用于治疗过敏性病症的组合物的制作方法与工艺

技术领域本发明通常涉及以任选地具有一种或多种过敏原的佐剂治疗过敏性病症的组合物和方法。发明背景诸如哮喘、鼻炎及鼻结膜炎等过敏性病症的流行性在过去数十年稳步增加。哮喘已成为在儿童中最常见的慢性疾病且是15岁以下人群住院治疗的主要原因之一。欧洲环境与健康信息系统(EuropeanEnvironmentandHealthInformationSystem),世界卫生组织第3.1号文件(WorldHealthOrganizationFactSheetNo.3.1)，2007年5月。许多科学家也相信，食物过敏人数正随着过敏食物数量的增加而上升。一项调查估计约4％的美国人口对花生、树坚果、鱼或贝类过敏。EMBORep.2006年11月；7(11):1080-1083。过敏症状常由免疫球蛋白E介导的I型过敏反应引起。此类型反应由Th2细胞介导且是对过敏原的不当免疫反应。目前对于过敏性病症的治疗典型地集中于避免过敏原，例如避免摄入食物过敏原，或治疗症状及后遗症，诸如用于治疗鼻炎的抗组织胺或去充血剂，或用于治疗气道收缩的支气管扩张剂。发明概述一方面，本发明提供通过非注射施用有效量的包含佐剂的组合物来治疗过敏性病症的方法及组合物，该佐剂诸如式I或Ia或Ib的GLA或式I或Ia的DSLP或TLR4促效剂。在某些实施方案中，包含诸如式I或Ia或Ib的GLA或式I或Ia的DSLP或TLR4促效剂的佐剂的组合物包含过敏原。因此，在某些实施方案中，本发明提供包含诸如式I或Ia或Ib的GLA或式I或Ia的DSLP或TLR4促效剂的佐剂与过敏原组合的组合物。在另一实施方案中，本发明提供包含诸如式I或Ia或Ib的GLA或式I或Ia的DSLP或TLR4促效剂的佐剂与过敏原组合的组合物，其用于治疗食物过敏或季节性过敏。在本文的任何实施方案中，佐剂为式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11-C20烷基；且R2与R4为C12-C20烷基；在一更特定的实施方案中，GLA具有上文所列的式(Ia)，其中R1、R3、R5及R6为C11-14烷基；且R2与R4为C12-15烷基。在另一更特定的实施方案中，GLA具有上文所列的式(Ia)，其中R1、R3、R5及R6为C11烷基或十一烷基；且R2与R4为C13烷基或十三烷基。在又一特定实施方案中，GLA具有上文所列的式(Ia)，其中R1、R3、R5及R6为十一烷基且R2与R4为十三烷基。用于对人类(包括成人)给药的GLA的例示量包括每次给药0.1至10μg、或0.1至20μg、或1至20μg、或0.2至5μg、或0.5至2.5μg、或0.5至8μg、或0.5至15μg。根据此第一方面，非注射施药可包括诸如经口、舌下、鼻内、气管内、肺内或粘膜递送的传递途径。实例包括通过鼻内滴注、气管内滴注、鼻内吸入或经口吸入来施药。第二方面，本发明提供用于治疗过敏性病症的方法及组合物，其中GLA给药之间，例如维持剂量之间或主动治疗期之间(诱发期之间)的时间段至少为1个月或更长时间。因此，本发明提供一种治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法，其包括以至少两次给药施用有效量的包含佐剂的组合物，该佐剂优选为以上各式的GLA，且其中所述两次给药之间的时间段为至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。一般而言，给药之间的时间段例如在约1周至4个月、或约1周至6个月、或约1周至12个月的范围内。举例而言，方法包括(a)以多次给药施用包含GLA的组合物，任选地每周施用一次持续第一治疗期，继而为休息期，继而为(b)在第二治疗期期间施用维持剂量的有效量的包含GLA的组合物，且其中步骤(a)与(b)之间的休息期为至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月，优选为至少4至8周、或1至4个月、或1至6个月、或1至2个月、或2至4个月、或2至6个月、或2至9个月、或1至12个月、或2至12个月、或4至12个月。第一治疗期的实例包括2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、或1或2个月。本发明的另一方面提供用于治疗过敏性病症的方法及组合物，其中GLA的剂量经例如至少1个月或更长的长时间段来施用。因此，本发明提供一种治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法，其包括经至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月的时间段以至少两次给药施用有效量的包含佐剂的组合物，该佐剂优选为以上各式的GLA。一般而言，给药之间的时间段例如在约1周至4个月、或约1周至6个月、或约1周至12个月的范围内。举例而言，方法包括(a)以多次给药施用包含GLA的组合物，任选地每周施用一次持续至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月、至少4至8周、或1至4个月、或1至6个月、或1至2个月、或2至4个月、或2至6个月、或2至9个月、或1至12个月、或2至12个月、或4至12个月的时间段。根据第二方面，涵盖非经肠与非注射施药。非经肠施药的实例包括例如通过肌肉内、皮下或皮内注射或通过无针注射。所涵盖施药途径的其他实例包括(但不限于)经口、经口吸入、舌下、经鼻、经鼻吸入及经颊。在本发明的任何方面，佐剂可作为水性配制物或非水性配制物的部分来施用，诸如含有油的稳定乳液。实例包括液体配制物或雾化配制物(液体气雾剂或粉末气雾剂)。佐剂组合物可包括一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。在本发明的任何方面，佐剂组合物可基本上无抗原或过敏原，或可包括一种或多种过敏原。用于人类(包括成人)的过敏原的实例剂量包括例如约1至20ug或更高、或约1至50ug或更高、或约1至100ug或更高、约0.1ug至100ug或更高、或约500至2000过敏单位(AU)或生物当量过敏单位(BAU)或更高、或约100至3000AU或BAU或更高、或约100至4000AU或BAU或更高、或约1000至4000AU或BAU或更高、或约3000至5000蛋白氮单位(PNU)或更高、或约1000至5000PNU或更高、或约300至6000标准单位(SU)或更高、或约300至4000标准单位(SU)或更高。包括过敏原的组合物可用作过敏原免疫疗法的部分。在本发明的任何方面，哺乳动物(例如人类)可早先患有或可罹患任何过敏性病症，包括(但不限于)过敏性鼻炎或哮喘，包括急性支气管哮喘的一个或多个阶段。在某些实施方案中，过敏性病症并非季节性过敏病症。在本发明的一实施方案中，此病症为食物过敏。在另一实施方案中，此病症为草过敏，诸如对梯牧草(timothygrass)过敏。在本发明的任何方面，可对哺乳动物(例如人类)施用第二治疗剂。应了解，同样涵盖对应于本文所述方法的用途，诸如：使用本文所述的佐剂制备用于本文所述方法中的药物；或诸如本文所述的佐剂用于本文所述的治疗方法中。本发明因此一方面提供一种包含式(I)或(Ia)或(Ib)的GLA或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂的组合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性病症的方法中，其中所述治疗包括向哺乳动物非注射传递所述组合物。第二方面，本发明还提供一种包含式(I)或(Ia)或(Ib)的GLA或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂的组合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性病症的方法中，其中所述治疗包括以至少两次给药(或治疗期)施用所述组合物，所述给药(或治疗期)间隔至少4周来施用。另一方面，本发明提供一种包含式(I)或(Ia)或(Ib)的GLA或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物，其用于治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法中，其中包含GLA的组合物的一次、两次、三次或四次剂量任选地每周施用一次持续第一治疗期，继而为休息期，继而为(b)以维持剂量施用有效量的包含GLA的组合物，且其中步骤(a)与(b)之间的休息期在至少4周与12个月之间。在某些实施方案中，过敏性病症并非季节性过敏性病症。在其他实施方案中，人类罹患食物过敏。在一个实施方案中，步骤(a)与(b)之间的休息期为至少5或6周。因此，用于治疗过敏性病症的组合物的特征在于第一治疗期施用所述组合物，其中所述第一治疗期包含多次给药所述组合物，继而为至少4周的休息期，随后为包括至少一次维持剂量的所述组合物的第二治疗期。第二方面，本发明还提供一种包含式(I)或(Ia)或(Ib)的GLA或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂的组合物，其以维持剂量形式用于治疗哺乳动物的过敏性病症的方法中，其中所述哺乳动物先前已在第一治疗期接收所述组合，该第一治疗期停止至少4周后施用维持剂量。在这些方面，举例而言，所用组合物包括其中第一治疗期停止4至52周后施用维持剂量(或在所述第二治疗期之前)的组合物。此外，在这些方面，所述第一治疗期可包括以至少四次给药施用组合物，例如每周一次、或每周两次或每天。如本文所用且在随附权利要求书中，除非上下文另外明确表示，否则单数形式的“一个/种”、“和/及”以及“该/所述”包括多个提及物。因此，举例而言，提及“抗原”包括多个所述抗原，且提及“细胞”或“该细胞”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个细胞及其等效物(例如，多个细胞)等。类似地，除非上下文另外明确表示，否则提及“化合物”或“组合物”包括多种所述化合物或组合物，且分别指的是一种或多种化合物或组合物。在描述或主张一种方法的步骤且以特定发生次序描述所述步骤时，对在第二步骤“之前”(即，前面)发生(或进行)的第一步骤的描述与如果改写陈述为在第一步骤“之后”发生(或进行)第二步骤具有相同的含义。在提及数值或数值范围时的术语“约”意思是所提及的数值或数值范围是在实验可变性以内(或在统计学实验误差以内)的近似值，且因此数值或数值范围可在规定数值或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(包含)”(及相关术语，诸如“包含”或“含有”或“具有”或“包括”)并非想要在其他某些实施方案中排除，例如本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或制程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。附图说明图1A描绘对雾化乙酰甲胆碱激发作出反应的气道阻力图表的曲线下面积(AUC)(气道阻力与基线相比的变化百分比，针对乙酰甲胆碱的浓度(mg/ml)绘图)；三个条形图展示(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-AF(2ug)处理的小鼠的气道阻力。图1B描绘对雾化乙酰甲胆碱激发作出反应的动态肺顺应性图表的曲线下面积(AUC)(动态肺顺应性与基线相比的变化百分比，针对乙酰甲胆碱的浓度(mg/ml)绘图)；三个条形图展示(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-AF(2ug)鼻内处理的小鼠的气道阻力。图2A、2B及2C分别描绘来自(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-AF(2ug)处理的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的总白血球细胞计数、嗜酸性粒细胞计数及IL-4含量(pg/ml)。图3描绘对于(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-AF(2ug)处理的小鼠在OVA致敏之前、在OVA致敏之后但在OVA激发之前及在OVA激发之后，OVA特异性免疫球蛋白E的含量(IgE，ng/ml)。图4A描绘对雾化乙酰甲胆碱激发作出反应的气道阻力图表的曲线下面积(AUC)(气道阻力与基线相比的变化百分比，针对乙酰甲胆碱的浓度(mg/ml)绘图)；三个条形图展示(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-SE(2ug)皮下处理的小鼠的气道阻力。图4B描绘对雾化乙酰甲胆碱激发作出反应的动态肺顺应性图表的曲线下面积(AUC)(动态肺顺应性与基线相比的变化百分比，针对乙酰甲胆碱的浓度(mg/ml)绘图)；三个条形图展示(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-SE(2ug)处理的小鼠的气道阻力。图4C与4D描绘来自(a)经盐水激发的小鼠、(b)经OVA激发且经媒介物处理的小鼠及(c)经OVA激发且经GLA-SE(2ug)处理的小鼠的支气管肺泡灌洗液中的总白血球细胞计数及嗜酸性粒细胞计数。图5A描绘对静脉内组织胺激发作出反应的气道阻力图表的曲线下面积(AUC)(气道阻力与基线相比的变化百分比，针对组织胺的浓度(ug/kg)绘图)；三个条形图展示(a)经OVA致敏且经媒介物激发的天竺鼠、(b)经OVA致敏、经媒介物处理且经OVA激发的天竺鼠及(c)经OVA致敏、经GLA-AF(5ug)气管内处理且经OVA激发的天竺鼠的气道阻力。图5B描绘对静脉内组织胺激发作出反应的动态肺顺应性图表的曲线下面积(AUC)(动态肺顺应性与基线相比的变化百分比，针对组织胺的浓度(ug/kg)绘图)；三个条形图展示(a)经OVA致敏且经媒介物激发的天竺鼠、(b)经OVA致敏、经媒介物处理且经OVA激发的天竺鼠及(c)经OVA致敏、经GLA-AF(5ug)气管内处理且经OVA激发的天竺鼠的气道阻力。图6A与6B分别描绘经盐水激发、经OVA激发且经GLA-SE皮下处理的OVA致敏天竺鼠在第1天(经OVA致敏)或第14天的气道阻力与动态肺顺应性的AUC。图6C与6D描绘来自所述天竺鼠的支气管肺泡灌洗液中的总白血球细胞计数及嗜酸性粒细胞计数。图7A与7B描绘在第4次经鼻内给药GLA-AF(10ug，每周一次持续4周)后24小时、2周及4周时，经猪蛔虫(Ascarissuum)激发的蛔虫敏感性南美小猴(Ascaris-sensitivecynmologousmacaque)的鼻横截面面积与鼻体积(基线鼻体积的百分比)。图7C展示如由基线鼻横截面面积的增加百分比所说明，与媒介物相比，由GLA可见的改良反应。图8A与8B在图8顶部分别描绘对于所试验的三种预防性给药方案(GLA-1给药、GLA-4给药及GLA+Ag-1给药)而言，对雾化乙酰甲胆碱激发作出反应的气道阻力与动态肺顺应性的图表(气道阻力或动态肺顺应性与基线相比的变化百分比，针对乙酰甲胆碱的浓度(mg/ml)绘图)。图8C与8D在图8底部分别展示图8A与8B中的图表的曲线下面积(AUC)。图9描绘来自(A)阴性对照、(B)阳性对照、(C)GLA-1给药、(D)GLA-4给药及(E)GLA+Ag-1给药的支气管肺泡灌洗液的总白血球细胞计数。图10A、10B及10C描绘嗜酸性粒细胞细胞计数(顶部)、巨噬细胞细胞计数(中间)及CD3+T-细胞细胞计数(底部)。图11A与11B(顶部)分别描绘对雾化乙酰甲胆碱激发作出反应的气道阻力与动态肺顺应性(气道阻力或动态肺顺应性与基线相比的变化百分比，针对乙酰甲胆碱的浓度(mg/ml)绘图)。图11C与11D(底部)分别展示气道阻力与动态肺顺应性的曲线下面积。图12展示如由基线鼻体积的增加百分比所说明，与经单独SE或经肌肉内施用GLA+鼻内施用过敏原处理相比，由经肌肉内施用包含GLA-SE与过敏原的组合物可见的改良反应。图12A)汇总表；图12B)％基线体积。图13展示在小鼠体内诱发花生过敏的研究设计及对经口(p.o.)、皮下(s.c.)及肌肉内(i.m.)途径进行GLA处理作出反应的过敏反应与体温分值。图14A展示CD4T细胞增殖的GLA剂量依赖性抗原特异性抑制作用。图14B至14E展示在暴露于花生提取物及GLA之后，花生-过敏性受试者的Th1细胞激素、干扰素γ(图14B)及IL-12(图14C)增加，且PBMC中的致耐受性细胞激素IL-10增加(图14D)及IL-2增加(图14E)。图15展示具有或不具有抗原的GLA使小鼠模型中的花生过敏减弱。图15A为用于在小鼠中诱发花生过敏的研究设计图；图15B为对经皮下(s.c.)途径以GLA-SE+/-花生提取物进行处理作出反应的过敏反应(左图)与体温(右图)分值。