一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物的制作方法

本发明涉及一种糖皮质激素与抗生素药物的复方组合物，特别涉及一种依碳氯替泼诺与妥布霉素的复方组合物及其制备方法。属于制药技术领域。

背景技术：
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依碳氯替泼诺(CAS：82034-46-6，Loteprednol etabonate)，是一种新型糖皮质激素，由美国PharmoS公司研制生产，根据“软药”原理设计而成，1998年依碳氯替泼诺混悬滴眼液在美国批准上市，之后又陆续上市了眼用油膏和眼用凝胶，用于治疗眼部炎症，尤其适用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感的炎症以及手术后眼部症状的药物。2005年，FDA批准Bausch&Lomb公司的复方依碳氯替泼诺/妥布霉素混悬滴眼液上市，用于治疗眼内皮质肾上腺素激素类药物敏感性炎症。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。但是，目前没有关于依碳氯替泼诺多晶型的研究和报道。我们在开发依碳氯替泼诺原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，发现市售原料、滴眼液以及按照目前常规的合成方法如US4996335、Journal of Steorid Biochem Molecular Biology，1991，38(2)：149-154、中国药物化学杂志，2003，Vol.13，NO.5，P299、分析化学研究简报，2005年第33卷，P351-354、CN103249716、CN101942001、CN103183714等所公开的方法，得到的依碳氯替泼诺均为依碳氯替泼诺无水物，且仅有一种晶型，本发明称之为晶型II。我们过滤分离出市售依碳氯替泼诺/妥布霉素混悬滴眼液中的依碳氯替泼诺原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其为晶型II，我们过滤分离出市售依碳氯替泼诺混悬滴眼液(0.5％依碳氯替泼诺眼用混悬剂)和 (0.2％依碳氯替泼诺眼用混悬剂)中的依碳氯替泼诺原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。

经考察发现市售依碳氯替泼诺混悬滴眼液和市售依碳 氯替泼诺/妥布霉素混悬滴眼液稳定性不好，杂质增长很快。例如： 12个月时依碳氯替泼诺的最大单杂(17β羧酸物，代号PJ-91)为0.44％，依碳氯替泼诺的总杂为0.88％，到24个月时其最大单杂(17β羧酸物，代号PJ-91)增长至1.78％，其总杂已达到2.21％。12个月时依碳氯替泼诺的最大单杂(17β羧酸物，代号PJ-91)为0.50％，依碳氯替泼诺的总杂为0.92％，到24个月时其最大单杂(17β羧酸物，代号PJ-91)增长至1.85％，其总杂已达到2.26％。因此，制备一种稳定性更高的依碳氯替泼诺制剂产品变得非常重要。

技术实现要素：
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为克服现有技术中的问题，本发明提供了一种以新的依碳氯替泼诺晶型I制备的依碳氯替泼诺妥布霉素混悬滴眼液。目前，经过稳定性试验考察，该全新的依碳氯替泼诺晶型I妥布霉素混悬滴眼液与市售依碳氯替泼诺晶型II制备的依碳氯替泼诺妥布霉素混悬滴眼液以及市售的依碳氯替泼诺/妥布霉素混悬滴眼液相比，表现出更好的稳定性，长期放置有关物质增长较小，同时沉降比也更好。

一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是含有依碳氯替泼诺和妥布霉素，所述的依碳氯替泼诺以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°处有特征峰。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是含有依碳氯替泼诺、妥布霉素、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是按照重量体积百分比(kg/L)计算，妥布霉素的含量为0.3％。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是按照重量体积百分比(kg/L)计算，依碳氯替泼诺的含量为0.2％～0.5％。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是按照重量体积百分比(kg/L)计算，依碳氯替泼诺的含量为0.2％或者0.5％。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述的表面活性剂为泰洛沙泊。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠、依地酸钙钠、苄索氯铵、山梨酸、苯甲醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一种或几种。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述抑菌剂选自苯扎氯铵、依地酸二钠及其混合物。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。

所述的一种一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述渗透压调节剂选自甘油或甘露醇。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是所述pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是含有以下重量体积百分比(kg/L)的组分：0.2～2％的助悬剂，0.01～0.025％的抑菌剂，0.05～1％的表面活性剂，2～2.8％渗透压调节剂。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是含有以下重量体积百分比(kg/L)的组分：2％～2.8％的甘油和/或丙二醇，0.1％～0.6％的泰洛沙泊，0.4％～1％的聚乙烯吡咯烷酮K30。

所述的一种依碳氯替泼诺妥布霉素复方组合物，其特征是含有以下重量体积百分比(kg/L)的组分：苯扎氯铵和/或依地酸二钠，0.01％～0.025％。

所述的一种依碳氯替泼诺晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。

所述的依碳氯替泼诺晶型I的制备方法，其特征是采用超临界流体技术制备，步骤如下：

⑴配置依碳氯替泼诺溶液：将5g依碳氯替泼诺在50℃下完全溶于200ml丙酮和10ml正己烷的混合溶液中；

⑵将步骤⑴中配置的依碳氯替泼诺溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；

⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO₂通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10ml/min,控制启动温度50℃，压力为10MPa；

