专利名称：一种左卡尼汀化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种左卡尼汀组合物，更具体的，涉及一种左卡尼汀组合物冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
左卡尼汀，又称左旋肉喊，化学名称为(R) _3_竣基_2_轻基-N, N, N- 二甲基-I-丙铵氢氧化物，内盐，分子式为C7H15NO3151905年由俄国科学家从肌肉提取物中发现的一种具有左旋性生物活性的物质，它是哺乳动物能量代谢中必需的体内物质，是体内广泛存在于机体内的特殊氨基酸，是人体长链脂肪酸代谢产生能量所必需的一种物质，相当于维生素B族。1973年Engel报道首例左卡尼汀缺陷症并开始用左卡尼汀进行治疗，直到1984年才明确左卡尼汀是一种很重要
营养剂。左卡尼汀可广泛用于各种缺血性心脏病的治疗，对于心绞痛患者，左卡尼汀能提高运动能量，讲题ST段下降程度，减少心绞痛发作频率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀对于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、心律失常都有较好作用。肾病及糖尿病引发的肾衰患者由于长期的血液透析导致肉碱缺乏，这些病人补充肉碱是必需的。左卡尼汀还可以降血脂、减肥、治疗血管疾病。目前公开了左卡尼汀的多种剂型，譬如片剂、胶囊等，中国专利申请CN200510070627. 5公开了一种注射用左卡尼汀，该注射剂的配方组成为左卡尼汀IOOOg或500g ;甘露醇1400g或700g ;lmol/L盐酸溶液适量；注射用水加至10000ml或加至5000ml ；工艺方法为1、称取甘露醇配制料罐中，加注射用水搅拌溶解；2、往配料罐中加入左卡尼汀，搅拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，搅拌吸附，脱炭，取样，测PH值，用lmol/L的盐酸溶液调pH为6. O 6. 5，加注射用水，测含量，确定装量；3、用O. 15 μ m微孔滤膜精滤，检测溶液澄明度合格后分装；4、冷冻干燥-45°C _40°C预冻3 5小时，-10°C升华7 8小时，10V升华6 7小时,最后50°C再干燥5小时；5、压塞、轧盖、包装、全检、入库。现有技术中的左卡尼汀制剂不论是片剂还是冻干粉针，都存在不足，本发明提出一种相对性能比较好的左卡尼汀组合物，其制备冻干粉针的工艺有很大的改进。
发明内容
本发明的一个目的是提供左卡尼汀化合物晶体，该晶体化合物的稳定性好，并且在制备左卡尼汀冻干粉针剂时，缩短了冻干的时间以及消耗的能量。本发明的另一个目的是提供一种左卡尼汀晶体组合物。本发明的再一个目的是提供一种含有左卡尼汀晶体组合物的左卡尼汀冻干粉针剂。为实现本发明的发明目的，采用如下技术方案一种左卡尼汀化合物晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，
17.65。±0.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46。±0.1。衍射角显示。 所述的左卡尼汀化合物晶体的制备方法为一种左卡尼汀组合物，其包括左卡尼汀I重量份甘露醇1-1. 2重量份氢氧化钠适量；所述的左卡尼汀为左卡尼汀晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，
17.65。±0.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46。±0.1。衍射角显示。所述的左卡尼汀晶体的制备方法，包括如下步骤(I)称取左卡尼汀粗品，在室温条件，加入到体积为左卡尼汀粗品重量3 5倍的丙酮、甲醇以及水的混合溶剂中完全溶解；(2)加入活性碳脱色，过滤；(3)过滤后的滤液中加入乙酸乙酯，在0_5°C静置10-15小时，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤、干燥，得到左卡尼汀晶体，其中，滤液与乙酸乙酯的体积比为I :8-1 :10。其中，丙酮、丙醇以及水的体积比为I: (5-6) : (1-1.5)。一种含有上述左卡尼汀组合物的左卡尼汀冻干粉针，由左卡尼汀晶体和甘露醇、氢氧化钠经冷冻干燥工艺制备而成，左卡尼汀I重量份甘露醇1-1. 2重量份氢氧化钠适量；所述的左卡尼汀为左卡尼汀晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，
17.65。±0.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46。±0.1。衍射角显示。上述左卡尼汀冻干粉针的制备方法，包括如下步骤，(I)将处方量的甘露醇溶于注射用水中，之后经活性炭脱色10-20分钟得到甘露醇溶液；(2)将左卡尼汀晶体和步骤(I)的甘露醇溶液在3-5分钟内完全溶于经活性炭脱色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氢氧化钠将溶液的PH调为
9.0-10. 5，之后加注射用水至全量；(3)用O. 20 μ m微孔滤膜精滤后分装，进行冷冻干燥，随后压塞、轧盖、包装、全检、入库。本发明的左卡尼汀晶体的稳定好，用该晶体作为原料制备的左卡尼汀冻干粉针，复溶性好；长时间溶于水溶液中，各项性能都稳定，往体内滴加的速度可以适当放慢，对于心脏不好的患者或者老年患者而言，不受时间的限制。其本发明的左卡尼汀冻干粉针的制备工艺简单、用时短，即耗能少，节约了生产成本。所述的冷冻干燥包括如下步骤将滤液从室温快速降温至-50—45°C，预冻I 2小时，抽真空至10Pa，在5 7小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至O -5°C，继续升温，在2 4小时内升至25 35°C，维持25 35°C真空干燥I. 5 3小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。