本申请是申请号为201180060463.1，申请日为2011年12月16日，发明名称为“包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物”的发明专利申请的分案申请。技术领域本发明涉及包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物及其在医药中的用途。
背景技术：
人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后人GLP-1及其类似物的暴露(exposure)和生物利用度都非常低。如果以特定量与某些吸收增强剂一起配制，人GLP-1及其类似物在口服给药后只能在血浆中检测到。Steinertetal.(AmJClinNutr,Oct2010;92:810–817)公开了口服给药的片剂，其包含GLP-1(7-36)酰胺和150mgN-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(SNAC)。WO2010/020978公开了一种口服药物组合物，其包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(SNAC)。仍然需要一种优化的用于口服给药GLP-1激动剂例如包含取代基的GLP-1激动剂的药物组合物。
技术实现要素：
在一些实施方案中,本发明涉及用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中a)所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6mmol或至少0.8mmol;并且b)所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽(exendin)-4或它们的类似物，并且其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。在一些实施方案中，本发明涉及本文定义的组合物在医药中的用途。具体实施方式本发明涉及GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物。令人惊奇地，本发明人已经发现，包含一定量的N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐例如SNAC的固体组合物，对于口服给药GLP-1激动剂是最佳的。因此，所述组合物提供改善暴露和/或生物利用度的GLP-1激动剂。通常，本文所用的术语“生物利用度”是指活性药物成分(API),例如本文定义的GLP-1激动剂,在未经改变地到达体循环时占给药剂量的分数。根据定义，当静脉给药API时，其生物利用度为100％。然而，当其以其它途径（例如口服）给药时，其生物利用度会降低（由于不完全吸收和首过代谢）。当计算用于非静脉内给药途径的剂量时，了解生物利用度是重要的。根据与静脉给药后API的暴露相比,口服给药后API在体循环中的相对暴露（估测为血浆浓度-时间曲线下面积，或AUC）来计算绝对口服生物利用度。GLP-1激动剂本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指可以完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。在一些实施方案中，“GLP-1激动剂”例如以亲和常数(KD)与GLP-1受体结合或根据本领域已知方法(参见例如WO98/08871)测定以低于1μM,例如低于100nM的效价(EC50)激活受体,并具有促胰岛素活性,其中促胰岛素活性可通过本领域普通技术人员已知的体内或体外分析法测定。例如，可将GLP-1激动剂给予血糖升高的动物(例如使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得，本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液取样方案，例如取决于用于IVGTT的动物物种)，并测定随时间而变化的血浆胰岛素浓度。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1类似物，任选包含一个取代基。本文提及GLP-1肽（以下称“肽”）时所用的术语“类似物”是指被修饰的肽,其中肽的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代，和/或其中至少一个氨基酸残基从肽上删除，和/或其中至少一个氨基酸残基添加在肽上，和/或其中肽的至少一个氨基酸残基被修饰。氨基酸残基的这种添加或删除可在肽的N-端和/或肽的C-端进行。在一些实施方案中，采用简单的命名法来描述GLP-1激动剂，例如[Aib8]GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37)的类似物，其中在8位上天然存在的Ala被Aib取代。在一些实施方案中，与例如GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1激动剂包含最多12个，例如最多10个、8个或6个通过例如取代、删除、插入和/或修饰而改变的氨基酸。在一些实施方案中，所述类似物与例如GLP-1(7-37)相比，包含至多10个取代、删除、添加和/或插入，例如至多9个取代、删除、添加和/或插入，至多8个取代、删除、添加和/或插入，至多7个取代、删除、添加和/或插入，至多6个取代、删除、添加和/或插入，至多5个取代、删除、添加和/或插入，至多4个取代、删除、添加和/或插入，或者至多3个取代、删除、添加和/或插入。除非另作说明，所述GLP-1只包含L-氨基酸。在一些实施方案中，本文所用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指一种肽，或一种化合物，其为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))的变体。GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQIDNo:1)。在一些实施方案中，术语“变体”是指一种化合物，其包含一个或多个氨基酸取代、删除、添加和/或插入。在一个实施方案中，在GLP-1(7-37)的全长范围内,GLP-1激动剂显示与GLP-1(7-37)至少60%,65%,70%,80%或90%的序列一致性。作为确定两个类似物之间序列一致性的方法的例子，将两个肽[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)匹配，用匹配的相同残基的数目减去不同残基的数目，再除以GLP-1(7-37)中残基的总数目，就得到[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列一致性。因此，在所述例子中,序列一致性为(31-1)/31。在一个实施方案中，GLP-1激动剂的C端是酰胺。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是毒蜥外泌肽-4，其序列为HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQIDNo:2)。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂包含一个与所述肽共价连接的取代基。在一些实施方案中，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)：，其中n为至少13，例如n为13、14、15、16、17、18或19。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13-19，例如13-17。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13、15或17。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为15。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为17。在一些实施方案中，所述取代基包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)，例如两个OEG。在一些实施方案中，所述取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基