剪切机搅拌转速 为3〇00?lOOOOrpm，优选5000?9000rpm，更优选7000?8000rpm ;揽拌温度为20?90?, 优选40?80°C，更优选6〇?70°C，将上述油相缓慢滴加入水相溶液中，搅拌5?60min，优 选10?45min，更优选15min后得到初乳。
[0045] 根据本发明优选的实施方式，步骤d中，初乳经高压均质3?15次，优选5?10 次，更优选7?8次，压力为50?200MPa，优选60?150MPa，更优选80?120MPa，尤其是 lOOMPa，调节pH至6. 0?8. 0,优选6. 2?7. 5,更优选6. 8 ;灭菌温度为100?150°C，优选 110?130°C，如121°C，灭菌时间为5?60min，优选10?30min，更优选15min ;包装前经 灯检合格，在室温，优选25°C进行贮存。
[0046] 本发明脂肪乳注射液相对于目前常规脂肪乳注射液有如下优点：
[0047] (1)改善脂肪乳体内代谢情况，尤其是在长期或大量使用脂肪乳注射液作营养支 持时，使脂肪乳在体内获得充分利用。左卡尼汀在细胞内起着转运脂肪酸进入线粒体内膜 的载体作用，当体内脂肪乳浓度较高时，作为转运载体的左卡尼汀会相对缺乏，影响脂肪酸 进一步的氧化利用效率，本发明脂肪乳中的左卡尼汀正好补充了体内左卡尼汀的不足，使 人体在接受较高量脂肪乳时有足够的左卡尼汀可利用，从而帮助脂肪乳快速代谢吸收，避 免其在脏器中累积。
[0048] (2)抑制血液中血脂过高，维持体内左卡尼汀正常浓度，从而避免了左卡尼汀缺乏 带来的一系列不良反应。如上所述，当体内脂肪乳浓度较高时，作为转运载体的左卡尼汀又 相对缺乏，此时多余的脂肪乳无法转运至线粒体内氧化代谢而蓄积体内，可能引发高脂血 症、发热、脂肪浸润、脏器功能紊乱甚至昏迷等脂肪超载综合征的症状。本发明脂肪乳在静 脉输注时通过即时补充左卡尼汀，控制血脂浓度和维持体内左卡尼汀含量，从而降低出现 脂肪超载综合征的风险。基于本发明脂肪乳和左卡尼汀的同时联用能有效控制血脂浓度和 维持体内左卡尼汀含量，针对高龄患者或肝功能不全的患者，本发明脂肪乳相对于普通脂 肪乳更加安全。同时左卡尼汀能调节乙酰辅酶A/脂酰辅酶A的比值，从而激活丙酮酸脱氢 酶复合体的活性，促进葡萄糖的代谢。因此本发明脂肪乳也更适合糖尿病患者。
[0049] 本发明通过动物实验也证实了，长期接受脂肪乳静脉注射的大鼠血液中甘油三酯 和总胆固醇均高于正常值，而接受本发明脂肪乳静脉注射的大鼠较普通脂肪乳组甘油三 酯、总胆固醇明显下降，接近正常水平。
[0050] 需要说明的是，虽然文献中有报道在TPN中添加左卡尼汀用于改善长期或大量的 TPN输注时左卡尼汀不足的情况，但静脉注射药物无菌混合配置的复杂步骤和严格要求限 制了其应用，并且需要承担致病菌可能混入静脉注射药物中的巨大风险，因此给药前临时 混合在临床用药上并不被提倡。同时，并没有相关实验对这种用药前临时混合而得制剂的 稳定性做过深入研究，因此用药安全还存有疑问。而本发明制备的含左卡尼汀的脂肪乳处 方和工艺是通过针对左卡尼汀和脂肪乳各自的性质做了大量研究和筛选工作而获得的，所 得制剂灭菌后含量稳定，粒径均匀，经过长期稳定性试验依然安全稳定。

【专利附图】

【附图说明】
[0051] 图1示出体内脂肪酸代谢途径示意图。

【具体实施方式】
[0052] 通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
[0053] 实施例中所用试剂及药品的商购信息如下：
[0054]中链油、结构油购买自铁岭北亚药用油有限公司；
[0055]合成磷脂中氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和二硬 脂酰磷脂酰胆碱）购买自上海艾维特医药科技有限公司；泊洛沙姆购买自大连美仑生物技 术有限公司。
[0056](一）不同左卡尼汀含量脂肪乳注射液 [0057] 实施例1含1%左卡尼汀的脂肪乳
[0058] 左卡尼汀 1% 大豆油 10%
[0059] 蛋黄卵磷簾 12g 甘油 pH调节刑 ：造量 注射篇水 加 M lOQOml
[0060] 制备工艺：生产全过程均在氮气保护下进行：
[0061] a.取蛋黄卵磷脂12g、大豆油100g加热搅拌，使完全溶解，得油相；
[0062] b.取10g左卡尼汀和22. 5g甘油加入适量水，搅拌溶解，得水相；
[0063] c.在高速剪切机搅拌下，将上述油相缓慢滴加入水相溶液中，搅拌15min后得初 乳，剪切机搅拌转速为8000rpm，搅拌温度为70°C ;