⑷将上述步骤⑴中配置的依碳氯替泼诺溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO₂将结晶釜内剩余的溶剂洗净；

⑸依碳氯替泼诺晶型I结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的依碳氯替泼诺晶型I。

依碳氯替泼诺晶型I的制备还可以在依碳氯替泼诺的饱和溶液M中，加入晶型I的晶种，冷却析晶得到，所述溶液M由1体积份的丙酮，0.2～0.3体积份的正己烷，0.2～0.3体积份的乙腈组成。

在研究中发现，依碳氯替泼诺晶型II比较容易得到，除了背景技术中提到的文献报道的方法外，将依碳氯替泼诺溶解在丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈或者异丙醇中的一种或几种溶剂中，无论是利用蒸 发结晶、冷却结晶都可得到依碳氯替泼诺晶型II。在以丙酮、乙醇、四氢呋喃或者异丙醇为良性溶剂，以水、正己烷、乙醚、石油醚、异丙醚等作为不良溶剂，利用溶析法结晶时也可得到依碳氯替泼诺晶型II。

相对于依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备，依碳氯替泼诺晶型I的制备对溶剂有一定的选择性，通过研究我们惊奇发现，在上述依碳氯替泼诺晶型I的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中丙酮/正己烷/乙腈的体积比很重要，例如：当丙酮/正己烷/乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入依碳氯替泼诺晶型I的晶种，得到的产物为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例1。另一方面，依碳氯替泼诺晶型I的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为依碳氯替泼诺晶型II，例如对照实施例2。

从发明实施例2可以看出，该全新的依碳氯替泼诺晶型I和已有的无水依碳氯替泼诺晶型II相比，在相同的处方和制备条件下制得的混悬滴眼剂在长期放置过程中具有更高稳定性，杂质增长缓慢，同时主药粒径更小，药物团聚程度更低，具有更高的沉降比。

另外在进行影响因素、加速试验及24个月室温留样长期稳定性试验考察结果表明，此依碳氯替泼诺晶型I各检测项目(性状、含量、有关物质)没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。

本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。激光散射粒径分析仪型号：Mastersizer 2000。

附图说明：

图1是对照实施例1制得的依碳氯替泼诺晶型II的X射线粉末衍射谱图

图2是发明实施例1-1制得的依碳氯替泼诺晶型I的X射线粉末衍射谱图

图3是发明实施例1-1中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图

其中，1为依碳氯替泼诺溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为CO2，P1为设备体系压力，P2为结晶釜工作压力

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容 作进一步的限定。本领域的人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

市售依碳氯替泼诺原料药(无水物，晶型II)，购自天津天药股份有限公司。

以下发明实施例1和对照实施例1-13中采用同一批号的依碳氯替泼诺原料。

含量分析方法：

依碳氯替泼诺含量测定用HPLC分析：

HPLC的色谱条件为：色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶

流动相 乙腈-0.1M冰醋酸(50：50)

检测波长 254nm

发明实施例1 依碳氯替泼诺晶型I的制备

发明实施例1-1

⑴配置依碳氯替泼诺溶液1：将5g依碳氯替泼诺在50℃下完全溶于200ml丙酮和10ml正己烷的混合溶液中；

⑵将步骤⑴中配置的依碳氯替泼诺溶液1与溶液泵2相连，工作压力控制为10MPa；

⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO₂通过增压泵8输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜4，流量控制在10ml/min,控制启动温度50℃，压力为10MPa；

⑷将上述步骤⑴中配置的依碳氯替泼诺溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO₂将结晶釜4内剩余的溶剂洗净；

⑸依碳氯替泼诺晶型I结晶析出；在结晶釜底4收集从溶液中析出的依碳氯替泼诺晶型I。

将干燥后的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，如图2所示。

将发明实施例1-1制备的依碳氯替泼诺晶型I，做发明实施例1-2～1-5的晶种。

发明实施例1-2

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合 溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1-1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

发明实施例1-3

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1-1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

发明实施例1-4

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1-1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

发明实施例1-5

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，30ml的正己烷，30ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1-1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.6°，7.7°，11.9°，14.1°，16.0°，17.0°，18.8°，21.0°，22.0°，确认为依碳氯替泼诺晶型I。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

发明实施例2 依碳氯替泼诺妥布霉素眼用混悬液制备及稳定性

表1 处方

发明实施例2-1a～2-10a中含有的主药成分是依碳氯替泼诺晶型I和妥布霉素，依碳氯替泼诺晶型I的投料量为5.0g，妥布霉素的投料量为3.0g；发明实施例2-1b～2-10b中含有的主药成分是依碳氯替泼诺晶型II和妥布霉素，依碳氯替泼诺晶型II的投料量为5.0g，妥布霉素的投料量为3.0g。发明实施例2-1a～2-10a采用了微粉化依碳氯替泼诺晶型I，粒度分布为d(0.1)＝2.501μm，d(0.5)＝5.275μm，d(0.9)＝10.758μm。发明实施例2-1b～2-10b组采用了微粉化依碳氯替泼诺晶型II，粒度分布为d(0.1)＝2.512μm，d(0.5)＝5.232μm，d(0.9)＝10.456μm。