图16展示在来自对梯牧草过敏的受试者的人类PBMC中，GLA使IL-5对梯牧草过敏原的反应减小，且使IFN-γ、IL-12及TNF-α细胞激素对梯牧草过敏原的反应增加。图16A与图16B分别展示在培养6天后的IL-5与IFN-γ；图16C与图16D展示在培养2天后的IL-12与TNF-α。具体实施方式本发明提供通过单独或与过敏原组合施用佐剂来治疗过敏性病症的方法及组合物。本文中来自三种不同动物物种的研究数据表明GLA可重新平衡不当的Th2样反应。本文的方法及组合物适用于治疗任何哺乳动物，包括人类。其他哺乳动物包括小型家养动物，尤其为同伴动物及宠物，包括(但不限于)小鼠、大鼠、仓鼠、天竺鼠、兔、猫、狗及灵长类动物。可经治疗的哺乳动物例如包括非人类灵长类动物(例如猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔)、兔形目动物、猪(例如猪、小型猪)、马、犬、猫、牛及其他家养、农场及动物园动物。本文所述的需要治疗的受试者可展示过敏性病症的症状或后遗症，或可存在发展过敏性病症的风险。过敏性病症在标题为“过敏性病症”的部分中进一步详细描述。一方面，本发明提供通过非注射施用有效量的包含佐剂的组合物来治疗过敏性病症的方法及组合物，该佐剂诸如式I或Ia或Ib的GLA、或式I或Ia的DSLP、或TLR4促效剂。涵盖本文中例如在标题为“佐剂及佐剂组合物”的部分中所述的任何佐剂。根据此第一方面，非注射施药可包括诸如经口、经颊、舌下、鼻内、气管内、肺内或粘膜递送的传递途径。实施例证实鼻内传递在水性配制物中的佐剂至少与皮下传递同样良好，且在某些情形下优于皮下传递。非注射传递途径的实例包括通过鼻内滴注、气管内滴注、鼻内吸入、肺内或经口吸入来施药。本文中例如在标题为“施药”或“以佐剂进行的过敏原免疫疗法”的部分中描述诸如通过气雾剂或雾化的各种施药方法。第二方面，本发明提供用于治疗过敏性病症的方法及组合物，其中给药之间，例如维持剂量之间或主动治疗期之间的时间段至少为1个月或更长时间。因此，本发明提供一种治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法，其包含以至少两次给药施用有效量的包含佐剂的组合物，该佐剂在某些实施方案中为式Ib的GLA且优选为上文式Ia的GLA，且其中所述两次给药之间的时间段为至少4周至12个月，例如至少4周、5周、6周、7周、8周、或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。涵盖本文例如在标题为“佐剂及佐剂组合物”的部分中所述的任何佐剂。举例而言，方法包括(a)以一次或多次给药(例如一次、两次、三次、四次、五次或六次，优选为2至4次给药)施用包含GLA的组合物，任选地每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次或每4周或每月施用一次持续第一治疗期，继而为休息期，继而为(b)以维持剂量施用有效量的包含GLA的组合物，且其中步骤(a)与(b)之间的休息期为至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月，优选为至少4至8周、或1至4个月、或1至6个月、或1至2个月、或2至4个月、或2至6个月、或2至9个月、或1至12个月、或2至12个月、或4至12个月。作为另一实施例，在治疗期完成后，维持剂量之间的间隔可在1至4个月范围内。在所述实施例中，包含GLA的组合物每周施用一次持续四周，继而为休息期。所述实施例证实佐剂治疗减少抗原诱发的鼻塞，且在佐剂治疗完成后的休息期期间继续观测到有益效应持续至少4至8周。期望可观测到持续的有益效应历时数个月至一年的更长休息期。在某些实施方案中，待治疗的过敏性病症并非季节性过敏。在另一实施方案中，过敏性病症为食物过敏，诸如对牛奶、蛋、花生、鱼或贝类过敏。在一特定实施方案中，过敏性病症为食物过敏，诸如对牛奶、蛋、花生、鱼或贝类过敏，且通过粘膜途径，诸如经口、经颊、舌下施用包含具有或不具有过敏原的GLA的组合物。本文中例如在标题为“施药”或“具有佐剂的过敏原免疫疗法”的部分中描述各种施药方法。一般而言，给药之间的时间段例如在约1周至4个月、或约1周至6个月、或约1周至12个月的范围内。举例而言，方法包括(a)以一次、两次、三次或四次给药施用包含GLA的组合物，其任选地每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次或每4周或每月施用一次持续第一治疗期，继而为休息期，继而为(b)以维持剂量施用有效量的包含GLA的组合物，且其中步骤(a)与(b)之间的休息期为至少4周、5周、6周、7周、8周、或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月，优选为至少4至8周、或1至4个月、或1至6个月、或1至2个月、或2至4个月、或2至6个月、或2至9个月、或1至12个月、或2至12个月、或4至12个月。根据第二方面，涵盖非经肠与非注射施药。非经肠施药的实例例如包括通过肌肉内、皮下或皮内注射或通过无针注射。在本发明的任何方面，佐剂可作为水性配制物或非水性配制物的部分来施用，诸如含有油的稳定乳液。实例包括液体配制物或雾化配制物(液体气雾剂或粉末气雾剂)。佐剂组合物可包括一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。类似地，包含过敏原或抗原的组合物可包括一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。本文中例如在标题为“药物组合物”及“过敏原”的部分中描述组合物的实例。在本发明的任何方面，佐剂组合物可单独施用，即基本上无抗原或过敏原，或可包括一种或多种过敏原或抗原。过敏原的实例剂量包括例如约1至20ug或更高、或约1至50ug或更高、或约1至100ug或更高、约0.1ug至100ug或更高、或约500至2000过敏单位(AU)或生物当量过敏单位(BAU)或更高、或约100至3000AU或BAU或更高、或约100至4000AU或BAU或更高、或约1000至4000AU或BAU或更高、或约3000至5000蛋白氮单位(PNU)或更高、或约1000至5000PNU或更高、或约300至6000标准单位(SU)或更高、或约300至4000SU或更高。可使用包括过敏原的组合物作为本文例如在标题为“具有佐剂的过敏原免疫疗法”的部分中所述的过敏原免疫疗法的部分。在本发明的任何方面，哺乳动物(例如人类)可早先患有或可罹患任何过敏性病症，包括(但不限于)过敏性鼻炎或哮喘，包括急性支气管哮喘的一个或多个阶段。过敏性病症的实例在本文中例如在标题为“过敏性病症”的部分中描述。有效量的佐剂将减轻过敏的迹象或症状或标记或后遗症，或将预防过敏的过敏性迹象或症状或标记或后遗症将来发作，即减小其将来发作的发生率。样本标记在标题为“监测过敏反应”的部分中描述。在本发明的任何方面，可对哺乳动物(例如人类)施用第二治疗剂。所述治疗剂包括例如本文在标题为“佐剂及佐剂组合物”的部分中所述的其他佐剂或辅助佐剂或例如本文在“组合疗法”中所述的其他常规治疗剂。佐剂及佐剂组合物适合根据本发明使用的佐剂包括任何以下各物。不受本发明的理论约束，于此本文所述的佐剂是标靶TLR4。TLR4在TLR家族中的独特之处在于通过MyD88与TRIF依赖性路径进行下游信号传导。总而言之，这些路径刺激DC成熟、抗原加工/呈现、T细胞启动及细胞激素(例如IL-12、IFNα/β及TNFα)的产生(例如参见Iwasaki等人,Nat.Immunol.5:987(2004))。在一个实施方案中，佐剂为可称作GLA的式(Ia)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11-C20烷基；且R2与R4为C12-C20烷基；在一更特定的实施方案中，GLA具有上文所列的式(Ia)，其中R1、R3、R5及R6为C11-14烷基；且R2与R4为C12-15烷基；在一个实施方案中，R1、R3、R5及R6相同且R2与R4相同；而在另一更特定的实施方案中，GLA具有上文所列的式(Ia)，其中R1、R3、R5及R6为C11烷基或十一烷基；且R2与R4为C13烷基或十三烷基。在另一实施方案中，佐剂为式(Ib)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1、L2、L3、L4、L5及L6相同或不同且独立地选自O、NH及(CH2)；L7、L8、L9及L10相同或不同，且在任意出现时可不存在或为C(＝O)；Y1为酸官能团；Y2与Y3相同或不同且各自独立地选自OH、SH及酸官能团；Y4为OH或SH；R1、R3、R5及R6相同或不同且各自独立地选自C8至C13烷基；且R2与R4相同或不同且各自独立地选自C6至C11烷基。所述式(Ib)的佐剂在本领域中，例如在美国专利公开案2010/0310602中进行描述。药学上可接受的盐的实例包括钠、钾及铵盐。脂质A相关佐剂包括无毒单磷酰脂质A(例如参见Tomai等人,J.Biol.ResponseMod.6:99-107(1987)；Persing等人,TrendsMicrobiol.10:s32-s37(2002))；本文所述的GLA；及3去-O-酰化4’-单磷酰脂质A(MPLTM)(例如参见英国专利申请案第GB2220211号)。如本文所述，佐剂可为充当TLR4促效剂的无毒脂质A相关(或脂质A衍生)佐剂。在一个实施方案中，佐剂为DSLP化合物。如本文所述，DSLP化合物共有如下特征，即其含有由选自葡萄糖与氨基取代葡萄糖的两个单糖基团接合在一起形成的二糖(DS)基团，其中二糖与磷酸酯(P)基团及多个脂质(L)基团化学结合。更特定而言，且如式(Ic)中所说明，二糖可设想为由两个各自具有六个碳的单糖单元形成。在二糖中，单糖之一将形成还原端且另一单糖将形成非还原端。便利起见，根据如式(Ic)中所示的习知碳水化合物编号命名，形成还原端的单糖的碳将表示为位于1、2、3、4、5及6位，而形成非还原端的单糖的相应碳将表示为位于1’、2’、3’、4’、5’及6’位。在DSLP中，位于非还原端1’位的碳通过醚基(-O-)或氨基(-NH-)连接至位于还原端6位的碳。磷酸酯基将优选通过非还原端的4’碳连接至二糖。每一脂质基将通过酰胺(-NH-C(O)-)或酯(-O-C(O)-)键联与二糖接合，其中认为羰基为脂质基的部分。DSLP的二糖及磷酸酯部分展示于下式(Ic)中，其中二糖碳数如上文解释，且确定还原端与非还原端。二糖具有可与酰胺或酯基连接，即与非还原端的2’、3’及6’位及还原端的1、2、3及4位连接的7位。举例而言且如式(Id)的结构所说明，脂质基具有至少三个碳(3’位的脂质基在式(Id)中显示具有3个碳，包括羰基碳)、或至少6个碳、优选至少8个碳且更优选至少10个碳，其中在每种情形下，脂质基具有不超过24个碳(2’位的脂质基在式(Id)中显示具有24个碳)、不超过22个碳或不超过20个碳。在一个实施方案中，脂质基总计提供60至100个碳、优选为70至90个碳。羰基除外，脂质基可仅由碳及氢原子组成，即其可为烃基脂质基，此为在式(Id)中的2’及3’位所示的脂质基的情形，其中在确定脂质基是否为烃时，忽略脂质基的羰基(尽管在对脂质基中存在的碳的总数计数时包括羰基的碳)。或，脂质基可含有一个羟基，即其可为诸如在式(Id)的3位所说明的经羟基取代的脂质基。或，脂质基可含有一酯基，该酯基又通过酯基的羰基(-C(O)-)与经羟基取代的脂质基接合，即经酯取代的脂质，其中此选择在式(Id)中的2位进行说明。又忽略羰基的存在，脂质基可为饱和或不饱和的，其中不饱和脂质基在如由与直接连接至如式(Id)中所示的2位氨基的脂质基接附的脂质基所说明的相邻碳原子之间将具有一个双键。式(Id)仅用于说明目的，且不应理解为对术语DSLP的含义的限制。DSLP包含3或4或5或6或7个脂质基。一方面，DSLP包含3至7个脂质基，而另一方面，DSLP包含4至6个脂质，且又一方面，DSLP包含6个脂质基。举例而言，式(Id)中说明的DSLP具有5个脂质基。一方面，脂质基为独立选自烃基脂质(例如参见式(Id)中的2’位及3’位)、羟基取代的脂质(例如参见式(Id)中的3位)及酯取代的脂质(例如参见式(Id)中的2位)。一方面，1、4’及6’位经羟基取代。一方面，4’位经羟基取代，且此羟基并入磷酸酯基中。一方面，单糖单元各自为葡萄糖胺。DSLP可为游离酸形式或盐形式，例如钾、钠或铵盐，其中磷酸酯基为阴离子形式，且钠等为带正电相对离子以由此形成盐。在某些实施方案中，DSLP上的脂质由下文描述，在式(Ie)中加以说明：3’位经-O-(CO)-CH2-CH(Ra)(-O-C(O)-Rb)取代；2’位经-NH-(CO)-CH2-CH(Ra)(-O-C(O)-Rb)取代；3位经-O-(CO)-CH2-CH(OH)(Ra)取代；2位经-NH-(CO)-CH2-CH(OH)(Ra)取代；其中Ra与Rb各自选自癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基，其中所述术语各自指的是饱和烃基。在一个实施方案中，Ra为十一烷基且Rb为十三烷基，其中此佐剂例如在美国专利申请案公开案2008/0131466中描述为“GLA。”其中Ra为十一烷基且Rb为十三烷基的化合物可以立体化学定义的形式使用，例如可购自AvantiPolarLipids,Inc.(Alabaster,Ala.；产品编号699800)。一方面，DSLP为天然衍生的化合物的混合物，称为3D-MPL。3D-MPL佐剂在商业上由GlaxoSmithKline公司以医药等级形式生产作为其MPLTM佐剂。3D-MPL已在科学及专利文献中广泛描述，例如参见VaccineDesign：thesubunitandadjuvantapproach,PowellM.F.及Newman,M.J.编，第21章，Ulrich,J.T.及Myers,K.R.的MonophosphorylLipidAasanadjuvant:pastexperiencesandnewdirections,PlenumPress,NewYork(1995)及美国专利第4,912,094号。相反，也预期本文所述本发明的任何及所有方面均明确排除3D-MPL。另一方面，DSLP佐剂可描述为包含(i)还原端葡萄糖胺通过非还原端葡萄糖胺的1’位己糖胺与还原端葡萄糖胺的6位己糖胺之间的醚键联与非还原端葡萄糖胺连接的二葡萄糖胺主链；(ii)连接至非还原端葡萄糖胺的4’位己糖胺的O-磷酰基；及(iii)多达六个脂肪酰基链；其中脂肪酰基链之一通过酯键联连接至还原端葡萄糖胺的3-羟基，其中脂肪酰基链之一通过酰胺键联连接至非还原端葡萄糖胺的2-氨基且包含通过酯键联与具有大于12个碳原子的烷酰基链连接的十四酰基链，且其中脂肪酰基链之一通过酯键联连接至非还原端葡萄糖胺的3-羟基且包含通过酯键联与具有大于12个碳原子的烷酰基链连接的十四酰基链。例如参见美国专利申请案公开案第2008/0131466号。另一方面，佐剂可为如美国专利申请案公开案2010/0310602中所述的具有六个脂质基的合成二糖。另一方面，DSLP佐剂由化学式(I)描述且称为吡喃葡萄糖基脂质A(GLA)：其中部分A1与A2独立地选自氢、磷酸酯及磷酸盐。钠、钾或铵为磷酸盐的例示性相对离子。部分R1、R2、R3、R4、R5及R6为独立地选自由C3至C23表示的具有3至23个碳的烃基。为增加明确性，将解释在部分“独立地选自”具有多个成员的规定群组时，应了解对于第一部分所选的成员不以任何方式影响或限制对于第二部分所选的成员选择。R1、R3、R5及R6所接合的碳原子是非对称的，且因此可存在R或S立体化学。在一个实施方案中，所有所述碳原子均为R立体化学，而在另一实施方案中，所有所述碳原子均为S立体化学。如本文所用，“烷基”意思是含有1至20个碳原子，且在某些优选实施方案中含有11至20个碳原子的直链或分支链、非环状或环状、不饱和或饱和脂族烃。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，包括十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等；而饱和分支链烷基包括异丙基、第二丁基、异丁基、第三丁基、异戊基等。代表性饱和环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环状烷基包括环戊烯基及环己烯基等。环状烷基在本文中也称为“同素环”或“同素环状环”。不饱和烷基在相邻碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链及分支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链及分支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。举例而言，“C18-13烷基”及“C6-11烷基”意思是分别含有8至13个或6至11个碳的如上文定义的烷基。如本文所用，“酸官能团”意思是在水性介质中能提供质子的官能团(即，布朗斯特-劳里酸(acid))。在提供质子之后，酸官能团成为带负电荷的物质(即，酸官能团的共轭碱)。