[0064] d.初乳经高压均质7?8次，压力lOOMPa，调节pH至6.8。分装，通氮，密封，1211： 灭菌15min。灯检合格后，包装。25°C贮存。
[0065] 实施例2含0. 5%左卡尼汀的脂肪乳注射液
[0066] 左卡尼汀 Sg 橄榄油 衛 震黄卵磷腊 η 甘油 ：22.? pH'调节剂 适量 注射用水 ft至lODOml
[0067] 制备工艺同实施例1。
[0068] 实施例3含3%左卡尼汀的脂肪乳注射液
[0069] &卡尼IT :3g 錢 _ 10% 蛋黄卵_脂 12? :甘糖 22.5g 班'爾,細 纏... _射用水 H_1000ml
[0070] 制备工艺同实施例1。
[0071] (二）不同注射用油及其不同含量制备含左卡尼汀脂肪乳注射液
[0072] 实施例4 20%橄榄油制备含左卡尼汀脂肪乳注射液
[0073] 左卡尼汀 10g 橄榄油 200g 蛋黄卵磷脂 15g 甘油 22,5g pH调节剂 适量 注射用水 加至1000ml
[0074] 制备工艺同实施例1。
[0075] 实施例5 30%大豆油制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0076] 左卡尼汀 l〇g 大豆油 300g 蛋黄卵磷脂 18g 甘油 22.5g pH调节剂 适量 注射用水 加至1000ml
[0077] 制备工艺同实施例1。
[0078] 实施例6 10%大豆油和10%中链油制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0079] 左卡尼汀 l〇g 大豆油 l〇〇g 中链油 l〇〇g 蛋黄卵憐脂 甘油 22.5g pH调节剂 适量 注射用水 加至1000ml
[0080] 制备工艺同实施例1。
[0081] 实施例7 5%结构油制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0082] 左卡尼汀 l〇g 结构油 50g 蛋黄卵磷脂 12g 甘油 22.5g pH调节剂 适量 注射用水 加至1000ml
[0083] 制备工艺同实施例1。
[0084](三）不同磷脂及其含量制备含左卡尼汀脂肪乳注射液
[0085] 实施例8 0. 5 %大豆磷脂制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0086] 左卡尼汀 l〇g 大豆油 50g 大豆磷脂 5g 甘油 22.5g pH调节剂 适量 注射用水 加至1000ml
[0087] 制备工艺同实施例1。
[0088] 实施例9 1.5%二棕榈酰磷脂酰胆碱制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0089] 左卡尼汀 10g 大豆油 l〇〇g 二棕榈酰磷脂酰胆碱 15g 甘油 22.5g pH调节剂 适量 注射用水 加至1000ml
[0090] 制备工艺同实施例1。
[0091] 实施例10 1. 2 %蛋黄卵磷脂制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0092] 左卡尼汀 1% λ?油测g 蛋黄靈磷脂 m 甘_ 2f.5g pH爾节_ 适量 _鍵用求 加至IDOOffil
[0093] 制备工艺同实施例1。
[0094] 实施例11 1. 2%泊洛沙姆制备含卡尼汀脂肪乳注射液
[0095] 左卡尼汀 i〇g 大油 i〇〇b 柏__ 13g if油 a% :|)H儀节趙遣量_ 注磐用水 加至MOQml
[0096] 制备工艺同实施例1。
[0097]实验例1长期接受含左卡尼汀脂肪乳和普通脂肪乳静注的部分血液生化指标检 测
[0098] 实验方法：
[0099] SD大鼠20只，体重250g左右，雄性，由第四军医大学动物实验中心提供。实验分 2组，每组各10只，分别给予普通10%脂肪乳注射液（西安力邦制药有限公司）和本发明 实施例1制备脂肪乳注射液，40ml/kg每天，持续给药30天，给药前后分别取血，取血前禁食 16h，37°C静置30min，3000rpm离心20分钟，取血清上全自动生化分析仪（日立7100)检测 甘油三酯（TG)、总胆固醇（TC)、谷丙转氨酶（ALT)和谷草转氨酶（AST)值，如下表1 :
[0100] 表1.不同脂肪乳长期给药前后生化指标检测值（X土S，η = 10)
[0101]

【权利要求】
