羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料及其制备方法。该复合材料包含由相互交织且由重均分子量为5～50万的有机高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连纤维丝外表且由羟乙基纤维素制成的止血粉体。本发明的复合材料将本发明的复合材料羟乙基纤维素的止血粉体附着于相互交织的防粘连纤维丝外面，能够快速成凝胶粘附于创口表面，在完全凝胶化后被稀释吸附，止血效果较优，止血速率快，并不影响创口愈合，能够有效减少术后粘连的发生。此外，凝血被锁定由防粘连纤维丝相互交织而成的纤维膜内，进一步保护了伤口。
【专利说明】羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医用材料的【技术领域】，尤其涉及一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]腹膜受到损伤、摩擦、烧灼、干燥、与异物接触、感染后，血管的通透性增加，经组胺介导产生炎性渗出物和纤维蛋白基质，纤维蛋白基质可通过体内的纤维蛋白溶解进程去除。正常情况下，纤溶系统活性被激活，纤维蛋白溶解，腹膜间皮化。但因手术创伤导致的局部缺血等非正常情况下，纤溶系统活性被抑制，纤维蛋白形成桥连，最终形成粘连。手术后粘连是国内外外科手术领域至今尚未解决的重要医学难题之一。粘连不仅可以引起严重的并发症，而且不良粘连也是再次手术时并发症明显增高的主要原因之一。理想的防粘连材料应具有低致敏性、适宜的组织粘附性；能完全覆盖创伤表面并且具有足够的体内存留时间；能降解吸收而不需二次手术将其取出；促进创面愈合；同时具有一定的机械强度而便于实施操作等。现有的已上市防粘连材料，尤其是膜材料，虽然防粘连效果确切，但都有明确的禁忌症，即感染性伤口及活动性出血性伤口禁用。炎症及出血均会导致一般的防粘连材料失效，尤其是术中无法完全处理的渗血，或者快速止血后残留大量血凝物质的伤口都会对伤口愈合带来极大的负面影响，而伤口愈合本身就是个复杂过程，因此对伤口创面的保护要综合考虑多方面的的因素，如果能将止血和术后伤口保护有效结合起来，才能对更好的减少渗血及粘连造成的危害。
[0003]因此，目前我们亟待寻找一种合适的复合高分子材料制备防粘连纤维膜，所制备的材料具有适宜的机械强度，同时可以止血防粘连，实现高效治疗，达到止血、预防术后粘连的功效。我们前期的研究表明将止血剂与防粘连材料复合能够有效阻止术后活动性出血的发生，但对于止血剂用量的选择，如何更好的针对不同创面释放以及止血完成后防粘连膜中残留止血剂的代谢问题一直没有解决。同时我们还将止血凝胶与防粘连材料联合使用发挥其各自功效，即保留防粘连材料的机械强度和止血凝胶的止血功能，凝血被锁定在材料内不诱使成纤维原细胞粘附，同时不影响间皮细胞愈合，由于海绵体吸附能力所限，这样的复合仅适合出血量不大的渗血情况，对于创面视野较为模糊的，出血点不明显的创面护理效果不明显。
[0004]已有的研究表明，粉状止血材料比凝胶及海绵状的止血材料具有更好的吸水性，更快的止血效果，然而，如沸石类止血粉快速止血过程会造成伤口的局部温度过高，淀粉及多糖类止血粉虽然大大降低了溶解过程的放热现象，也存在喷洒范围不易控制，止血后创面清理困难等问题，尤其对于体内止血，过量的止血粉可能诱发过度的炎性反应。现有技术中的止血材料都是单独使用，很难与其他的膜材料或者凝胶材料实现组合使用，一般都是止血粉喷洒后再覆盖伤口保护材料，无法避免单独使用的弊端。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明一方面提供一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料，该复合材料具有较块的止血速率，同时对伤口保护力更强。
[0006]一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料，包含由相互交织且由重均分子量为5?50万的有机高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连纤维丝外表且由交联度为25?50%的羟乙基纤维素制成的止血粉体。
[0007]防粘连纤维丝相互交织可形成纤维膜，止血粉体分散于该纤维膜内。这样可使得止血粉体在止血时产生的凝血被锁定在纤维膜内，进一步保护了伤口。
[0008]其中，所述有机高分子选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或至少两种。
[0009]一种制备上述复合材料的方法，包括以下步骤:
[0010](I)将有机高分子分散于有机溶剂中，得到高分子混合溶液；
[0011](2)将羟乙基纤维素溶于醇与水的混合溶剂中，得到羟乙基纤维素分散液；
[0012](3)将所述高分子混合溶液通过静电纺丝，得到防粘连纤维丝；
[0013](4)所述羟乙基纤维素分散液通过静电纺丝，得到止血粉体；
[0014](5)将所述防粘连纤维丝和止血粉体通过静电纺丝，得到复合纤维材料；
[0015](6)将所述复合纤维材料干燥，而后热压定型。
[0016]其中，步骤(I)中所述有机溶剂选自DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇中的一种或至少两种；
[0017]高分子混合溶液的质量体积浓度为20?50 %。
[0018]醇为(:卜4的醇，混合溶剂中醇与水的体积比为I?10:1。
[0019]优选地，羟乙基纤维素分散液为羟乙基纤维素溶液或羟乙基纤维素悬浊液。
[0020]其中，步骤(3)中所述静电纺丝的电压为10?30KV，溶液流速为I?5ml/h，接收距离为5?25cm。
[0021]其中，步骤⑷中所述静电纺丝的电压为10?30KV，溶液流速为I?5ml/h，接收距离为5?25cm。