酸官能团的实例包括(但不限于)：-OP(＝O)(OH)2(磷酸酯基)、-OS(＝O)(OH)2(硫酸酯基)、-OS(OH)2(亚硫酸酯基)、-OC(OH)2(羧酸酯基)、-OC(＝O)CH(NH2)CH2C(＝O)OH(天冬氨酸酯基)、-OC(＝O)CH2CH2C(＝O)OH(丁二酸酯基)及-OC(＝O)CH2OP(＝O)(OH)2(羧甲基磷酸酯基)。如本文所用，“烃基”指的是完全由氢及碳形成的化学部分，其中碳原子的排列可为直链或分支链、非环状或环状，且相邻碳原子之间的键结可完全为单键，即提供饱和烃基，或在任意两个相邻碳原子之间可存在双键或三键，即提供不饱和烃基，且烃基中的碳原子数在3个与24个碳原子之间。烃基可为烷基，其中代表性直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，包括十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等；而分支链烷基包括异丙基、第二丁基、异丁基、第三丁基、异戊基等。代表性饱和环状烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环状烃基包括环戊烯基及环己烯基等。不饱和烃基在相邻碳原子之间含有至少一个双键或三键(如果烃基非环状，则分别称为“烯基”或“炔基”，且如果烃基至少部分环状，则分别称为环烯基及环炔基)。代表性直链及分支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链及分支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。式(I)的佐剂可通过本领域中已知的合成方法来获得，例如以引用方式并入本文的PCT国际公开案第WO2009/035528号以及在WO2009/035528中确认的公开案中揭示的合成方法，每一公开案也以引用方式并入本文中。某些佐剂也可由商业上获得。DSLP佐剂可通过本领域中已知的合成方法来获得，例如以引用方式并入本文的PCT国际公开案第WO2009/035528号以及在WO2009/035528中确认的公开案中揭示的合成方法，每一所述公开案也以引用方式并入本文中。化学合成的DSLP佐剂(例如式(I)的佐剂)可制备成基本上均质的形式，其指的是关于所存在的DSLP分子(例如式(I)化合物)而言至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少96％、97％、98％或99％纯的制剂。熟悉适当分析化学方法者可易于对给定佐剂制剂的纯度进行测定，诸如通过气相层析、液相层析、质谱法及/或核磁共振分析。由天然来源获得的DSLP佐剂通常不易于制成化学纯形式，且因此合成制备的佐剂为用于本文所述的组合物和方法中的优选佐剂。如前文论述，某些佐剂可由商业获得。一种所述DSLP佐剂为如AvantiPolarLipids,AlabasterAL的目录中识别的产品号699800，参见下文的E1与E10组合。在各种实施方案中，佐剂具有式(I)的化学结构，但部分A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5及R6选自前文对于所述部分所提供的选择子集，其中所述子集在下文中由E1、E2等来识别。E1：A1为磷酸酯或磷酸盐且A2为氢。E2：R1、R3、R5及R6为C3-C21烷基；且R2与R4为C5-C23烃基。E3：R1、R3、R5及R6为C5-C17烷基；且R2与R4为C7-C19烃基。E4：R1、R3、R5及R6为C7-C15烷基；且R2与R4为C9-C17烃基。E5：R1、R3、R5及R6为C9-C13烷基；且R2与R4为C11-C15烃基。E6：R1、R3、R5及R6为C9-C15烷基；且R2与R4为C11-C17烃基。E7：R1、R3、R5及R6为C7-C13烷基；且R2与R4为C9-C15烃基。E8：R1、R3、R5及R6为C11-C20烷基；且R2与R4为C12-C20烃基。E9：R1、R3、R5及R6为C11烷基；且R2与R4为C13烃基。E10：R1、R3、R5及R6为十一烷基且R2与R4为十三烷基。在某些实施方案中，E2至E10各自与实施方案E1组合，且/或E2至E9的烃基为烷基，优选为直链烷基。美国专利公开案第2008/0131466号提供配制物，诸如用于GLA佐剂的水性配制物(AF)及稳定乳液配制物(SE)，其中所述配制物可用于本文所述的任何脂质A型佐剂，例如式(I)的佐剂。与其他佐剂组合佐剂可在具有或不具有过敏原或抗原的情形下与另一种辅助佐剂组合。举例而言，辅助佐剂可因其主要作用模式而被选择作为TLR4促效剂、或TLR8促效剂、或TLR9促效剂。或者或另外，辅助佐剂可因其载剂特性而被选择；举例而言，辅助佐剂可为乳液、脂质体、微粒或明矾。本领域中用于产生免疫反应的佐剂包括铝盐，诸如明矾(硫酸铝钾)或其他含铝佐剂。然而，含铝佐剂倾向于产生Th2反应，且因此可能较不优选。其他佐剂包括包含由在南美发现的南美皂皮树(QuillajasaponariaMolinatree)的树皮分离的三萜苷或皂素的QS21及QuilA(例如参见Kensil等人,在VaccineDesign:TheSubunitandAdjuvantApproach(Powell与Newman编，PlenumPress,NY,1995)中；美国专利第5,057,540号)、3-DMP、聚合或单体氨基酸，诸如聚麸氨酸或聚离氨酸。其他合适的佐剂包括水包油乳液(诸如角鲨烯或花生油)(例如参见Stoute等人,N.Engl.J.Med.336,86-91(1997))。另一种合适佐剂为CpG(例如参见Klinman,Int.Rev.Immunol.25(3-4):135-54(2006)；美国专利第7,402,572号；欧洲专利第772619号)。另一类合适佐剂为水包油乳液配制物(本文中也称为在水乳液中的稳定油)。所述佐剂可任选地与其他特定免疫刺激剂一起使用，诸如胞壁酰肽(例如N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异麸酰氨酸(thr-MDP)、N-乙酰基-降胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异麸酰氨酸(降-MDP)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异麸酰氨酰基-L-丙氨酸-2-(1'-2'二棕榈酰基-sn--甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(MTP-PE)、N-乙酰基葡萄糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-Al-D-isoglu-L-Ala-二棕榈酰氧基丙酰胺(DTP-DPP)theramideTM)或其他细菌细胞壁组分。水包油乳液包括(1)MF59(WO90/14837)，其含有5％角鲨烯、0.5％Tween80及0.5％Span85(任选地含有各种量的MTP-PE)，其经使用诸如型号110Y微射流机(Microfluidics,NewtonMass.)的微射流机配制成亚微米粒子；(2)SAF，其含有10％角鲨烷、0.4％Tween80、5％经普朗尼克阻断的聚合物(pluronic-blockedpolymer)L121及thr-MDP，其经微射流为亚微米乳液或经涡流以产生较大粒度的乳液，及(3)Ribi佐剂系统(RAS)，(RibiImmunochem,Hamilton,MT)，其含有2％角鲨烯、0.2％吐温80及一种或多种来自由单磷酰基脂质A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)及细胞壁支架(CWS)组成的群组的细菌细胞壁组分，优选为MPL+CWS(DetoxTM)。也如上文所述，合适的佐剂包括皂素佐剂，诸如StimulonTM(QS21,Aquila,Worcester,Mass.)或由其产生的粒子，诸如ISCOM(免疫刺激复合物)及ISCOMATRIX。其他佐剂包括弗氏完全佐剂(CompleteFreund'sAdjuvant,CFA)(其适合非人类使用但不适合人类使用)与弗氏不完全佐剂(IncompleteFreund'sAdjuvant,IFA)。其他佐剂包括细胞激素，诸如介白素(IL-1、IL-2及IL-12)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)及肿瘤坏死因子(TNF)。在一特定实施方案中，佐剂为具有佐剂特性的乳液。所述乳液包括水包油乳液。弗氏不完全佐剂(IFA)是一种所述佐剂。另一种合适的水包油乳液为MF-59TM佐剂，其含有角鲨烯、聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯(也称为TweenTM80表面活性剂)及去水山梨醇三油酸酯。角鲨烯为一种最初由鲨鱼肝油获得的天然有机化合物，尽管也可由植物来源获得(主要为植物油)，包括苋菜籽、米糠、小麦胚芽及橄榄。其他合适的佐剂为包括MontanideTMISA50V的MontanideTM佐剂(SeppicInc.,FairfieldNJ)，其为一种基于矿物油的佐剂；MontanideTMISA206；及MontanideTMIMS1312。尽管辅助佐剂中可存在矿物油，但在一个实施方案中，本文所述组合物的油组分全部为可代谢的油。乳液系统也可用于配制本发明的组合物。举例而言，已描述多种单一或多相乳液系统。已建议水包油乳液佐剂本身可用作佐剂组合物(EP0399843B)，水包油乳液与其他活性剂的组合也已描述为用于疫苗的佐剂(WO95/17210；WO98/56414；WO99/12565；WO99/11241)。已描述其他油乳液佐剂，诸如油包水乳液(美国专利第5,422,109号；EP0480982B2)及水包油包水乳液(美国专利第5.424,067号；EP0480981B)。用于本发明中的油乳液佐剂可为天然或合成的，且可为无机或有机的。无机及有机油的实例将易于为本领域技术人员所显而易见。在一特定实施方案中，本发明的组合物包含其中在油相中并有GLA的水包油乳液。在另一实施方案中，本发明的组合物包含其中在油相中并有GLA且其中存在其他组分(诸如如本文所述的辅助佐剂、TLR促效剂等)的水包油乳液。为使任何水包油组合物适合人类施药，乳液系统的油相优选包含可代谢油。本领域中熟知术语可代谢油的含义。可代谢可定义为“能够通过代谢作用转变”(Dorland'sillustratedMedicalDictionary,W.B.SaundersCompany,第25版(1974))。油可为任何植物油、鱼油、动物油或合成油，其对接受者无毒且能够通过代谢作用转变。坚果(诸如花生油)、种籽及谷物是植物油的常见来源。合成油也是本发明的部分且可包括诸如及其他的市售油。举例而言，角鲨烯(2,6,10,15,19,23-六甲基-2,6,10,14,18,22-二十四碳六烯)为一种在鲨鱼肝油中大量发现且在橄榄油、小麦胚芽油、米糠油及酵母中较低量发现的不饱和油，且为一种尤其优选用于本发明中的油。角鲨烯是一种可代谢油，事实在于它是胆固醇生物合成的中间物(默克索引(Merckindex)，第10版，项目编号8619)。尤其优选的油乳液是水包油乳液，且特定而言是水乳液中的角鲨烯。另外，本发明的最优选的油乳液佐剂包含抗氧化剂，其优选为油α-生育酚(维生素E，EP0382271B1)。WO95/17210及WO99/11241揭示任选地与免疫刺激剂QS21及/或3D-MPL(上文论述)一起配制的基于角鲨烯、α-生育酚及80的乳液佐剂。WO99/12565揭示通过向油相中添加固醇对所述角鲨烯乳液进行改良。另外，可向油相中添加三酸甘油酯，诸如三辛酸甘油酯(C27H5006)以使乳液稳定(WO98/56414)。如由光子相关光谱法所测量，在稳定水包油乳液中发现的油滴尺寸优选小于1微米，可基本上在30至600nm的范围内，直径优选基本上约为30至500nm，且直径最优选的基本上为150至500nm，且特定而言直径约为150nm。就此而言，以数量计80％的油滴应在优选范围内，更优选以数量计90％以上且最优选的95％以上的油滴在规定的尺寸范围内。本发明的油乳液中存在的组分的量惯常在2至10％油(诸如角鲨烯)；及(存在时)2至10％α生育酚；及0.3至3％表面活性剂(诸如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯)的范围内。油:α生育酚的比率优选等于或小于1，因为此比率提供更稳定的乳液。Span85也可存在约1％的含量。在某些情形下有利的是本发明的疫苗将另外含有稳定剂。产生水包油乳液的方法为本领域技术人员所熟知。通常所述方法包括将油相与诸如溶液的表面活性剂混合，继而使用均质器均化。举例而言，包括使混合物一次、两次或更多次穿过注射器针头的方法将适用于均化小体积的液体。同样，可适用微射流机中的乳化方法(M110S微流体机，最大穿过50次，在6巴的最大压力输入下持续2分钟时间(输出压力为约850巴))以产生较小或较大体积的乳液。可通过常规实验实现此适用，包括测量所得乳液直至达成具有所需直径油滴的制剂。可在实践本文所述的方法中用作辅助佐剂的免疫增强剂的实例包括：MPLTM；MDP及衍生物；寡核苷酸；双链RNA；替代病原体相关分子模式(PAMPS)；皂素；小分子免疫增强剂(SMIP)；细胞激素；及趋化因子。在一个实施方案中，辅助佐剂为MPLTM佐剂，可购自GlaxoSmithKline(最初由RibiImmunoChemResearch,Inc.Hamilton,MT研发)。例如参见Ulrich及Myers，VaccineDesign:TheSubunitandAdjuvantApproach的第21章，Powell及Newman编.PlenumPress,NewYork(1995)。关于MPLTM佐剂且也适合作为用于本文所述组合物和方法中的辅助佐剂的是AS02TM佐剂及AS04TM佐剂。AS02TM佐剂为含有MPLTM佐剂与QS-21TM佐剂的水包油乳液(本文其他处论述的皂素佐剂)。AS04TM佐剂含有MPLTM佐剂及明矾。通过用弱酸处理LPS且碱水解，继而纯化经改质的LPS而由明尼苏达沙氏杆菌(Salmonellaminnesota)R595的脂多糖(LPS)来制备MPLTM佐剂。在另一实施方案中，辅助佐剂为皂素，诸如衍生自皂皮树物种的树皮的所述皂素或经改质的皂素(例如参见美国专利第5,057,540号；第5,273,965号；第5,352,449号；第5,443,829号；及第5,560,398号)。由Antigenics,Inc.Lexington,MA销售的产品QS-21TM佐剂为一种可与式(I)的佐剂一起使用的例示性含皂素的辅助佐剂。一种与皂素相关的替代性辅助佐剂为最初由Iscotec(Sweden)研发且通常由衍生自皂皮树的皂素或合成类似物、胆固醇及磷脂形成(全部形成为蜂巢样结构)的ISCOMTM家族的佐剂。在又一实施方案中，辅助佐剂为充当辅助佐剂的细胞激素(例如参见Lin等人,Clin.Infect.Dis.21(6):1439-49(1995)；Taylor,Infect.Immun.63(9):3241-44(1995)；及Egilmez,在VaccineAdjuvantsandDeliverySystems中的第14章，JohnWiley&Sons,Inc.(2007))。在各种实施方案中，细胞激素例如可为颗粒球-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(例如参见Change等人,Hematology9(3):207-15(2004)；Dranoff,Immunol.Rev.188:147-54(2002)；及美国专利5,679,356)；或干扰素，诸如I型干扰素(例如干扰素-α(IFN-α)或干扰素-β(IFN-β))或II型干扰素(例如干扰素-γ(IFN-γ)(例如参见Boehm等人,Ann.Rev.Immunol.15:749-95(1997)；及Theofilopoulos等人,Ann.Rev.Immunol.23:307-36(2005))；介白素，特定而言包括介白素-1α(IL-1α)、介白素-1β(IL-1β)、介白素-2(IL-2)(例如参见Nelson,J.Immunol.172(7):3983-88(2004)；介白素-4(IL-4)、介白素-7(IL-7)、介白素-12(IL-12)(例如参见Portielje等人,CancerImmunol.Immunother.52(3):133-44(2003)；及Trinchieri,Nat.Rev.Immunol.3(2):133-46(2003))；介白素-15(Il-15)、介白素-18(IL-18)；胎肝酪氨酸激酶3配体(Flt3L)或肿瘤坏死因子α(TNFα)。DSLP佐剂(诸如式(I)的佐剂)可与细胞激素共同配制后与疫苗抗原组合，或抗原、DSLP佐剂(例如式(I)的佐剂)及细胞激素辅助佐剂可单独配制且随后组合。