优选的，所述的冷冻干燥包括如下步骤将滤液从室温快速降温至-50 _45°C，预冻I小时，抽真空至10Pa，在5 7小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至_5°C，继续升温，在2. 5 3. 5小时内升至25-35°C，维持25-35°C真空干燥I. 5 3小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。本发明的左卡尼汀冻干粉针在制备过程中，其冻干工艺简单，且冻干时间很短，从预冻到冻干过程结束，最长需要16小时即可，一般左卡尼汀冻干粉针在制备过程中，冷冻干燥的时间比较长，需要在24小时以上。与现有技术相比，本发明的突出的优势在于本发明的左卡尼汀组合物包括左卡尼汀晶体、甘露醇，该组合物制备的左卡尼汀冻干粉针，其外观饱满，复溶性好，长时间溶于水溶液中，各项性能都稳定。在制备过程，冷 冻干燥工艺的时间大大缩减，即能耗低，生产成本相应也降低，非常适合工艺化大生产的要求。
图I为本发明实施例的左卡尼汀晶体的X-射线粉末衍射谱图
具体实施例方式以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。实施例I称取左卡尼汀粗品10g，在室温条件，溶于40g的丙酮、甲醇以及水的混合溶剂中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的体积比为1:5:1，在溶液中加入活性炭脱色，过滤，过滤后的滤液中加入乙酸乙酯，滤液与乙酸乙酯的体积比为I :8，在(TC静置12小时，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶体。所得的左卡尼汀晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图I所示。实施例2称取左卡尼汀粗品10g，在室温条件，溶于30g的丙酮、甲醇以及水的混合溶剂中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的体积比为1:5. 5:1. 5，在溶液中加入活性炭脱色，过滤，过滤后的滤液中加入乙酸乙酯，滤液与乙酸乙酯的体积比为1:10，在51静置15小时，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶体。所得的左卡尼汀晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图I相吻合。实施例3称取左卡尼汀粗品10g，在室温条件，溶于40g的丙酮、甲醇以及水的混合溶剂中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的体积比为1:6:1，在溶液中加入活性炭脱色，过滤，过滤后的滤液中加入乙酸乙酯，滤液与乙酸乙酯的体积比为1: 9，在TC静置10小时，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶体。所得的左卡尼汀晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图I相吻合。实施例4
称取左卡尼汀粗品10g，在室温条件，溶于35g的丙酮、甲醇以及水的混合溶剂中完全溶解，丙酮、甲醇以及水的体积比为1:6:1. 5，在溶液中加入活性炭脱色，过滤，过滤后的滤液中加入乙酸乙酯，滤液与乙酸乙酯的体积比为1:10，在0°C静置14小时，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤2次，真空干燥，得到左卡尼汀晶体。所得的左卡尼汀晶体进行X-射线粉末衍射实验，结果如图I相吻合。实施例5左卡尼汀冻干粉针处方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶体IOOg 甘露醇IlOg氢氧化钠适量
上述左卡尼汀晶体为实施例I的广品。制备方法将处方量的甘露醇溶于注射用水中，之后经活性炭脱色10分钟得到甘露醇溶液；将左卡尼汀晶体和甘露醇溶液在4分钟内完全溶于经活性炭脱色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氢氧化钠将溶液的PH调为9. 0，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔滤膜精滤后分装，进行冷冻干燥，将滤液从室温快速降温至_45°C，预冻I. 5小时，抽真空至10Pa，在5小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至_3°C，继续升温，在2小时内升至30°C，维持30°C真空干燥2小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。随后压塞、轧盖、包装、全检、入库。实施例6左卡尼汀冻干粉针处方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶体IOOg甘露醇IOOg氢氧化钠适量上述左卡尼汀晶体为实施例I的广品。制备方法将处方量的甘露醇溶于注射用水中，之后经活性炭脱色20分钟得到甘露醇溶液；将左卡尼汀晶体和甘露醇溶液在3分钟内完全溶于经活性炭脱色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氢氧化钠将溶液的PH调为10. 0，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔滤膜精滤后分装，进行冷冻干燥，将滤液从室温快速降温至_50°C，预冻I小时，抽真空至10Pa，在7小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至_5°C，继续升温，在4小时内升至35°C，维持35°C真空干燥I. 5小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。实施例7左卡尼汀冻干粉针处方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶体IOOg甘露醇120g氢氧化钠适量上述左卡尼汀晶体为实施例I的广品。制备方法