[0022]其中，步骤(5)中所述所述静电纺丝的电压为10?30KV，溶液流速为I?5ml/h，接收距离为5?25cm，时间为20?180min。
[0023]其中，步骤(6)中所述干燥方式为真空干燥24?48小时；
[0024]优选地，所述压定型的温度为45?55°C,时间为15?25min。
[0025]本发明的复合材料羟乙基纤维素的止血粉体附着于相互交织的防粘连纤维丝外面，能够快速成凝胶粘附于创口表面，在完全凝胶化后被稀释吸附，止血效果较优，止血速率快，并不影响创口愈合，能够有效减少术后粘连的发生。此外，凝血被锁定由防粘连纤维丝相互交织而成的纤维膜内，进一步保护了伤口。
【具体实施方式】
[0026]下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0027]实施例1
[0028]将高分子溶于由DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇组成的有机溶剂中，配制成质量体积浓度为20%的高分子混合溶液，室温搅拌5小时，得到高分子混合溶液
[0029]5g羟乙基纤维素加入体积比为1:1的乙醇及水配成浓度为0.5%的溶液或悬浊液。
[0030]将上述有机高分子混合溶液，分别注入5?8个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm),在电压为10KV,溶液流速为lml/h,接收距离为5cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到防粘连纤维丝。
[0031]将上述羟乙基纤维素溶液，分别注入3?4个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为10KV，溶液流速为lml/h，接收距离为5cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到止血粉体。
[0032]将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置，在电压为30KV，溶液流速为lml/h,接收距离为5cm的条件下艺静电纺丝20min,得到复合纤维材料室温真空干燥48小时，除去残留溶剂；热压板在45°C温度下热压定型25min ;裁切灭菌即可使用。
[0033]实施例2
[0034]将高分子溶于由DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇组成的有机溶剂中，配制成质量体积浓度为50%的高分子混合溶液，室温搅拌24小时，得到高分子混合溶液
[0035]5g羟乙基纤维素加入体积比为10:1的乙醇及水配成浓度为10%的溶液或悬浊液。
[0036]将上述有机高分子混合溶液，分别注入5?8个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为30KV，溶液流速为5ml/h，接收距离为25cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到防粘连纤维丝。
[0037]将上述羟乙基纤维素悬浊液，分别注入3?4个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为30KV，溶液流速为5ml/h，接收距离为25cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到止血粉体。
[0038]将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置，在电压为10KV，溶液流速为5ml/h，接收距离为25cm的条件下静电纺丝180min，得到复合纤维材料室温真空干燥24小时，除去残留溶剂；热压板在55°C温度下热压定型15min ;裁切灭菌即可使用。
[0039]实施例3
[0040]将高分子溶于由DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇组成的有机溶剂中，配制成质量体积浓度为35%的高分子混合溶液，室温搅拌12小时，得到高分子混合溶液
[0041]5g羟乙基纤维素加入体积比为5:1的乙醇及水配成浓度为5%的溶液或悬浊液。
[0042]将上述有机高分子混合溶液，分别注入5?8个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为15cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到防粘连纤维丝。
[0043]将上述羟乙基纤维素悬浊液，分别注入3?4个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为15cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到止血粉体。
[0044]将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为5?25cm的条件下静电纺丝lOOmin，得到复合纤维材料室温真空干燥36小时，除去残留溶剂；热压板在50°C温度下热压定型20min ;裁切灭菌即可使用。
[0045]实施例4
[0046]将高分子溶于由DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇组成的有机溶剂中，配制成质量体积浓度为30%的高分子混合溶液，室温搅拌8小时，得到高分子混合溶液
[0047]5g羟乙基纤维素加入体积比为7:1的乙醇及水配成浓度为6%的溶液或悬浊液。