在某些实施方案中，将包含过敏原或抗原(其可经分离及/或重组)与佐剂的组合物一起配制。在其他某些实施方案中，组合物包含两种或两种以上过敏原或抗原、或三种或三种以上过敏原或抗原、或4、5、6、7、8、9或10种或10种以上过敏原或抗原。在其他某些实施方案中，将佐剂组合物与包含过敏原或抗原的组合物封装且以独立小瓶来供应。每种组合物通常封装适当卷标，指示预期治疗应用。过敏原如本文所用的“过敏原”是能够产生过敏原特异性过敏反应的任何抗原性物质。过敏原可包括蛋白、糖蛋白、碳水化合物、脂质、糖脂及其他有机化合物。常见过敏原包括食物、花粉、草、粉尘及药物。食物过敏是特异反应(发生过敏的倾向)在婴儿和儿童中的最早表现。数量有限的食物引起绝大多数食物诱发的过敏反应：牛奶、蛋、花生、树坚果(例如胡桃、杏仁、腰果、开心果、美洲山核桃)、小麦、麸质、大豆、鱼及贝类。过敏症状是涉及任何身体系统(鼻、呼吸道、皮肤、胃肠道)的轻度至重度症状或过敏反应(此为一种可导致休克及死亡的严重且威胁生命的过敏反应)。过敏原的非限制性实例包括食物(例如上文所述的过敏原或豆类、亚硫酸盐、麸质、含麸质的谷类、芝麻籽)、毒液(例如昆虫、蛇)、疫苗、激素、抗血清、酶、乳胶、抗生素、肌肉松弛剂、维生素、细胞毒素、鸦片剂、其他药物及多糖，诸如糊精、右旋糖酐铁及聚明胶肽。季节性过敏原的实例包括植物花粉(例如草、树、黑麦、梯牧草、豚草属)。常年过敏原的实例包括食物、霉菌、羽毛、动物毛发或皮屑、尘螨。感染、诸如吸烟、燃烧烟、柴油废气颗粒及二氧化硫的刺激物、运动、感冒及情绪压力也可导致或加剧IgE介导的病症。坚果的实例包括杏仁、山毛榉坚果(Beechnut)、巴西坚果(Brazilnut)、灌木坚果(Bushnut)、腰果、栗子(Chestnut)、椰子、榛子(Filbert)、白果(Ginkonut)、榛果(Hazelnut)、山核桃(Hickorynut)、荔枝果(Licheenut)、澳洲坚果(Macadamianut)、Nangai坚果、松子(Pinenut)、阿月浑子(Pistachio)、美洲山核桃、乳木果(Sheanut)、胡桃。如本文所用，术语“分离”意思是将一种材料自其初始环境移除(例如，如果其天然存在，则为天然环境)。本文中使用术语“过敏原”指的是整个多肽群，即(a)全长抗原、(2)抗原的免疫原性片段、(3)全长抗原或免疫原性片段的免疫原性变异体、(4)其包含不同多肽的部分的嵌合融合体及(5)其结合物。过敏原或抗原可自天然存在的产品分离或可重组产生。用于免疫疗法的过敏原提取物通常由原材料集合(例如，花粉、动物皮屑、尘螨、昆虫、霉菌)且经一系列制造步骤制得。用于治疗及试验的过敏原提取物通常为含有来自天然来源的溶解过敏原蛋白的液体溶液。制造方法通常包括压碎原材料且通过添加使其自固体原材料释放至液体溶剂中的溶剂来“提取”过敏原蛋白。此后进行各种纯化步骤，产生在正常储存条件(冷冻，约4℃)下稳定而无可改变混合物中的过敏原浓度的沉淀的液体溶液。每种过敏原提取物可含有多种在暴露时可诱发过敏性症状的过敏原性蛋白，且可包括稀释剂或溶剂、添加剂、防腐剂及经制造过程后残存的原材料其他组分的混合物。储备过敏原提取物是由美国食品药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)所属生物制剂评估研究中心(CenterforBiologicsEvaluationandResearch，CBER)许可的。市售的储备过敏原提取物一般以几种形式可得：水性、经甘油处理、冻干(冷冻干燥)、丙酮沉淀及明矾沉淀。经甘油处理的储备提取物一般含有50％甘油。其他基于液体的提取物(即，盐水、缓冲剂、液体稀释剂)称为水性提取物。冻干提取物是经冷冻干燥以增加在储存及运输期间的稳定性的水性提取物。当在使用前根据包装插页说明书以适当稀释剂将其复水时，其变成水性提取物。膜翅目毒液提取物通常以冻干形式可得。丙酮沉淀提取物是包括丙酮沉淀的加工步骤的液体提取物。丙酮将所关注的蛋白由液体形式挤成固体形式，随后再溶解于稀释剂中以制成最终的储备溶液。明矾沉淀的提取物是包括涉及添加氢氧化铝或明矾的加工步骤的液体提取物。过敏原性蛋白与明矾粘附形成复合物，其在注射至皮肤时充当补给，减缓过敏原在注射时的释放。由于此缓慢释放，其在皮肤试验中较不有效且因此仅用于治疗。缓慢释放的明矾-过敏原复合物可允许以较不频繁的间隔给予较大剂量的提取物且更快速地累积至较高维持剂量，而全身反应的发生率降低。在明矾沉淀的提取物注射部位的局部反应可即刻进行或延迟。延迟反应可数小时后开始，伴有局部水肿、红疹(发红)、瘙痒及疼痛。可含有可见沉淀物的混浊外观与典型的水性提取物显著不同。所述提取物在使用前需要震荡。此外，仅某些稀释剂可用于稀释所述提取物。必需查阅储备抗原的包装插页以确认用于明矾沉淀的提取物的适当稀释剂。举例而言，一个制造商要求使用苯酚盐水稀释剂用于所有10倍稀释小瓶。10％的甘油-盐水或人类血清白蛋白(HSA)稀释剂通常因干扰氢氧化铝-抗原吸附的复合物而不可用于明矾沉淀的药方。稀释剂是用于使过敏原保持在悬浮液中且形成过敏原提取物的液体主要成分的溶液。稀释剂用于使冻干提取物再悬浮、稀释提取物以用于诊断用途、稀释治疗组中的小瓶及在添加储备过敏原量之后将维持小瓶填充至最终体积。目前常用几种不同稀释剂：例如甘油(例如，50％甘油±苯酚)、苯酚盐水(例如，0.4％苯酚，盐水)、人类血清白蛋白(例如，0.03％人类血清白蛋白、0.4％苯酚、盐水)。关于提取物效能及无菌性的保存而言，每种稀释剂均具有优势及不足。举例而言，甘油为防腐剂及稳定剂。同时，人类血清白蛋白为稳定剂且苯酚为防腐剂。标准化过敏原提取物：通常基于在过敏性个体中的皮内皮肤试验反应来标准化提取物。通过确定以50mm的垂直长轴总和(ID50EAL)可再现地产生红疹的浓度来由美国食品药物管理局(FDA)所属生物制剂评估研究中心获得参考标准物用于标准化过敏原提取物。制造商随后使用所述参考标准物来确保新的每一批的过敏原含量在规定的效能标记范围内。已研发使过敏原性蛋白含量与皮肤试验反应相关，且在某些情形下与治疗结果相关的实验室免疫分析。所述分析包括测量主要过敏原含量(猫毛Feld1与豚草属Amba1)、总蛋白/玻糖醛酸酶/磷脂酶含量(膜翅目毒液)及其他分析(汇集的血清免疫分析抑制活性)。适用于标准化提取物的效能单位是变化的，且包括BAU/ml(生物当量过敏单位/ml)、AU/ml(过敏单位/ml)、mcg/ml(微克蛋白/ml)或在某些标准化短豚草属储备提取物的情形下为w/v(重量/体积)。某些过敏原提取物标记也包括以mcg/ml计的主要过敏原性蛋白的浓度。由于标准化是基于在某一范围内的过敏原含量，因此实际过敏原性蛋白含量可能可在同一效能标记的数倍内变化。迄今仅标准化几种过敏原提取物：猫毛及皮(基于Feld1含量的BAU/ml效能标记)；尘螨(屋尘螨(Dermatophagoidespteronyssinus)及粉尘螨(D.farinae)；效能以AU/ml计)；短豚草属(效能以BAU/ml或w/v计)；草(百慕大草(Bermuda)、肯塔基蓝草(Kentuckybluegrass)、黑麦草(perennialrye)、果园、梯牧草、牛尾草(meadowfescue)、红顶草(redtop)、黄花草(sweetvernal)；效能以BAU/ml计)；膜翅目毒液(黄蜂(yellowjacket)、蜜蜂、胡蜂(wasp)、大黄蜂(yellowhornet)、白面大黄蜂(white-facedhornet)及混合胡蜂科；效能以mcg/ml计)。过敏原或抗原可包含至少一个能在受试者体内诱发抗原特异性免疫反应的免疫原性区或免疫原性表位，例如B细胞表位或T细胞表位。在一特定实施方案中，免疫原包含一个或多个能诱发任意一种或多种对抗原具有特异性的抗体反应(B细胞表位)、CD4T细胞反应(CD4T细胞表位)及/或CD8T细胞反应(CD8T细胞表位)的免疫原性区。过敏原可为包含一个或多个来自一种过敏原抗原的免疫原性片段和一个或多个来自第二种过敏原抗原的免疫原性片段的嵌合融合体。过敏原任选地包含增强对过敏原的免疫反应的载剂蛋白。举例而言，所述免疫原性片段包含抗原的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、48或50、60、70、80、90、100个或100个以上的连续氨基酸。免疫原性片段可较小，例如约50个或50个以下的氨基酸或约6至10个之间、10至15个之间、15至20个之间、20至30个之间、30至40个之间、40至50个之间、50至60个之间、60至70个之间、70至80个之间、80至90个之间、90至100个之间或100个以上的连续氨基酸。免疫原性片段可包含足够数量的连续氨基酸形成线性表位及/或可包含足够数量的连续氨基酸允许片段折叠成与衍生片段的全长多肽相同(或充分类似的)三维构形以呈现非线性表位(本领域中也称为构形表位)。用于评估免疫原性片段是否折叠成与全长多肽相当的构形的分析例如包括蛋白与对天然或未折叠表位具有特异性的单克隆或多克隆抗体反应的能力、保留其他配体结合功能及多肽片段对蛋白酶消化的敏感性或抗性(例如参见Sambrook等人,MolecularCloning:ALaboratoryManual,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NY(2001))。因此，举例而言，当特异性结合全长多肽的抗体对于片段的结合能力及结合水平与对于全长多肽而言基本上相同时，多肽片段的三维构形与全长多肽充分类似(即，与例示性或野生型全长抗原的免疫原性相比，在统计学上、临床上及/或生物学上保持充分程度的结合水平)。可通过常规方法来进行对所关注的多肽或其免疫原性片段确定其三维结构，以确定免疫原性片段是否保持如在全长多肽中所发现的氨基酸的空间定位。例如参见Bradley等人,Science309:1868-71(2005)；Schueler-Furman等人,Science310:638(2005)；Dietz等人,Proc.Nat.Acad.Sci.USA103:1244(2006)；Dodson等人,Nature450:176(2007)；Qian等人,Nature450:259(2007)。本领域中也可用软件工具，例如PSORT或PSORTII及Spscan(WisconsinSequenceAnalysisPackage,GeneticsComputerGroup)，其适用于预测跨膜区段及已知或咸信横穿细胞膜的多肽的膜拓扑学(例如参见，Nakai等人,TrendsBiochem.Sci.24:34-36(1999))。独立地或与上述技术组合，且考虑到所关注指定抗原的例示性氨基酸序列，本领域技术人员可识别多肽抗原的潜在表位(例如参见，Jameson及Wolf,Comput.Appl.Biosci.4:181-86(1988))。另外举例而言，Hopp及Woods描述亲水性方法，其是基于对多肽区的亲水性与其抗原性之间的密切相关性的实证论证(例如参见，Hopp,Pept.Res.6:183-90(1993)；Hofmann等人,Biomed.Biochim.Acta46:855-66(1987))。计算机程序也可用于识别B细胞或T细胞表位。称作EPIPLOT的BASIC程序通过使用13种不同比例计算柔性、亲水性及抗原性并绘制柔性、亲水性及抗原性概况而由其主要结构来预测蛋白中的B细胞抗原性位点(例如参见，Menendez等人,Comput.Appl.Biosci.6:101-105(1990))。也参见诸如VanRegenmortel,Methods:acompaniontoMethodsinEnzymology,9:465-472(1996)；Pellequer等人,“Epitopepredictionsfromtheprimarystructureofproteins,”InPeptideantigens:apracticalapproach(G.B.Wisdom编),第7至25页；OxfordUniversityPress,Oxford(1994)；VanRegenmortel,“Moleculardissectionofproteinantigens”InStructureofantigens(M.H.V.VanRegenmortel编),第1卷,第1至27页.CRCPress,BocaRaton(1992)。也可使用基于Rammensee等人研发的算法的肽基元搜索程序(Immunogenetics50:213-219(1999))；通过Parker等人(上文)或通过使用诸如由Doytchinova及Flower在Immunol.CellBiol.80(3):270-9(2002)；Blythe等人,Bioinformatics18:434-439(2002)；Guan等人,AppliedBioinformatics2:63-66(2003)；Flower等人,AppliedBioinformatics1:167-176(2002)；Mallios,Bioinformatics17:942-48(2001)；Schirle等人,J.Immunol.Meth.257:1-16(2001)所述的方法来识别指定抗原的T细胞表位，其可以其免疫原性片段的形式使用。用于识别表位区的其他方法包括Hoffmeister等人,Methods29:270-281(2003)；Maecker等人,J.Immunol.Methods255:27-40(2001)中所述的方法。用于识别表位的分析在本文中描述且为技术人员所知，且例如包括在CurrentProtocolsinImmunology,Coligan等人(编),JohnWiley&Sons,NewYork,NY(1991)中所述的分析。也可易于由本领域技术人员凭经验及/或通过计算机分析和计算机建模，使用本领域技术人员常规实践的方法和技术来确定识别所关注指定抗原的免疫原性区及/或表位。经验方法例如包括合成包含蛋白的特定长度连续氨基酸的多肽片段，或通过使用一种或多种蛋白酶产生片段且随后使用本领域中常规实践的多种结合分析或免疫分析方法中的任一种来确定片段的免疫原性。用于确定抗体(多克隆、单克隆或其抗原结合片段)特异性结合片段的能力的例示性方法包括(但不限于)ELISA、放射性免疫分析、免疫墨点法、竞争结合分析、荧光活化细胞拣选分析(FACS)及表面等离子共振。过敏原可为天然产生的多肽抗原的免疫原性变异体，其在抗原的至少10个连续氨基酸上保持至少90％的氨基酸一致性或在抗原的至少15个连续氨基酸保持至少85％的氨基酸一致性。其他实例包括在抗原的至少50个连续氨基酸上至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性或在抗原的至少100个连续氨基酸上至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性。所述多肽免疫原性变异体保留与对天然抗原具有特异性的免疫球蛋白交叉反应的能力。变异体的氨基酸序列中可包含一种或多种氨基酸取代、插入或缺失。氨基酸的保守性取代是熟知的且可在多肽中天然产生或可在重组产生多肽时引入。可使用熟知且常规实践的突变方法将氨基酸取代、缺失及添加引入多肽中(例如参见Sambrook等人,MolecularCloning:ALaboratoryManual,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NY2001))。或者，可使用随机突变技术，诸如丙氨酸扫描突变、易错聚合酶链反应突变及寡核苷酸导向的突变，来制备免疫原多肽变异体(例如参见Sambrook等人，上文)。本领域技术人员已知的各种标准指示在肽或多肽的特定位置经取代的氨基酸是否是保守性的(或类似的)。举例而言，一种类似氨基酸或保守性氨基酸取代是氨基酸残基经具有类似侧链的氨基酸残基置换的氨基酸取代。类似氨基酸可包括在以下类别中：具有碱性侧链的氨基酸(例如，离氨酸、精氨酸、组氨酸)；具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、麸氨酸)；具有不带电极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰氨酸、麸酰氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸)；具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异白氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)；具有β分支侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异白氨酸)及具有芳族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸)。被认为更难以分类的脯氨酸与具有脂族侧链的氨基酸(例如白氨酸、缬氨酸、异白氨酸及丙氨酸)具有共有特性。在某些情形下，以麸酰氨酸取代麸氨酸或以天冬酰氨酸取代天冬氨酸可被认为是一种类似取代，其中麸酰氨酸与天冬酰氨酸分别是麸氨酸与天冬氨酸的酰胺衍生物。