将处方量的甘露醇溶于注射用水中，之后经活性炭脱色15分钟得到甘露醇溶液；将左卡尼汀晶体和甘露醇溶液在3分钟内完全溶于经活性炭脱色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氢氧化钠将溶液的PH调为10. 5，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔滤膜精滤后分装，进行冷冻干燥，将滤液从室温快速降温至_48°C，预冻I小时，抽真空至10Pa，在6小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至_5°C，继续升温，在3小时内升至25°C，维持25°C真空干燥3小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。随后压塞、轧盖、包装、全检、入库。实施例8左卡尼汀冻干粉针处方(O. 5/瓶)左卡尼汀晶体IOOg甘露醇IlOg氢氧化钠适量上述左卡尼汀晶体为实施例2的广品。制备方法将处方量的甘露醇溶于注射用水中，之后经活性炭脱色10分钟得到甘露醇溶液；将左卡尼汀晶体和甘露醇溶液在4分钟内完全溶于经活性炭脱色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氢氧化钠将溶液的PH调为9. 0，之后加注射用水至全量；用O. 20 μ m微孔滤膜精滤后分装，进行冷冻干燥，将滤液从室温快速降温至_45°C，预冻I. 5小时，抽真空至lOPa，在5小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至_3°C，继续升温，在2. 5小时内升至33°C，维持33°C真空干燥2小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。试验例I本试验例考察了本发明提供的左卡尼汀化合物稳定性本试验按照《中国药典》2005版第二部附录XIX加速试验方法，对实施例5的左卡尼汀冻干粉针进行加速试验，实验结果如表I。
表I左卡尼汀冻干粉针加速试验
权利要求
1.一种左卡尼汀组合物，其包括 左卡尼汀I重量份 甘露醇 1-1. 2重量份 氢氧化钠适量； 所述的左卡尼汀为左卡尼汀晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，17.65。±0.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46。±0.1。衍射角显示。
2.根据权利要求I的左卡尼汀组合物，其特征在于，所述的左卡尼汀晶体的制备方法，包括如下步骤 (1)称取左卡尼汀粗品，在室温条件，加入到体积为左卡尼汀粗品重量3 5倍的丙酮、甲醇以及水的混合溶剂中完全溶解； (2)加入活性碳脱色，过滤； (3)过滤后的滤液中加入乙酸乙酯，在0-5°C静置10-15小时，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤、干燥，得到左卡尼汀晶体，其中，滤液与乙酸乙酯的体积比为I :8-1 :10。
3.根据权利要求2的左卡尼汀组合物，其特征在于，丙酮、丙醇以及水的体积比为I:(5-6) : (1-1. 5)。
4.一种含有权利要求I所述的左卡尼汀组合物的左卡尼汀冻干粉针，由左卡尼汀晶体和甘露醇、氢氧化钠经冷冻干燥工艺制备而成， 左卡尼汀 I重量份 甘露醇1-1. 2重量份 氢氧化钠适量； 所述的左卡尼汀为左卡尼汀晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.05° ±0.1°，10.21° ±0.1°，11.45° ±0.1°，13.40° ±0.1°，17.06° ±0.1°，17.65。±0.1。,19. 14° ±0.1。,21. 50° ±0.1。和 23. 46。±0.1。衍射角显示。
5.一种权利要求4所述的左卡尼汀冻干粉针的制备方法，包括如下步骤， (1)将处方量的甘露醇溶于注射用水中，之后经活性炭脱色10-20分钟得到甘露醇溶液； (2)将左卡尼汀晶体和步骤(I)的甘露醇溶液在3-5分钟内完全溶于经活性炭脱色后的注射用水中，得到左卡尼汀和甘露醇的混合溶液；再加氢氧化钠将溶液的PH调为9. 0-10. 5，之后加注射用水至全量； (3)用O.20 μ m微孔滤膜精滤后分装，进行冷冻干燥，随后压塞、轧盖、包装、全检、入库； 所述的冷冻干燥包括如下步骤 将滤液从室温快速降温至-50—45°C，预冻I 2小时，抽真空至10Pa，在5 7小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至O _5°C，继续升温，在2 4小时内升至25 35°C，维持25 35°C真空干燥I. 5 3小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将滤液从室温快速降温至-50 _45°C，预冻I小时，抽真空至10Pa，在5 7小时内将冻结的左卡尼汀的温度升至-5°C，继续升温，在2. . 5 3. 5小时内升至25-35°C，维持25-35°C真空干燥I. 5 3小时，即得到左卡尼汀冻干粉针。·
全文摘要
本发明提供的一种左卡尼汀组合物，其包括左卡尼汀1重量份、甘露醇1-1.2重量份、氢氧化钠适量；所述的左卡尼汀为左卡尼汀晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.05°±0.1°，10.21°±0.1°，11.45°±0.1°，13.40°±0.1°，17.06°±0.1°，17.65°±0.1°，19.14°±0.1°，21.50°±0.1°和23.46°±0.1°衍射角显示。该组合物制备的左卡尼汀冻干粉针，其外观饱满，复溶性好，长时间溶于水溶液中，各项性能都稳定。在制备过程，冷冻干燥工艺的时间大大缩减，即能耗低，生产成本相应也降低，非常适合工艺化大生产的要求。
文档编号A61P9/10GK102940623SQ20121051839
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者罗诚 申请人:罗诚