1. 一种含左卡尼汀的脂肪乳注射液，其特征在于，由如下成分组成： 左卡尼5~50g 鐘射用油 5〇~3_ 犠顧类SL化剂 5~20g 甘她 a% 满调犧适量 注射用意 加至lOOOmi 所述注射用油是大豆油、中链油、橄榄油或结构油中的一种或几种； 所述磷脂类乳化剂是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或合成磷脂中的一种或几种； 所述脂肪乳注射液的pH为6. 0?8. 0。
2. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述PH调节剂选自氢氧化钠、碳 酸钠、柠檬酸或盐酸，优选为氢氧化钠或盐酸。
3. 根据权利要求1或2所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液的PH为 6. 2?7· 5,优选为6. 8。
4. 根据权利要求1至3之一所述的脂肪乳注射液，其特征在于， 所述中链油为碳原子数为7?12的脂肪酸甘油酯； 所述结构油为长链脂肪酸及中链脂肪酸随机结合于甘油骨架所形成的脂肪酸甘油 酯； 所述合成磷脂选自氢化大豆磷脂、波洛沙姆、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙 醇胺和二硬脂酰磷脂酰胆碱。
5·根据权利要求1至4之一所述的脂肪乳注射液，其特征在于， 所述磷脂类乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或氢化蛋黄卵磷脂，优选为 大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
6·根据权利要求1至5之一所述的脂肪乳注射液，其特征在于，由如下成分组成： 左卡尼汀 ]0~30g 注射用油 100?300g 磷脂类乳化剂 12-18|; 甘油： 215|: pH调节剂： 适量 _射:兩_ 加禹iOOOnil :; 优选由如下成分组成： ￡卡尼汀 1? 大豆油 10_ 磷脂类乳化_ 12g 魏 22.% _pH谓节_； 适羅_ 注射爾永 加至lOOaml。
7. -种制备权利要求1至6之一所述的含左卡尼汀的脂肪乳注射液的方法，该方法包 括以下步骤： a. 取磷脂和注射用油加热搅拌，使完全溶解，得到油相； b. 取左卡尼汀和甘油加入适量水，搅拌溶解，得到水相； c. 在搅拌下，将上述油相缓慢滴加入水相中，搅拌后得到初乳； d. 初乳经高压均质，调节pH至6. 0?8. 0,分装，通氮，密封，灭菌，包装并贮存。
8. 根据权利要求7所述的含左卡尼汀的脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，整个 过程均在氮气保护下进行。
9·根据权利要求7或8所述的含左卡尼汀的脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于， 步骤c中，用高速剪切机进行搅拌，剪切机搅拌转数3000?lOOOOrpm，优选5000? 9000rpm，更优选7000?8000rpm ;搅拌温度为20?9(TC，优选40?80?，更优选60? 70°C，将油相缓慢滴加入水相中，搅拌时间为5?60min，优选10?45min，更优选15min后 得到初乳； 步骤d中，初乳经高压均质3?15次，优选5?10次，更优选7?8次；压力为50? 200MPa，优选60?150MPa，更优选80?120MPa ;调节pH至6. 0?8. 0,优选6. 2?7. 5,更 优选6·8 ;灭菌温度为100?l5〇°C，优选110?130°C，如121°C ;灭菌时间为5?60min， 优选10?30min，更优选15min ;包装前经灯检合格，贮存温度为室温，优选25°C。
10.根据权利要求6至9之一所述的含左卡尼汀的脂肪乳注射液的制备方法，其特征在 于： 以下生产过程均在氮气保护下进行： a. 取磷脂和注射用油加热搅拌，使完全溶解，得到油相； b. 取左卡尼汀和甘油加入适量水，搅拌溶解，得到水相； c. 在高速剪切机搅拌下，将上述油相缓慢滴加入水相中，搅拌I5min后得初乳，剪切机 搅拌转速为SOOOrpm，搅拌温度为70°C ; d_初乳经髙压均质7?8次，压力l〇〇MPa，调节pH至6. 8,分装，通氮，密封，121°C灭菌 15min，灯检合格后，包装，25 °C贮存。
【文档编号】A61K9/107GK104189058SQ201410421809
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月25日 优先权日:2014年8月25日
【发明者】王汝涛, 安龙, 赵熠, 陈涛 申请人:西安力邦肇新生物科技有限公司