本领域中已知各种方法用于重组产生多肽过敏原。例如参见Ausubel等人(CurrentProtocolsinMolecularBiology(GreenePubl.Assoc.Inc.&JohnWiley&Sons,Inc.))；Sambrook等人(MolecularCloning:ALaboratoryManual,(ColdSpringHarborLaboratory))；Maniatis等人(MolecularCloning,(ColdSpringHarborLaboratory))及其他。可用于分离及纯化重组多肽的方法例如可包括由向培养基中分泌重组过敏原或抗原的合适宿主/载体系统获得上清液且随后使用市售过滤器浓缩培养基。浓缩之后，可将浓缩液涂敷至单一合适的纯化基质或涂敷至一系列合适基质，诸如亲和基质或离子交换树脂。可采用一个或多个逆相HPLC步骤来进一步纯化重组多肽。本领域中已知各种替代性纯化方法。应了解，包含过敏原/抗原的组合物或者可为包含导致表达过敏原/抗原的重组表达载体的组合物形式。因此，本文中所有提及包含过敏原或抗原的组合物同样适用于包含带有编码过敏原或抗原的核苷酸的病毒载体的组合物。过敏性病症本文所述的方法适用于治疗罹患过敏性病症的任何哺乳动物，优选为人类，其过去曾罹患过敏性病症或倾向于罹患过敏性病症。可由本文揭示的方法及组合物受益的特定患者群体的实例包括异位性个体，即遗传上具有发生过敏性反应(例如过敏性鼻炎、哮喘或异位性皮炎)的倾向及在暴露于环境抗原时(尤其在吸入或摄取时)产生提高水平的IgE的人类。本领域中已知多种过敏性病症且包括由过敏症及伴随发生的炎症引起的后遗症。涉及气道高反应性或气道炎症的病症包括：哮喘及呼吸道与肺的相关病症，诸如慢性支气管炎、支气管扩张、嗜酸性粒细胞性肺病(包括寄生虫感染、自发性嗜酸性粒细胞性肺炎及查格-施特劳斯血管炎(Churg-Straussvasculitis))、过敏性支气管肺曲菌病、呼吸道的过敏性炎症(包括鼻炎及鼻窦炎)、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、伴有组织肺炎的闭塞性细支气管炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、肉状瘤病、过敏症肺炎、自发性肺纤维化、结缔组织疾病的肺表达、急性或慢性肺损伤、成人呼吸窘迫综合症、肺部的感染性疾病、肺部的非感染性发炎病症、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿司匹林不耐受哮喘、由于慢性发炎引起的气道破坏及功能损失、因败血性休克引起的肺损伤及因手术室诱发的泵抽肺综合症引起的肺损伤(称为肺部的二次器官再灌注损伤)、嗜酸性粒细胞介导的肺部或组织炎症；嗜中性球介导的肺部炎症；淋巴细胞介导的肺部炎症；气道高反应性；及气道与血管炎症。过敏性病症也包括IgE介导的病症，诸如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、哮喘(例如过敏性哮喘及非过敏性哮喘)、异位性皮炎、接触性皮炎、其他异位性病症、过敏性紫癜、亨-舒氏综合症(Henoch-Schonlein)、过敏性胃肠病、嗜酸性粒细胞性食道炎、过敏症(例如过敏反应、荨麻疹、食物过敏等)、过敏性支气管肺曲菌病、寄生虫病、间质性膀胱炎、高-IgE综合症、运动失调-微血管扩张症、威-奥氏综合症(Wiskott-Aldrichsyndrome)、无胸腺淋巴组织发育不全、IgE骨髓瘤及移植物抗宿主反应、过敏反应；及食物、药物特异性、季节性、常年性及职业性过敏。过敏性病症也包括与IgE含量升高相关的其他病症，诸如运动失调-微血管扩张症、查格-施特劳斯综合症、湿疹、肠炎、胃肠病、移植物抗宿主反应、高-IgE(乔布氏)综合症、过敏症(例如，过敏性的过敏反应(anaphylactichypersensitivity)、念珠菌病、血管炎)、IgE骨髓瘤、发炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、未定型结肠炎及感染性结肠炎、口炎性腹泻)、粘膜炎(例如，口腔粘膜炎、胃肠道粘膜炎、鼻粘膜炎及直肠炎)、坏死性小肠结肠炎及食道炎、寄生虫病(例如，锥虫病)、过敏症血管炎、荨麻疹及威-奥氏综合症。监测过敏性反应过敏性病症缓解的特征在于对过敏原的过敏性反应减少。例如通过过敏试验，缓解可表达为在暴露于过敏原后观察到的临床征象及症状减少、诸如鼻炎、哮喘或气道高反应性的后遗症的严重性降低、过敏原特异性免疫球蛋白的血清浓度减小及/或过敏原过敏性降低。过敏试验的一种实施方案是抓刮试验(也称为穿刺或皮肤点刺试验)。将一滴用于每种潜在过敏原——诸如花粉、动物皮屑或昆虫毒液的提取物置于皮肤上，且点刺或抓刮此位置的皮肤，以便提取物可进入皮肤外层(表皮)。或者，可首先点刺或抓刮皮肤，且其次涂敷过敏原。由红疹(发红)及肿胀的程度以及所产生风疹块的尺寸来评估反应。风疹块具有围绕任何皮肤反应的肿胀红色中心区域的白色突起边缘。通常经约15至20分钟达到最大尺寸且随后在数小时内消退。00138另一种实施方案是皮内试验。经皮内(即刚好在皮肤以下)注射小量过敏原。与抓刮试验类似地评估反应。皮肤点刺或皮内试验适用于诊断过敏症，诸如花粉热过敏、食物过敏、乳胶过敏、药物过敏及蜜蜂与黄蜂毒液过敏。又一种实施方案是斑贴试验。将过敏原涂敷至斑贴，随后置于皮肤上。此可用以刺穿过敏性接触性皮炎的触发点。当皮肤受到刺激、发红且瘙痒时，发生阳性试验。可在置放斑贴48小时后评估此试验。斑贴试验是一种适用于过敏性接触性皮炎患者的诊断性试验。也可使用本领域中已知的方法来分析过敏原特异性免疫球蛋白。举例而言，可在开始治疗前及在开始治疗后以一定间隔(例如，每周、每两周、每个月等)获取血液样本。使用本文所述且为本领域一般技术人员熟悉的任意数量的熟知免疫学方法来分析样本的对过敏原具有特异性的免疫球蛋白的血清浓度。如本文所用的“生物样本”可为血液样本(由其可制备血清或血浆)、生检试样、体液(例如，肺灌洗液、腹水、粘膜洗液、滑液)、骨髓、淋巴结、组织外植体、器官培养物或来自受试者或生物来源的任何其他组织或细胞制剂。也可在受试者接受任何佐剂组合物之前自其获得生物样本，该生物样本适合作为用于确定基线资料的对照物，且随后在以佐剂组合物治疗后获得以监测治疗。用于确定免疫球蛋白的存在与含量的方法及技术包括例如荧光共振能量转移、荧光极化、时间解析荧光共振能量转移、邻近闪烁分析、报告基因分析、荧光淬灭的酶底物、产色酶底物及电致化学发光、免疫分析(诸如酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析、免疫墨点法、免疫组织化学等)、表面等离子共振。本领域中常规实践的其他免疫分析包括ELISA、免疫沉淀、免疫墨点法、对流免疫电泳、放射免疫分析、点渍分析、抑制或竞争分析等(例如参见美国专利第4,376,110号及第4,486,530号；Harlow等人,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory(1988))。也可进行免疫分析来确定与抗原特异性结合的抗体的种类及同型。例如参见Harlow等人,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory(1988)；Peterson,ILARJ.46:314-19(2005)；(Kohler等人,Nature,256:495-97(1976)；Kohler等人,Eur.J.Immunol.6:511-19(1975)；Coligan等人(编),CurrentProtocolsinImmunology,1:2.5.1-2.6.7(JohnWiley&Sons1991)；美国专利第4,902,614号、第4,543,439号及第4,411,993号；MonoclonalAntibodies,Hybridomas：ANewDimensioninBiologicalAnalyses,PlenumPress,Kennett等人(编)(1980)；Antibodies:ALaboratoryManual,Harlow及Lane(编),ColdSpringHarborLaboratoryPress(1988)；也参见例如Brand等人,PlantaMed.70:986-92(2004)；Pasqualini等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101:257-59(2004)。或者或另外，确定诸如细胞激素的炎症介质(例如，IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-6、IL-23、TNF-α及TGF-β)的存在与含量或确定Th2反应可指示对过敏原的抑制免疫反应。用于进行所述及类似分析的程序例如可见于Lefkovits(ImmunologyMethodsManual:TheComprehensiveSourcebookofTechniques,1998)中。也参见CurrentProtocolsinImmunology；Weir,HandbookofExperimentalImmunology,BlackwellScientific,Boston,MA(1986)；Mishell与Shigii(编)SelectedMethodsinCellularImmunology,FreemanPublishing,SanFrancisco,CA(1979)；Green与Reed,Science281:1309(1998)及其中引用的参考案)。细胞激素的含量可根据本文所述且在本领域中实践的方法来确定，例如包括ELISA、ELISPOT、细胞内细胞激素染色及流式细胞仪及其组合(例如，细胞内细胞激素染色与流式细胞仪)。由抗原特异性引发或刺激免疫反应所导致的免疫细胞增殖及克隆扩张可通过分离淋巴细胞(诸如脾细胞或来自淋巴结的细胞)、以抗原刺激细胞且诸如通过并入氚化胸苷或非放射性分析(诸如MTT分析等)测量细胞激素产生、细胞增殖及/或细胞生存力来确定。例如可通过测定Th1细胞激素(诸如IFN-γ、IL-12、IL-2及TNF-β)与2型细胞激素(诸如IL-4、IL-5、IL-9、IL-10及IL-13)的含量来检查本文所述过敏原对Th1免疫反应与Th2免疫反应之间的平衡的影响。关于本文所述用于确定免疫反应的所有免疫分析及方法而言，本领域技术人员也将易于了解及理解在实践所述方法时适当包括何种对照物。可根据本文所述及本领域技术人员熟悉的方法来确定及/或调整足以允许反应组分发生相互作用的反应组分浓度、缓冲剂类型、温度及时间段。施药在特定实施方案中，方法包括向受试者施用佐剂组合物一次以上。在例示性实施方案中，向受试者施用佐剂组合物至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或五次以上(例如，两次、三次、四次、五次或五次以上)。换句话说，经例如可在2周至3个月、1至3个月、2周至4个月、1至4个月、2周至5个月、1至5个月、或2周至6个月、或1至6个月、或1至12个月、或1个月至3年或直至患者展现最小程度至无症状的时间范围内的时间向受试者施用多次剂量(即，2次、3次、4次、5次、6次或6次以上剂量)。佐剂组合物可在大体上无过敏原或抗原的情形下单独施用。在所述情形下，环境暴露于过敏原充当足够量的过敏原来诱发对过敏原的耐受性。在诱发或主动治疗期期间，在诱发对过敏原的耐受性时，可相对频繁地施用佐剂组合物，例如每周两次、每周一次、每两周一次，总时间段为约4周、或1个月、或2个月、或3个月。在维持期期间，在诱发对过敏原的耐受性之后，所述方法包括以至少两次给药施用有效量的包含佐剂(优选为式Ia的GLA)的组合物，且其中所述两次给药之间的时间段为至少4周至12个月，例如至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。另外举例而言，第一治疗期(诱发或主动治疗期)可与第二治疗期(维持期)隔开至少4周至12个月，例如至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月的休息期。对于季节性过敏而言，诱发期可仅每年一次或每年两次施药。当佐剂组合物与包含过敏原或抗原的组合物一起施用时，其各自可施用多次(即，两次、三次、四次、五次或五次以上)。佐剂与过敏原或抗原可在同一组合物中或在单独的组合物中。佐剂组合物可在含有过敏原或抗原的组合物之前或之后施用。举例而言，当向受试者施用两次佐剂组合物时，可在第一次施用(即，第一次给药)佐剂组合物之后且在第二次施用(即，第二次给药)佐剂组合物之前施用包含过敏原或抗原的组合物。在另一特定实施例中，诸如在施用三次佐剂组合物时(即，施用三次给药)，可在佐剂组合物的第一次给药之后且在第二次给药之前；在第二次给药之后且在第三次给药之前或在所有三次给药之后施用包含过敏原或抗原的组合物。或者，例如可在给药含有过敏原或抗原的组合物前后一小时内同时施用佐剂组合物，继而单独施用佐剂组合物的第二次给药，继而例如在给药含有过敏原或抗原的组合物前后一小时内同时施用佐剂组合物的第三次给药，任选地继而施用佐剂组合物的第四次给药。每次给药中可施用相同或不同量的佐剂。每次给药中可施用相同或不同量的过敏原/抗原。当包含过敏原/抗原的组合物与佐剂组合物独立且同时施用时，所述两种组合物各自可通过相同途径施用于相同位点或可通过不同途径施用于相同位点，或可通过相同或不同施药途径施用于受试者的不同位点。施药途径的实例可为非经肠、经肠、经口、舌下、肌肉内、皮内、皮下、鼻内、经皮、吸入、粘膜或局部。举例而言，佐剂组合物任选地与含有过敏原/抗原的组合物一起在同一组合物中，或大致在同一时间同时或在不同时间经皮下、皮内或肌肉内施用。另外举例而言，佐剂组合物任选地与含有过敏原/抗原的组合物一起在同一组合物中，或大致在同一时间同时或在不同时间经鼻内或气管内施用。另外举例而言，佐剂组合物通过与含有过敏原/抗原的组合物不同的途径施用。在一些实施方案中，佐剂在稍后时间施用且可通过与过敏原不同的途径及/或不同的位点施用，例如在其前后18小时、24小时、36小时、72小时或1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天(1周)。一种鼻内药物传递方法是每次向鼻内滴加几滴液体形式，使其向下流至鼻粘膜上。此可通过使用注射器或滴管自其储存容器抽取液体来进行，或在某些情况下使用封装形式的药物直接滴入鼻内。注射器或滴管也可充当测量/给药装置。尽管挤瓶传递是用于鼻药物传递的另一种选择，但此技术无法传递测量剂量的药物。喷雾或雾化鼻内药物传递是用于鼻内施药的优越传递技术。此传递技术将一种通过注射器或单位剂量泵测量单位剂量药物的方法与将药物分裂成经喷雾至鼻内的细粒的喷嘴相组合。液体经喷雾/雾化成雾状。似乎此传递方法致使药物在鼻粘膜上的分布更宽。粉末也可通过喷雾来传递。气管内滴注涉及通过专用注射器向肺中传递小量药物溶液或分散液。此提供一种向肺部快速且可定量地传递药物的方法。由相当小的吸收区实现局部药物沉积。滴注方法简单且廉价，但具有非均匀的药物分布。多种装置能产生并传递具有特定空气动力学直径的粒子/液滴。最常用于呼吸道传递的装置包括喷雾剂、定量吸入器及干粉吸入器。干粉吸入器是用于将药物(尤其为蛋白)传递至肺部的最流行装置。市场上可以获得多种被动呼吸驱动及主动动力驱动的单剂量/多剂量干粉吸入器(DPI)。一些市售干粉吸入器包括Spinhaler(FisonsPharmaceuticals,Rochester,NY)及Rotahaler(GSK、RTP、NC)。若干种类型的喷雾剂都是可用的，即喷射型喷雾剂、超声波喷雾剂、震动筛喷雾剂。喷射型喷雾剂由压缩空气驱动。超声波喷雾剂使用压电转换器由开放的液体贮器产生液滴。震动筛喷雾剂使用由环形压电组件致动的多孔膜以共振弯曲模式震动。膜中的孔洞在液体供应侧上具有大横截面尺寸，而在出现液滴的一侧具有窄横截面尺寸。视治疗应用而定，可调整孔洞的大小和孔洞的数量。水性悬浮液及溶液经有效雾化。具有佐剂的过敏原免疫疗法如本文所述，过敏原免疫疗法包括施用佐剂且通常逐渐增加患者过敏的过敏原或抗原的剂量来改变或终止过敏反应。此形式的治疗对于诸如(但不限于)花粉、螨虫、动物皮屑及叮螫昆虫(包括蜜蜂、大黄蜂、黄蜂、胡蜂、蚁蜂、火蚁)及某些必要药物的过敏极为有效。抗原或过敏原可通过本领域中已知且如下文所述的任何途径施用于患者。抗原或过敏原可与佐剂在同一组合物中或以独立组合物施用。当以独立组合物施用时，佐剂可在施用过敏原前后约1小时、4小时、1天、2、3、4、5、6天或1周内同时或相继施用。目前关于过敏原免疫疗法的常规实践在Cox等人的“Allergenimmunotherapy:apracticeparameterthirdupdate.”JAllergyClinImmunol2011年1月；127(1增刊):S1-55中描述。过敏原免疫疗法在施用适当剂量的过敏原时有效。有效皮下过敏原免疫疗法似乎与施用5至20ug针对吸入剂过敏原的主要过敏原范围内的最优选的维持剂量相关。