1.取处方量60％的注射用水加热至80℃，加入辅料和妥布霉素，搅拌至完全溶解；

2.在百级环境中用0.22μm微孔滤膜过滤两次；

3.加入菌检合格的主药，用均质机搅拌30分钟；

4.用0.1M盐酸和或0.1M氢氧化钠调节pH值至5.7-5.9；

5.加水至全量，搅匀，过200目筛，在百级环境中不断搅拌，灌装至低密度聚乙烯瓶中(与市售品包材相同)。

2.1 稳定性

将实施例2-1～2-10中的依碳氯替泼诺晶型I组(a组)和依碳氯替泼诺晶型II组(b组)在25℃±2℃/40％RH±5％RH下储藏24个月，由于上述复方样品中，妥布霉素是全溶的，依碳氯替泼诺是混悬的，因此重点考察了依碳氯替泼诺的有关物质、沉降比、粒度变化情况，具体如下：

2.1.1 依碳氯替泼诺有关物质考察结果

分别测储存0时、12个月和24个月后的有关物质，测得结果见下表，由结果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下储藏24个月后，分别采用依碳氯替泼诺晶型I和依碳氯替泼诺晶型II制备的样品，依碳氯替泼诺的有关物质均有增长，但是采用依碳氯替泼诺晶型I制备的样品，依碳氯替泼诺的有关物质中最大单杂(17β羧酸物，代号PJ-91)和总杂增长均较小，较依碳氯替泼诺晶型II组和市售品更稳定。下表中的最大单杂为PJ-91。

表2 依碳氯替泼诺有关物质考察结果

2.1.2 依碳氯替泼诺的沉降比

以50ml具塞量筒取50ml药液，密塞，用力震摇1分钟，记下混悬物初始高度H0，静置3小时，记下混悬物最终高度H，沉降比＝H/H0，分别于0时和24个月测定，结果见下表，由结果可知，25℃±2℃/40％RH±5％RH下储藏24个月后，与采用依碳氯替泼诺晶型II制备的样品的沉降比相比，采用依碳氯替泼诺晶型I制备的样品的沉降比更高，放置的过程中更稳定。

表7 沉降比考察结果

2.1.3 依碳氯替泼诺的粒径

我们采用激光粒度仪在0时和24个月分别检测了实施例2-1～2-10样品，结果见下表，由结果可知，0时，分别采用依碳氯替泼诺晶型I和依碳氯替泼诺晶型II制备的样品粒径基本一致，经25℃±2℃/40％RH±5％RH下储藏24个月后，两组样品中的依碳氯替泼诺均有聚集，但是依碳氯替泼诺晶型II制备的样品的粒径与晶型II制备的样品相比粒径更小，稳定性更好。

表8 激光粒度仪测定依碳氯替泼诺粒径结果(μm)

对照实施例1 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，40ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1-1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，真空室温干燥，将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°，如图1所示。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.78；H，6.75；Cl，7.58

对照实施例2 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml的丙酮，20ml的正己烷，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，冷却析晶，过滤，真空室温干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

对照实施例3 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺溶于热的50ml无水乙醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.81；H，6.73；Cl，7.63

对照实施例4 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺溶于热的70ml甲醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.91；H，6.70；Cl，7.55

对照实施例5 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺溶于热的60ml异丙醇中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.85；H，6.73；Cl，7.54

对照实施例6 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺溶于热的150ml丙酮-石油醚(V：V＝2：1)中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.88；H，6.76；Cl，7.57

对照实施例7 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml丙酮，10ml水的混合溶液中，加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、真空室温干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体 进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.92；H，6.74；Cl，7.57

对照实施例8 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺加入100ml丙酮，30ml水的混合溶液中，加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、真空室温干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.90；H，6.73；Cl，7.57

对照实施例9 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取市售品(0.5％依碳氯替泼诺眼用混悬剂)，过滤，将滤出物水洗，真空室温干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

对照实施例10 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取市售品(0.5％依碳氯替泼诺/0.3％妥布霉素混悬滴眼液)，过滤，将滤出物水洗，真空室温干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.80；H，6.70；Cl，7.60

对照实施例11 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺溶于热40ml的四氢呋喃-正己烷(V:V＝3.3：1)的混合溶剂中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.81；H，6.72；Cl，7.60

对照实施例12 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取5g依碳氯替泼诺溶于热的100ml无水丙酮中，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤、干燥，将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.80；H，6.73；Cl，7.64

对照实施例13 无水依碳氯替泼诺晶型Ⅱ的制备

取市售品(0.2％依碳氯替泼诺眼用混悬剂)，过滤，将滤出物水洗，真空室温干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.1°，9.2°，11.5°，13.7°，14.1°，15.5°，16.3°，18.6°，19.7°。

分子式：C₂₄H₃₁ClO₇

元素分析理论值：C，61.73；H，6.69；Cl，7.59

元素分析实测值：C，61.81；H，6.71；Cl，7.60 。