[0048]将上述有机高分子混合溶液，分别注入5?8个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为15KV，溶液流速为2.5ml/h，接收距离为1cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到防粘连纤维丝。
[0049]将上述羟乙基纤维素悬浊液，分别注入3?4个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为15KV，溶液流速为2.5ml/h，接收距离为1cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到止血粉体。
[0050]将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置，在电压为15KV，溶液流速为2.5ml/h，接收距离为1cm的条件下静电纺丝60min，得到复合纤维材料室温真空干燥30小时，除去残留溶剂；热压板在50°C温度下热压定型ISmin ;裁切灭菌即可使用。
[0051]实施例5
[0052]将高分子溶于由DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇组成的有机溶剂中，配制成质量体积浓度为35%的高分子混合溶液，室温搅拌15小时，得到高分子混合溶液
[0053]5g羟乙基纤维素加入体积比为3:1的乙醇及水配成浓度为5%的溶液或悬浊液。
[0054]将上述有机高分子混合溶液，分别注入5?8个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为15cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到防粘连纤维丝。
[0055]将上述羟乙基纤维素悬浊液，分别注入3?4个1ml注射器中，加上5号不锈钢枕头(直径I?5mm)，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为15cm的条件下进行多喷头静电纺丝，得到止血粉体。
[0056]将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置，在电压为20KV，溶液流速为3ml/h，接收距离为15cm的条件下静电纺丝lOOmin，得到复合纤维材料室温真空干燥36小时，除去残留溶剂；热压板在50°C温度下热压定型20min ;裁切灭菌即可使用。
[0057]本发明中有效的将止血粉与现有的防粘连膜组合，保留两者各自的优势，是本发明的关键。吸收性止血防粘连生物材料生物相容性好，颗粒表面积大，吸水速率明显提高，大大缩短了止血时间，与纤维膜材料的有效结合，使得凝血被锁定在纤维膜内，进一步保护了伤口。
[0058] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料，其特征在于，包含由相互交织且由重均分子量为5?50万的有机高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连纤维丝外表且由羟乙基纤维素制成的止血粉体。
2.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述有机高分子选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或至少两种。
3.—种如权利要求1所述复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将有机高分子分散于有机溶剂中，得到高分子混合溶液； (2)将羟乙基纤维素溶于醇与水的混合溶剂中，得到羟乙基纤维素分散液； (3)将所述高分子混合溶液通过静电纺丝，得到防粘连纤维丝； (4)将所述羟乙基纤维素分散液通过静电纺丝，得到止血粉体； (5)将所述防粘连纤维丝和止血粉体通过静电纺丝，得到复合纤维材料； (6)将所述复合纤维材料干燥，而后热压定型。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中所述有机溶剂选自DMF、丙酮、THF和六氟异丙醇中的一种或至少两种； 优选地，步骤(I)中所述高分子混合溶液的质量体积浓度为20?50%。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述羟乙基纤维素分散液的质量浓度为为0.5?10% ； 优选地，所述醇为(:卜4的醇；。 优选地，混合溶剂中醇与水的体积比为I?10:1 ; 优选地，羟乙基纤维素分散液为羟乙基纤维素溶液或羟乙基纤维素悬浊液。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述静电纺丝的电压为10?30KV,溶液流速为I?5ml/h,接收距离为5?25cm。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述静电纺丝的电压为10?30KV,溶液流速为I?5ml/h,接收距离为5?25cm。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述所述静电纺丝的电压为10?30KV，溶液流速为I?5ml/h，接收距离为5?25cm，时间为20?180min。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述干燥方式为真空干燥24?48小时； 优选地，所述压定型的温度为45?55°C，时间为15?25min。
【文档编号】A61L15/26GK104383582SQ201410637160
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月12日 优先权日:2014年11月12日
【发明者】韩志超, 许杉杉, 刘茜琳 申请人:无锡中科光远生物材料有限公司