00161用于人类(包括成人)的过敏原的实例剂量包括例如约1至20ug或更高、或约1至50ug或更高、或约1至100ug或更高、约0.1ug至100ug或更高、或约500至2000过敏单位(AU)或生物当量过敏单位(BAU)或更高、或约100至3000AU或BAU或更高、或约100至4000AU或BAU或更高、或约1000至4000AU或BAU或更高、或约3000至5000蛋白氮单位(PNU)或更高、或约1000至5000PNU或更高、或约300至6000标准单位(SU)或更高、或约300至4000SU、或约300至2000SU或更高，例如300、800、2000、4000或6000SU的草花粉过敏原，其可包括多种(例如>12种、8至15种)草花粉。剂量的其他实例包括300至6000或300至4000或300至2000SU的豚草属花粉过敏原。美国食品药物管理局(FDA)所属生物制剂评估研究中心(CBER)已在高度过敏性患者中通过皮内皮肤滴定以BAU或AU计校准参考提取物。根据使用FDA/CBER批准的用以指定相对效能的实验室试验对试验提取物与FDACBER参考标准物进行体外比较，BAU/mL或AU/mL为指定用于标准化过敏原提取物的生物效能单位。BAU/mL可指定用于草花粉及猫过敏原性提取物，而AU/mL可指定用于螨虫及豚草属花粉过敏原性提取物。PNU是基于对酸沉淀提取物中的蛋白氮的微型凯氏(micro-Kjeldahl)测量的效能单位；通常1mg蛋白氮通常等同于100,000PNU。(参见Becker等人,CurrOpinAllergyClinImmunol.2006；6(6):470-475。)在欧洲，标准单位一般基于制造商的内部参考标准，尽管某些制造商遵循北欧准则(Nordicguideline)(NordicCouncilonMedicines.Registrationofallergenicpreparations.Nordicguidelines,第23卷，第2版，Uppsala,Sweden:NLNPublications1989.第1至34页)。各个制造商的其他标准单位揭示于Jeong等人,YonseiMedJ.2011年5月1日；52(3):393-400中。举例而言，一努恩单位(Noonunit)表示自1μg花粉可提取的水溶性蛋白的量。在点刺试验中10单位的组织胺当量(HEP)等同于在皮肤点刺试验中与10mg/mL组织胺二盐酸盐引发相同风疹块大小的过敏原浓度。一生物单位(BU)表示HEP的1/1,000；10,000BU/mL等于10HEP。BAU是基于皮内皮肤试验。计算3倍稀释(0.05mL)以诱发总计50mm(D50)的红疹。产生第14次稀释的D50的过敏原提取物任意指定为100,000BAU/mL(BAU/mL＝100,000×3(D(D50-14))。制造商使用的其他单位(全部涵盖于如本文所用的术语“标准单位”中)列举于下表1中：表1：即刻过敏症皮肤试验一般是针对特异性IgE抗体的优选试验方法，尽管在某些情形下适用针对血清特异性IgE抗体的试验。当针对特异性IgE抗体的阳性试验结果与疑似触发及患者暴露相关时，应考虑免疫疗法。处方医师必须基于特定患者的临床病史和过敏原暴露史以及针对特异性IgE抗体的试验结果来选择适当的过敏原提取物。在制备过敏原提取物的混合物时，处方医师必须考虑过敏原提取物的交叉反应性及由蛋白水解酶引起的过敏原降解可能性。一般而言，起始免疫疗法的剂量比维持剂量低1,000至10,000倍。对于高敏感性患者而言，起始剂量可较低。对于标准化过敏原提取物而言，维持剂量一般为500至2000过敏单位(AU；例如对于尘螨而言)或1000至4000生物当量过敏单位(BAU；例如对于草或猫而言)。对于非标准化提取物而言，建议维持剂量为3000至5000蛋白氮单位(PNU)或0.5mL的1:100或1:200wt/vol稀释至制造商提取物。如果已知提取物的主要过敏原浓度，则对于吸入剂过敏原的推荐维持剂量为5与20ug之间的主要过敏原，且对于膜翅目毒液的推荐维持剂量为100ug。免疫疗法治疗可分为2个阶段，通常称为积聚期与维持期。免疫疗法积聚进程(也称为剂量累积、诱发或剂量增加期)需要在约8至28周的时间期间施用逐渐增加剂量的过敏原。在常规进程中，每次来访给予单一剂量增加，来访频率为每周1至3次。此阶段的持续时间一般为3个月(频率为每周2次)至6个月(频率为每周1次)。加速进程(诸如冲刺或丛集免疫疗法)需要在单次来访期间以递增剂量施用数次注射。加速进程提供较早达成治疗剂量的优势，但在某些患者中可能与全身性反应的风险增加相关。一旦达到维持剂量，即增加过敏注射之间的间隔。过敏原剂量一般与维持期期间的每次注射相同，注射之间的间隔对于毒液而言在每4至8周的范围内，且对于吸入剂过敏原而言在每2至4周的范围内，视容许度可改变。与上述常规方法相比而言，本发明的组合物和方法可能使用较低剂量的过敏原来实现维持，将积聚或剂量增加期缩短至4周或更短时间，且使维持剂量之间的间隔增加至至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月、优选至少4至8周，或者1至4个月、或1至6个月、或1至2个月、或2至4个月、或2至6个月、或2至9个月、或1至12个月、或2至12个月、或4至12个月。在一个实施方案中，施药以极稀的过敏原浓度(例如，1:10,000稀释)开始且逐渐增加至维持剂量(例如，未稀释)。在各种实施方案中，每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次进行施药直至达到维持剂量。佐剂组合物可与包含过敏原/抗原的组合物同时施用，优选在与过敏原/抗原相同的组合物中且任选地在包含过敏原/抗原的组合物的各次给药之间。在各种实施方案中，在约4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月内达到维持剂量。当达到维持剂量时，使第二及第三年期间的施药间隔(维持剂量之间的时间段)增加至至少4周至12个月，例如至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。在各种实施方案中，在完成4周、1个月、2个月、3个月、1年、2年或3年的治疗后，改善即成为永久性或长期性的(例如，10年以上)。然而，只要给予注射，则症状改善继续。在一些实施方案中，总治疗持续时间约为1至5年、或2至5年、或3至5年。在另一实施方案中，包含佐剂与过敏原/抗原的组合物是每天、或每隔一天、或每周两次、或每周一次经口、经颊或经舌下施用直至达到维持剂量。在各种实施方案中，在约4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月内达到维持剂量。当达到维持剂量时，使第二及第三年期间的施药间隔(维持剂量之间的时间段)增加至至少4周至12个月，例如至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。在各种实施方案中，在完成4周、1个月、2个月、3个月、1年、2年或3年的治疗后，改善即成为永久性或长期性的(例如，10年以上)。在一些实施方案中，总治疗持续时间约为1至5年、或2至5年、或3至5年。组合疗法佐剂组合物可与抗IgE抗体、抗组织胺、支气管扩张剂、糖皮质素、非类固醇消炎药物、免疫抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、双重IL-4/IL-13拮抗剂、白三烯拮抗剂或抑制剂、去充血剂、咳嗽抑制剂、镇痛剂、嗜中性球抑制剂同时施用或与过敏原脱敏的治疗方案组合。“过敏原免疫疗法”或“过敏原减敏”治疗指的是经一段时间向患者施用小剂量的特异性抗原或过敏原以产生对抗原或过敏原的耐受性的免疫疗法。优选在此时间段内增加剂量。待施用的抗原或过敏原的剂量及对抗原或过敏原产生耐受性所需的时间段可由本领域技术人员来确定。如本文所用的“抗组织胺”是抑制组织胺的作用或释放的药剂。抗组织胺的实例为氯苯那敏(chlorpheniramine)、二苯安明(diphenhydramine)、普敏太定(promethazine)、色甘酸钠(cromolynsodium)、阿司米唑(astemizole)、阿扎他定马来酸盐(azatadinemaleate)、溴苯那敏马来酸盐(bropheniraminemaleate)、卡比沙明马来酸盐(carbinoxaminemaleate)、西替利嗪盐酸盐(cetirizinehydrochloride)、克立马汀延胡索酸盐(clemastinefumarate)、塞浦西他啶盐酸盐(cyproheptadinehydrochloride)、右旋溴苯那敏马来酸盐(dexbrompheniraminemaleate)、右旋氯苯那敏马来酸盐(dexchlorpheniraminemaleate)、镇晕宁(dimenhydrinate)、二苯安明盐酸盐、琥珀酰杜亚拉明(doxylaminesuccinate)、非索那定盐酸盐(fexofendadinehydrochloride)、特非那定盐酸盐(terphenadinehydrochloride)、羟嗪盐酸盐、氯雷他定(loratidine)、美克利静盐酸盐(meclizinehydrochloride)、曲吡那敏柠檬酸盐(tripelannaminecitrate)、曲吡那敏盐酸盐(tripelennaminehydrochloride)、曲普利啶盐酸盐(triprolidinehydrochloride)。如本文所用的“支气管扩张剂”为一种使细支气管扩大或抑制或逆转支气管收缩的药剂。支气管扩张剂的实例包括肾上腺素、β-肾上腺素能物质、沙丁胺醇(albuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、奥西普那林(metaproterenol)、沙美特罗(salmeterol)及新异丙肾上腺素(isoetharine)以及黄嘌呤，包括氨茶碱及茶碱。糖皮质素的实例包括泼尼松(prednisone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氟尼缩松(flunisolide)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松曲安西龙(desamehasonetramcinolone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisoneacetate)、氟尼缩松、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、氢可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)(包括甲基泼尼松龙)及曲安缩松(triamcinolone)。NSAID的实例包括阿西美辛(acematacin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、阿扎丙宗(azapropazone)、扑炎痛(benorylate)、溴芬酸钠(bromfenacsodium)、环氧合酶(COX)-2抑制剂(诸如GR253035、MK966、塞内昔布(celecoxib)(CELEBREXTM；4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺)及伐地昔布(valdecoxib)(BEXTRATM))、双氯芬酸(diclofenac)、双氯芬酸延迟剂、双氯芬酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬钙(fenoprofencalcium)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、布洛芬延迟剂、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯灭酸钠(meclofenamatesodium)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)(MOBICTM)、纳布美通(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutzone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、替诺昔康(tenoxicam)、泰普菲酸(tiaprofenicacid)、托美丁(tolmetin)，包括其盐及衍生物。白三烯拮抗剂的实例包括孟鲁司特(montelukast)(SINGULAIRTM)及扎鲁司特(zafirlukast)(ACCOLATETM)。白三烯合成抑制剂的实例为齐留通(zileuton)(ZYFLOTM)。嗜中性球弹性蛋白酶抑制剂的实例包括ONO-5046、MR-889、L-694,458、CE-1037、GW-311616及TEI-8362作为酰基酶抑制剂；且包括ONO-6818、AE-3763、FK-706、ICI-200,880、ZD-0892及ZD-8321作为状态转变抑制剂；AZD9668。药物组合物及传递在实施方案的实施例中，对于人类(优选为成人)给药而言，佐剂以每次给药0.1至10μg或每次给药0.1至20μg或每次给药1至20μg或每次给药0.2至5μg的量、或以每次给药0.5至2.5μg的量、或以每次给药0.5至8μg或每次给药0.5至15μg的量存在。对于较小体重的儿童或非人类哺乳动物的比例剂量可基于kg体重或m2表面积来计算，假定人类的平均体重为70kg且人类的平均体表面积为1.9m2。可视受试者的身体质量、身体面积、重量、血液体积或传递途径来调整剂量。如本文所述，适当剂量也可取决于患者(例如，人类)的病症(疾病的阶段、总体健康状态以及年龄、性别及重量)及熟习医药领域者熟悉的其他因素。药物组合物可经配制用于任何适当的施药方式，例如包括局部、经口、经颊、舌下、经肠、经鼻(即，鼻内)、吸入、鞘内、直肠、阴道、眼内、结膜下、舌下、皮内、淋巴结内、肿瘤内、经皮或非经肠施药，包括皮下、经皮、静脉内、肌肉内、胸骨内、海绵体内、尿道口内(intrameatal)或尿道内(intraurethral)注射或输注。施药方法在本文中更详细描述。包含佐剂的组合物及/或包含过敏原或抗原的组合物可经配制用于通过提供有效剂量佐剂或过敏原/抗原的任何途径来传递。所述施药方法包括经口施药或通过注射传递且可呈液体形式。液体药物组合物例如可包括以下中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液(优选为生理盐水)、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、等张性氯化钠、可充当溶剂或悬浮介质的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂及用于调整渗透强度的药剂，诸如氯化钠或右旋糖。非经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。优选使用生理盐水，且可注射的药物组合物优选为无菌的。佐剂组合物可另外包含至少一种生理学(或药学)可接受或合适的赋形剂。在本文所述的组合物中可采用本领域一般技术人员已知用于药物组合物中的任何生理学或药学上合适的赋形剂或载剂(即，不干扰活性成分活性的无毒物质)。例示性的赋形剂包括维持蛋白稳定性及完整性的稀释剂和载剂。熟知用于治疗用途的赋形剂且例如描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,第21版,MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中，且在本文中更详细描述。医药技术中熟知用于治疗用途的“药学上可接受的载剂”且例如描述于RemingtonsPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaro编1985)中。举例而言，可使用生理学pH的无菌盐水及磷酸盐缓冲盐水。在药物组合物中可提供防腐剂、稳定剂、染料且甚至可提供调味剂。举例而言，可添加苯甲酸钠、山梨酸及对羟基苯甲酸酯作为防腐剂。同上所述位于1449处。另外，可使用抗氧化剂及悬浮剂。同上所述。“药学上可接受的盐”指的是衍生自本发明化合物与有机或无机酸(酸加成盐)或有机或无机碱(碱加成盐)的组合的所述化合物的盐。本发明的组合物可使用游离碱或盐形式，两种形式均认为在本发明的范畴内。00185药学上可接受的碱加成盐可由无机及有机碱来制备。衍生自无机碱的盐例如只包括钠、钾、锂、铵、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)一级、二级及三级胺的盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机及有机酸来制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物组合物可为允许将组合物施用于患者的任何形式。举例而言，组合物可呈固体、液体或气体(气雾剂)形式。典型的施药途径包括(但不限于)经口、局部、非经肠(例如，舌下或经颊)、舌下、直肠、阴道及鼻内(例如，以喷雾形式)。如本文所用的术语非经肠包括离子导入法(例如美国7,033,598；7,018,345；6,970,739)、超声波导入法(例如美国4,780,212；4,767,402；4,948,587；5,618,275；5,656,016；5,722,397；6,322,532；6,018,678)、热法(例如美国5,885,211；6,685,699)、被动经皮(例如美国3,598,122；3,598,123；4,286,592；4,314,557；4,379,454；4,568,343；5,464,387；英国专利规范第2232892号；美国6,871,477；6,974,588；6,676,961)、微针法(例如美国6,908,453；5,457,041；5,591,139；6,033,928)施药以及皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内、海绵体内、鞘内、尿道口内、尿道内注射或输注技术。在一特定实施方案中，如本文所述的组合物(包括疫苗及药物组合物)通过选自离子导入法、微孔蚀法、超声波导入法或微针法的技术经皮内施药。药物组合物经配制以使其中所含的活性成分在将组合物施用于患者时生物可用。将施用于患者的组合物采用一种或多种单位剂型，其中例如锭剂或其他口服形式(例如，任何形式的甜味传递系统，诸如巧克力或模制固体糖)可为单一剂量单位，且一种或多种气雾剂形式的本发明化合物的容器可固持多个剂量单位。对于经口施药而言，可存在赋形剂及/或粘合剂。实例为蔗糖、高岭土、甘油、淀粉糊精、海藻酸钠、羧甲基纤维素及乙基纤维素。可存在着色剂及/或调味剂。可采用涂布外壳。用于经口施药的组合物可为任何合适形式，诸如(但不限于)锭剂、甜巧克力或模制固体糖。00189组合物可呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。液体可用于经口施药(例如舌下)或用于通过注射传递，作为两种实施例。当打算经口施药时，优选组合物含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂及增味剂中的一种或多种。在打算通过注射施用的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂中的一种或多种。如本文所用的液体药物组合物无论是溶液、悬浮液形式或其他类似形式，均可包括以下载剂或赋形剂中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液(优选为生理盐水)、林格氏溶液、等张性氯化钠、可充当溶剂或悬浮介质的固定油(诸如角鲨烯、角鲨烷、矿物油、二缩甘露醇单油酸酯、胆固醇及/或合成单甘油酯或二甘油酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，诸如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐及用于调整渗透强度的药剂，诸如氯化钠或右旋糖。非经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。可注射的药物组合物优选是无菌的。在一特定实施方案中，本发明的医药或疫苗组合物包含小于0.2um的稳定水性悬浮液且另外包含至少一种选自磷脂、脂肪酸、表面活性剂、清洁剂、皂素、氟化脂质等的组分。在另一实施方案中，本发明的组合物以可气雾化的方式来配制。也可有利地在疫苗或药物组合物中包括其他组分，诸如传递媒介物，包括(但不限于)铝盐、油包水乳液、可生物降解的油媒介物、水包油乳液、可生物降解的微囊及脂质体。适用于所述媒介物中的其他免疫刺激物质(辅助佐剂)的实例也在上文中描述且可包括N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异麸酰氨酸(MDP)、葡聚糖、IL12、GMCSF、γ干扰素和IL12。尽管本发明的药物组合物中可采用本领域一般技术人员已知的任何合适载剂，但载剂类型将视施药模式及是否需要持续释放而变化。对于非经肠施药(诸如皮下注射)而言，载剂优选包含水、盐水、醇、脂肪、蜡或缓冲剂。对于经口施药而言，可采用任何上述载剂或固体载剂，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖及碳酸镁。可生物降解的微球(例如，聚乳酸半乳糖醇)也可用作本发明的药物组合物的载剂。合适的可生物降解微球例如揭示于美国专利第4,897,268号及第5,075,109号中。就此而言，微球优选大于约25微米。药物组合物(包括GLA疫苗及GLA免疫佐剂)也可含有稀释剂(诸如缓冲剂)、抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、低分子量(小于约10个残基)多肽、蛋白、氨基酸、碳水化合物(包括葡萄糖、蔗糖或糊精)、螯合剂(诸如EDTA)、麸胱甘肽及其他稳定剂与赋形剂。中性缓冲盐水或与非特异性血清白蛋白混合的盐水是例示性的适当稀释剂。产物优选可使用适当的赋形剂溶液(例如蔗糖)作为稀释剂来配制成冻干产物。药物组合物可打算局部施药，在此情形下载剂可适当地包含溶液、乳液、油膏或凝胶基质。基质例如可包含以下中的一种或多种：石蜡脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(诸如，水及醇)及乳化剂和稳定剂。在用于局部施药的药物组合物中可存在增稠剂。如果打算经皮施药，组合物可包括经皮斑贴或离子导入装置。本文提供的组合物可呈各种形式，例如固体、液体、粉末、水性或冻干形式。试剂盒可含有一种或多种剂量的佐剂组合物且任选地含有一种或多种剂量的含有过敏原/抗原的组合物。试剂盒也可含有说明书。说明书通常描述施药方法，包括用于确定受试者的适当状态、适当剂量及适当施药方法以供施用组合物的方法。说明书也可包括在治疗时间的持续期内监控受试者的指引。本文提供的试剂盒也可包括用于向受试者施用本文所述的每种组合物的装置。在本文提供的试剂盒中可包括本领域中已知用于施用药物或疫苗的任何多种装置。例示性装置包括(但不限于)皮下注射针、静脉内注射针、导管、无针注射装置、气雾化器、吸入器或喷雾剂或雾化器或微喷雾装置及液体配量器，诸如眼药水滴管。用于施用组合物的装置通常与试剂盒的活性组分兼容。举例而言，诸如高压注射装置的无针注射装置可包含在具有不受高压注射损害的载体粒子、聚核苷酸及多肽的试剂盒中，但通常不包含在包括可受高压注射损害的载体粒子、聚核苷酸及多肽的试剂盒中。根据本发明，其他实施方案及用途将为本领域技术人员所显而易见。仅提供以下实施例作为对各个实施方案的说明且不应理解为以任何方式限制本发明。实施例实施例1佐剂对人类细胞的细胞激素含量的作用评估GLA佐剂对各种人类细胞类型的体外作用。GLA诱发多种细胞激素的表达，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10及GM-CSF。GLA诱发树突状细胞(源自骨髓及单核细胞)的活化及成熟。实施例2佐剂在过敏小鼠模型中的作用以包含GLA佐剂的组合物或对照物处理对模型抗原卵白蛋白(OVA)过敏的雄性Balb/c小鼠来评估佐剂对过敏性反应的作用。试验含有稳定乳液的配制物(GLA-SE)的皮下注射及水性配制物(GLA-AF)的鼻内传递。在研究的第0天及第7天，通过腹膜内注射以200ul体积中的50ugOVA/Alum混合物(1:1以体积计)致敏所有小鼠。GLA-处理组在研究的第14天通过皮下(GLA-SE)或鼻内(GLA-AF)途径接受单一2ug剂量的GLA。媒介物处理组的动物接受相同体积的媒介物。自第18天直至第20天开始，对来自阳性对照组及GLA处理组的动物以总计40ugOVA溶液经鼻内激发且对阴性对照组以相同体积的盐水假激发。在第-4天、第16天及第21天收集血液并储存。自全血分离血清并储存直至进行分析。在第21天，测量AHR测量值、支气管肺泡灌洗液细胞计数、细胞激素及OVA特异性免疫球蛋白。如下测量气道高反应性(AHR)。使小鼠麻醉并连接至通风器。通过使用在线喷雾剂相继施用递增剂量的乙酰甲胆碱(5至100mg/ml，气雾剂)获得对乙酰甲胆碱(在盐水中)的剂量-反应曲线。测量气道阻力及动态肺顺应性参数。在AHR之后即刻将小鼠以0.5ml的1xPBS灌洗两次。在4℃下以800rpm离心10分钟后收集上清液用于细胞激素分析。将来自BAL流体的细胞粒化且再悬浮于具有10％FBS的其初始流体体积的1xPBS中。使用AdviaHematology分析仪(BayerDiagnostics)进行总细胞计数。以等分试样的复原BAL样本(来自Shandon的Cytospin3系统，700rpm历时15min)进行细胞离心涂片(Cytospin)。固定载玻片且使用自动载玻片染色器(AutoStainerXL-ST5010,Lecia)以苏木精/曙红进行染色。在200个细胞上使用标准化形态标准手动进行分化细胞计数。对于细胞激素分析而言，自每只小鼠手术移除胸淋巴结及脾、针对细胞染色器啮合且在培养基中冲洗。在37℃下在5％CO2中，在补充有10％胎牛血清、青霉素/链霉素(100U/ml与0.1g/ml)及两性霉素B(0.25μg/ml)的RPMI中的96孔培养盘中(106个细胞/ml，每孔0.1ml)培养分离的细胞。在存在或不存在OVA(100μg/mL)或KLH(1000μg/mL)或抗小鼠CD3mAb(100ng/ml)的情形下培养细胞。培养72小时后收集上清液。根据制造商说明，通过ELISA测定细胞激素(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17及IFN-g)含量。通过ELISA测定OVA特异性IgE、IgG1及IgG2a含量。根据制造商说明，使用ELISA试剂盒(R&DBiosciences)进行分析。如由气道阻力(图1A)及动态肺顺应性(图1B)所测量，经鼻内传递的水性配制物中的佐剂对抗原诱发的气道高反应性具有保护作用。经鼻内传递的佐剂也减少总白血球计数、抑制嗜酸性粒细胞聚集至气道内腔且抑制在支气管肺泡流体中产生IL-4(图2A、2B及2C)。经鼻内传递佐剂的此保护作用伴随有对抗原特异性IgE的抑制作用(图3)，但对抗原特异性IgG1与IgG2a的含量无任何显著作用(未展示)。经皮下传递的稳定乳液中的佐剂也有效缓和气道阻力且增强动态肺顺应性参数(图4A及4B)；然而，经鼻内传递水性配制物中的佐剂的优越之处在于减少总的白血球数及嗜酸性粒细胞聚集(图4C及4D)。00213GLA-SE不影响总白血球或嗜酸性粒细胞聚集至气道。GLA-SE使BALF中的IL-4、TNF-a、IL-10、IL-6及KC/GRO细胞激素减少，但并不减少IL-5。进行其他实验以在小鼠Ova模型中研究各种方案。每周两次GLA-SE皮下施药在单独施用及与抗原一起施用时均降低Ova特异性IgE含量。GLA-SE皮下施药在单独施用及与抗原共同施用时均增强Ova特异性IgG1含量。在历时4周每周给药时，GLA-SE皮下施药在单独施用及与抗原共同施用时均降低Ova特异性IgE含量。GLA-SE皮下施药在单独施用及与抗原共同施用时均增强Ova特异性IgG1含量。所述结果表明，在此Ova过敏模型中，GLA-SE施药诱发自TH2反应转变为TH1反应。实施例3佐剂在天竺鼠过敏模型中的作用以包含GLA佐剂的组合物或对照物处理对模型抗原卵白蛋白(OVA)过敏的雄性天竺鼠来评估佐剂对如由气道高反应性及支气管肺泡灌洗液的发炎细胞含量所测量的过敏性反应的作用。试验含有含油稳定乳液的配制物的皮下注射(GLA-SE)与水性配制物的气管内传递(GLA-AF)。在第0天，将所有天竺鼠均以盐水溶液中的0.5ml的10mg/ml(1％)的卵白蛋白经腹膜内(IP)及皮下致敏。在第4天，所有天竺鼠均接受IP补强注射0.5ml的1％OVA。在第14天，如下处理动物：(1)一组动物通过皮下注射接受500μl在稳定乳液中包含GLA佐剂(5μg)的组合物(GLA-SE)。(2)对照组动物经皮下接受500μl的乳液媒介物。(3)另一组动物通过气管内传递接受200μl在水性配制物中包含GLA佐剂(5μg)的组合物(GLA-AF)。(4)对照组动物经气管内接受200μl的水性配制物媒介物。所有三组随后以OVA激发。对照组接受媒介物处理且不经激发。在抗原激发之前三十分钟，对动物注射美吡拉敏(mepyramine)(10mg/kg，腹膜内)以防止过敏反应。所有盐水组动物均保持未激发。在第22天(对于气管内组而言)或在第15天与第20天(对于皮下组而言)，通过使用deVilbissUltraneb喷雾剂以气雾剂形式的OVA(1％卵白蛋白)激发动物历时20min。最后OVA激发后18至24小时评估气道功能及炎症。如下测定气道高反应性(AHR)。使动物麻醉、置于整体体积描计器中且连接至通风器。经静脉内施用1至20μg/kg递增剂量的在盐水中的组织胺(每只天竺鼠1ml/kg剂量体积)。使用肺分析系统(BuxcoXA软件版本2.7.9)监控体积、气流及经肺压力信号且用于计算肺阻力(cmH2O/ml/s)及动态顺应性(ml/cmH2O)。基于每次呼吸计算气道阻力及动态顺应性。评估对每种浓度组织胺的反应性。AHR测量后即刻使动物安乐死且获取支气管肺泡灌洗样本。将来自BAL流体的细胞粒化且再悬浮于初始体积的培养基(5ml具有10％FBS的1xPBS)中。使用AdviaHematology分析仪(BayerDiagnostics)进行总细胞计数。在200个细胞上使用标准化形态标准手动进行分化细胞计数。如由气道阻力(图5A)及动态肺顺应性(图5B)所测量，经鼻内传递的水性配制物中的佐剂对抗原诱发的气道高反应性具有保护作用。经鼻内传递佐剂的此保护作用不伴随有对气道内腔嗜酸性粒细胞的作用(未展示)。如由气道阻力(图6A)及动态肺顺应性(图6B)所测量，经皮下传递稳定乳液中的佐剂，紧接着(第15天及第20天)施用过敏原对抗原诱发的气道高反应性具有保护作用。支气管肺泡灌洗液中的总白血球计数与嗜酸性粒细胞计数展示于图6C与6D中。当在过敏原激发给药方案的情形下施用佐剂时，观测到更大功效。实施例4鼻内佐剂在灵长类动物过敏性鼻炎模型中的作用在非人类灵长类动物过敏性鼻炎模型中评估GLA佐剂。通过鼻内传递，以水性配制物中包含GLA佐剂的组合物处理对吸入猪蛔虫具有已知敏感性的雄性猕猴。将12只动物随机指定为媒介物处理组或药物处理组中的任一组。药物处理组每个鼻孔经鼻内接受100μl在水性配制物中含有5.0μgGLA佐剂的组合物，总剂量为10μg。媒介物组每个鼻孔接受100μl媒介物。每周一次经鼻内施用佐剂或媒介物历时连续4周。所有鼻内给药均使用PennCentury微型喷雾剂来施用。治疗同时，在第0天及第14天(第一及第三治疗时间)在左鼻孔中以猪蛔虫激发动物。在最后治疗后24小时、2周及4周时进行声波鼻腔测量仪来测量鼻抗原激发前后的鼻体积及鼻最小横截面面积。与具有改善反应且鼻面积增加或鼻塞减少的动物相比，患有严重鼻炎的动物的鼻面积减少或鼻塞增加。也获得鼻灌洗样本且评估总细胞计数及分化细胞计数。简单来说，给动物服用镇静剂且置于通风器上。抽取血液样本。在左鼻孔进行基线声波鼻腔测量仪测量(AcousticRhinometermeasurement)(鼻体积及鼻最小横截面面积)，接着使用微型喷雾剂滴注100μl盐水。在滴注盐水后，在2分钟时进行声波鼻腔测量仪测量(鼻体积及鼻最小横截面面积)。接着使用微型喷雾剂向左鼻孔中滴注100μl猪蛔虫(10.0mg/ml)且在1、2、3分钟时进行声波鼻腔测量仪测量。在猪蛔虫激发后15分钟，使用3.0ml盐水注射至左鼻孔中进行鼻灌洗。在鼻灌洗之后，镇静作用逆转。使用Advia120血液学分析仪(SOPBW-INM-Resp-SOP-09033)测定灌洗样本中的总细胞计数。在200个细胞上使用标准化形态标准用细胞离心涂片(cystospin)手动进行分化细胞计数。如与媒介物相比鼻体积及鼻横截面面积减小所示，在完成佐剂治疗24小时、2周及4周后进行猪蛔虫激发诱发鼻塞。参见图7A及7B。图7C展示如由基线鼻横截面面积的百分比增加所说明，与媒介物相比，由GLA可见反应改善。佐剂治疗减少抗原诱发的鼻塞，且在佐剂治疗完成后继续观察到有益作用持续至少4周的时间。预期将观察到此作用数月至一年的更长时间。在GLA治疗期(1至4周)期间或在猪蛔虫激发期间(5至8周)在GLA治疗后的4周，佐剂治疗不改变白血球、红血球或血小板计数。在治疗期(1至4周)或治疗后的4周(5至8周)期间，分化细胞计数(淋巴细胞、单核细胞、粒细胞、嗜中性球、嗜酸性粒细胞或嗜碱性球细胞数)也未改变。实施例5鼠类过敏模型中的各种给药方案在实施例2中所述的相同鼠类过敏模型中评估GLA佐剂在水性配制物中的三种不同预防性给药方案。将小鼠分成三种治疗方式(每组20只小鼠)，在OVA致敏后1周开始如下处理，且随后以OVA或盐水激发(阴性对照)：在第14天媒介物处理；盐水激发(阴性对照)在第14天媒介物处理；OVA激发(阳性对照)在第14天GLA处理，以单一剂量的GLA(每只动物2ug，鼻内)；OVA激发在第14、15、16、17天GLA处理，在连续日以4剂量的GLA(每只动物每次给药2ug，鼻内)；OVA激发在第14天GLA+Ag处理，单一剂量的GLA(每只动物2ug，鼻内)+OVA抗原(每只动物20ug，鼻内)；OVA激发连续四天，在处理后的5至7天(在第22、23、24及25天)以OVA或盐水经鼻内激发动物。在激发后1或2天测定气道高反应性(AHR)(大量动物需要两天完成AHR试验)。收集支气管肺泡灌洗液(BALF)、胸淋巴结及脾用于FACS与细胞激素分析，且收集血清用于IgE及IgG含量。AHR的结果(图表及AUC)展示于图8A及8C中。动态肺顺应性的结果(图表及AUC)展示于图8B及8D中。所有三种方案均使过敏原诱发的气道高反应性减弱，而GLA+Ag治疗(与过敏原一起或伴随过敏原一起给药GLA)导致对AHR的最大减弱。BALF中的总白血球细胞计数展示于图9中。BALF中的嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及CD3+T细胞计数分别展示于图10A、10B及10C中。OVA激发导致嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及CD3+T细胞流入气道中。GLA-1给药方案不改变BALF中所观察到的嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及CD3+T细胞的数量。GLA-4给药方案使BALF中的总白血球、嗜酸性粒细胞及CD3+T细胞减少。GLA+Ag治疗大体上增加BALF中的总白血球、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及CD3+T细胞数量。GLA+Ag治疗似乎减少在激发后BALF中的IL-4含量(指示炎症)。GLA治疗不以脾或淋巴模式全身性地改变细胞性。GLA+Ag似乎诱发TH1型T细胞反应。实施例6GLA在鼠类慢性过敏模型中的作用在小鼠中的OVA诱发的气道炎症与气道高反应性的慢性模型中评估GLA的作用。经2周时间(第0天及第14天)以OVA经腹膜内全身性地致敏雄性Balb/c小鼠。一周后，连续3天(第22至24天)以OVA经鼻内激发。随后在激发后1天(第25天)如下以水性配制物中的GLA经鼻内处理动物一次(每组20只小鼠)：媒介物处理；盐水激发(阴性对照)媒介物处理；OVA激发(阳性对照)GLA处理，单一剂量(每只动物2ug，鼻内)；OVA激发1个月后(第55及56天)，再次以OVA经鼻内激发动物。在第2次激发后1至2天进行如上文实施例2中所述的AHR(大量动物需要两天完成AHR试验)。收集支气管肺泡灌洗液(BALF)、胸淋巴结及脾用于FACS与细胞激素分析，且收集血清用于IgE及IgG含量。AHR的结果(图表及AUC)展示于图11A及11C中。动态肺顺应性的结果(图表及AUC)展示于图11B及11D中。结果表明在过敏原激发前1个月施用单一剂量的GLA可减弱在活动性炎症的急性阶段期间的气道高反应性。GLA治疗的作用长期延伸，因为在GLA给药后至少1个月可观察到此作用。GLA治疗不改变BALF中的白血球细胞计数(包括嗜酸性粒细胞、巨噬细胞或CD3+T细胞计数)。在过敏原激发前一个月的GLA治疗在过敏原激发后可减弱气道中的IL-4表达。实施例7肌肉内佐剂在灵长类动物过敏性鼻炎模型中的作用在非人类灵长类动物过敏性鼻炎模型中评估GLA佐剂。通过肌肉内传递，以在具有或不具有过敏原的油基乳液配制物中包含GLA佐剂的组合物处理对吸入猪蛔虫具有已知敏感性的雄性猕猴。以每周的间隔以四次剂量的GLA(10ug)处理动物(n＝12)且同时暴露于猪蛔虫抗原。通过测量鼻面积作为对鼻塞的指示的声波鼻腔测量仪确定对反应的评估。与具有改善反应且鼻面积增加或鼻塞减少的动物相比，患有严重鼻炎的动物的鼻面积减少或鼻塞增加。在一种研究中，通过肌肉内途径对非人类灵长类动物给药GLA且在最后给药GLA后24小时、2周及4周通过鼻腔测量仪进行测量。在此研究中，将经GLA-SE处理的动物与单独经SE处理的动物相比。另外，试验结合有GLA的蛔虫抗原。蛔虫抗原与GLA组合通过肌肉内施药途径传递，或与肌肉内GLA治疗分开经鼻内传递。此研究的结果表明单独以SE治疗未改善鼻炎分值。类似地，以GLA经肌肉内治疗及以蛔虫抗原经鼻内治疗未改善鼻炎分值。然而，以相同剂量的GLA与蛔虫二者均经肌肉内传递来治疗展示对鼻炎的显著改善且鼻面积显著增加返回至基线分值。此外，此改善是持久的且在最后治疗后24小时、2周及4周时检测。图12展示与SE治疗及肌肉内GLA加上鼻内蛔虫抗原相比，以GLA肌肉内治疗加上肌肉内蛔虫抗原在患有过敏性鼻炎的非人类灵长类动物中改善鼻塞分值(基线鼻体积与面积的百分比)。实施例8肌肉内佐剂在鼠类花生过敏模型中的作用通过不同施药途径试验在鼠类花生过敏模型中应用GLA治疗。通过皮下、经口及肌肉内接种进行GLA施药且使用过敏反应分值及体温确定对花生过敏原致敏小鼠的作用。在此研究中，以每周的间隔在研究的第0天、第7天及第14天对C57Bl/6J小鼠以烘烤纯化的花生提取物(R-PPE)预致敏三次(图13)。在第14天，通过皮下、肌肉内或经口途径以2ugGLA-SE处理小鼠。接着在研究第20天通过腹膜内途径以R-PPE12mg激发小鼠。在激发后40min测量小鼠的过敏反应分值及体温。图13中展示的此研究结果表明经一剂量的GLA-SE处理的小鼠在通过肌肉内或皮下途径施药时减少过敏反应分值且核心体温维持得以改善。在一种相关研究中，在第0天、第1天、第2天、第7天、第14天及第21天以胃内RPE对小鼠预致敏六次(图15)。在第29天、第35天、第42天及第49天，以2ugGLA-SE或2ugGLA-SE+50ugRPE经皮下处理小鼠。在研究第55天通过腹膜内施用12mgRPE激发小鼠。随后测量小鼠的过敏反应分值及体温。图15中展示的此研究结果表明经GLA-SE或GLA-SE+RPE处理的小鼠展示过敏反应分值显著减少且核心体温维持显著改善。疾病计分如下：1：轻度过敏反应(抓刮，轻度鼻部肿胀)；2：中度过敏反应(中度肿胀，轻度昏睡)；3：＝严重过敏反应(严重肿胀，昏睡)；4：极严重过敏反应(垂死，呼吸困难)；5：死亡。GLA-SE+RPE使抗原特异性IgG2a及IgG1增加，且观察到IgE倾向于减少，尽管减少在统计学上不明显。实施例9佐剂对来自花生过敏受试者的人类细胞的细胞激素表达的作用自花生过敏性及非过敏性受试者(n＝4)收集PBMC且在暴露于花生提取物及GLA后评估T细胞增殖及细胞激素表达。在暴露于花生提取物及GLA后第1天，自过敏性受试者收集的样本展示Th1细胞激素概况，其包括干扰素γ表达增加且IL12p70表达增加。另外，所述样本的致耐受性IL-10表达增加且IL-2表达增加，指示对T细胞增殖的抑制作用。在暴露于花生提取物及GLA后第6天评估T细胞反应展示对CD4T细胞增殖的GLA剂量依赖性抗原特异性抑制作用(图14A)。在暴露于花生提取物及GLA后，来自花生过敏性受试者的PBMC中的细胞激素表达展示Th1细胞激素、干扰素γ及IL-12增加，致耐受性细胞激素IL-10增加且IL-2增加(图14B至14E)。实施例10佐剂对来自梯牧草过敏性受试者的人类细胞的细胞激素表达的作用自梯牧草过敏性及非过敏性受试者收集PBMC且在暴露于梯牧草过敏原及GLA后评估T细胞细胞激素表达。如图16A至16D中所示，GLA减少IL-5对梯牧草过敏原的反应且增加IFN-γ、IL-12及TNF-α对梯牧草过敏原的细胞激素反应。如所预期，IL-12及TNF-α细胞激素诱发不具抗原依赖性且在单独以GLA培养的PBMC中观察到所述细胞激素的类似增加。上述各个实施方案可合并以提供其他实施方案。本说明书中提及和/或在申请数据表中列举的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请及非专利公布均以其全文引用的方式并入本文中。如果必要，实施方案的方面可经修改以采用各种专利、申请及公布的概念来提供另外的其他实施方案。实施方案的实施例1.一种治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法，其包括通过非注射传递施用有效量的包含GLA的组合物，任选地其中所述组合物为水性配制物；所述组合物包含(a)式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11至C20烷基；且R2与R4为C12至C20烷基；及(b)药学上可接受的载剂或赋形剂。2A.如实施方案1所述的方法，其中R1、R3、R5及R6为C11-14烷基；且R2与R4为C12-15烷基。2B.如实施方案1所述的方法，其中R1、R3、R5及R6为十一烷基且R2与R4为十三烷基。3.如实施方案1至2中任一项所述的方法，其中哺乳动物为人类。4.如实施方案3所述的方法，其中人类罹患过敏性鼻炎或哮喘。5.如实施方案3所述的方法，其中人类经受急性支气管哮喘的一个或多个阶段。5A.如实施方案3所述的方法，其中人类罹患梯牧草多敏。6.如实施方案3至5中任一项所述的方法，其中非注射传递为经口、舌下、鼻内、气管内、肺内或粘膜递送。7.如实施方案6所述的方法，其中非注射传递是通过气雾剂或喷雾剂，任选地以液体或粉末的形式。8.如实施方案6所述的方法，其中非注射传递是通过鼻内滴注、气管内滴注、鼻内吸入或经口吸入。9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中GLA的量为约1至20μg。10.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中组合物另外包含一种或多种过敏原。11A.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中每周一次施用组合物历时至少4周且长达3个月或长达1年。11B.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中每周两次施用组合物历时至少2周且长达3个月或长达1年。11C.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中每天一次施用组合物历时至少4周且长达3个月或长达1年。11D.如实施方案11A至11C中任一项所述的方法，其中组合物经舌下施用。11E.如实施方案11A至11C中任一项所述的方法，其中组合物经皮下施用。11F.如实施方案11A至11C中任一项所述的方法，其中组合物经皮内施用。11D.如实施方案11A至11C中任一项所述的方法，其中对人类施用第二治疗剂。12.一种治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法，其包括以至少两次给药施用有效量的包含GLA的组合物，且其中所述两次给药之间的时间段为至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月；所述组合物包含(a)式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11至C20烷基；且R2与R4为C12至C20烷基；及(b)药学上可接受的载剂或赋形剂。13.一种治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法，其包括(a)以一次、两次、三次或四次给药施用包含GLA的组合物，其任选地每周施用一次持续第一治疗期，继而为休息期，继而为(b)以维持剂量施用有效量的包含GLA的组合物，且其中步骤(a)与(b)之间的休息期为至少4周、5周、6周、7周、8周、或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月；所述组合物包含(a)式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11至C20烷基；且R2与R4为C12至C20烷基；及(b)药学上可接受的载剂或赋形剂。14.如实施方案12或13所述的方法，其中R1、R3、R5及R6为十一烷基且R2与R4为十三烷基。15.如实施方案12至14中任一项所述的方法，其中哺乳动物为人类。16.如根据实施方案15所述的方法，其中组合物为经非经肠施用，例如通过肌肉内、皮下或皮内注射或通过无针注射。17.根据实施方案15所述的方法，其中组合物通过经口、舌下、鼻内或肺内传递来施用。18.如实施方案15至17中任一项所述的方法，其中人类罹患过敏性鼻炎或哮喘。19.如实施方案18所述的方法，其中人类经受急性支气管哮喘的一个或多个阶段。20.如实施方案12至19中任一项所述的方法，其中GLA的量为约1至20μg。21.如实施方案12至20中任一项所述的方法，其中组合物另外包含一种或多种过敏原。22.如实施方案12至21中任一项所述的方法，其中对人类施用第二治疗剂。23.一种组合物，其包含(a)式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11至C20烷基；且R2与R4为C12至C20烷基；及(b)药学上可接受的载剂或赋形剂，其用于治疗罹患过敏性病症的哺乳动物的方法中。24.如实施方案23所述的组合物，其中R1、R3、R5及R6为十一烷基且R2与R4为十三烷基。25.如实施方案23至24中任一项所述的组合物，其中哺乳动物为人类且组合物的传递为非注射。26.如实施方案25所述的组合物，其中人类罹患过敏性鼻炎、哮喘或食物过敏。27.如实施方案25所述的组合物，其中人类经受急性支气管哮喘的一个或多个阶段。28.如实施方案25至27中任一项所述的组合物，其中非注射传递为经口、舌下、鼻内、气管内、肺内或粘膜递送。29.如实施方案28所述的组合物，其中非注射传递是通过液体配制物、气雾剂或喷雾剂，任选地为液体或粉末。30.如实施方案28所述的组合物，其中非注射传递是通过鼻内滴注、气管内滴注、鼻内吸入或经口吸入。31.如实施方案23至30中任一项所述的组合物，其中GLA的量为约1至20μg。32.如实施方案23至31中任一项所述的组合物，其中组合物另外包含一种或多种过敏原。33.如实施方案32所述的组合物，其中一种或多种过敏原为食物过敏原。34.如实施方案32所述的组合物，其中一种或多种过敏原为牛奶过敏原、蛋过敏原、花生过敏原、鱼过敏原或贝类过敏原。35.如实施方案23至32中任一项所述的组合物，其中对人类施用第二治疗剂。36.一种组合物，其包含(a)式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11至C20烷基；且R2与R4为C12至C20烷基；及(b)药学上可接受的载剂或赋形剂，其用于治疗罹患过敏性病症的哺乳动物，其中以至少两次给药施用有效量的包含GLA的组合物且其中两次给药之间的时间段为至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。37.如实施方案36所述的组合物，其中组合物另外包含食物过敏原，例如牛奶过敏原、蛋过敏原、花生过敏原、鱼过敏原或贝类过敏原。38.一种组合物，其包含(a)式(Ia)的GLA：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R3、R5及R6为C11至C20烷基；且R2与R4为C12至C20烷基；及(b)药学上可接受的载剂或赋形剂，其用于治疗罹患过敏性病症的哺乳动物，其中以一次、两次、三次或四次给药施用包含GLA的组合物，任选地每周一次持续第一治疗期，继而为休息期，继而为(b)以维持剂量施用有效量的包含GLA的组合物，且其中步骤(a)与(b)之间的休息期为至少4周、5周、6周、7周、8周或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、11个月或12个月。39.如实施方案36或38所述的组合物，其中R1、R3、R5及R6为十一烷基且R2与R4为十三烷基。40.如实施方案36至39中任一项所述的组合物，其中哺乳动物为人类。41.根据实施方案40所述的组合物，其中组合物为非经肠施用，例如通过肌肉内、皮下或皮内注射或通过无针注射。42.根据实施方案40所述的组合物，其中组合物为经口、舌下、鼻内或肺内传递来施用。43.如实施方案40至42中任一项所述的组合物，其中人类罹患过敏性鼻炎或哮喘。44.如实施方案43所述的组合物，其中人类经受急性支气管哮喘的一个或多个阶段。45.如实施方案36至44中任一项所述的组合物，其中GLA的量为约1至20μg。46.如实施方案36至45中任一项所述的组合物，其中组合物另外包含一种或多种过敏原。47.如实施方案36至46中任一项所述的组合物，其中对人类施用第二治疗剂。48.如实施方案38至46中任一项所述的组合物，其中组合物另外包含食物过敏原，例如牛奶过敏原、蛋过敏原、花生过敏原、鱼过敏原或贝类过敏原。49.如以上实施方案中任一项所述的组合物，其中过敏性病症非季节性过敏性病症。