Elsiglutide治疗胃肠道黏膜炎包括化疗诱发的腹泻的应用的制作方法

发明领域

本发明涉及使用elsiglutide防止和预防由化疗剂诱发的胃肠道器官特异性毒性。具体地说，本发明涉及使用elsiglutide预防和降低胃肠道黏膜炎及其临床表现(包括化疗诱发的腹泻)的发生或严重程度。

发明背景

胃肠道(gi)损害和功能异常是癌症化疗治疗的众所周知的副作用并且可使人虚弱和潜在地威胁生命(richardson和dobish,joncolpharmpractice2007；13:181-198；grem等人,jclinoncol1987；5(10):1704；petrelli等人,jclinoncol1989；7(10):1419-1426)。化疗给予经常与黏膜炎、腹泻(化疗诱发的腹泻(chemotherapy-induceddiarrhea,cid)、细菌易位、吸收障碍、腹部绞痛、胃肠道出血和呕吐相关。这些副作用是肠上皮的结构和功能损害的临床结果，经常使人们必须减少化疗的剂量和频率，因此对患者的总体临床结果产生负面影响。肠黏膜炎和腹泻可以导致严重脱水、电解质失衡、细菌易位所致的脓毒症、心血管不稳定和肾功能不全。这些因素中的每一个都对与cid相关的高发病率和高死亡率有贡献(rubenstein等人,cancer2004；100(9suppl):2026-2046；rapoport等人,jclinoncol1999；17(8):2446-2453；petrelli等人,jclinoncol1987；5(10):1559-1565)。

小肠黏膜的干细胞对化疗的细胞毒性效应特别敏感，因为它们的快速增殖速率(keefe等人,gut2000；47:632-7)。化疗诱发的对小肠黏膜的损害被称为胃肠道黏膜炎，以小肠的吸收和屏障受损为特征。举例来说，已经显示广泛使用的化疗剂5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康和甲氨蝶呤增加细胞凋亡，导致啮齿动物的小肠绒毛萎缩和隐窝发育不全(keefe等人,gut47:632-7,2000；gibson等人,jgastroenterolhepatol.september；18(9):1095-1100,2003；tamaki等人,jintmedres.31(1):6-16,2003)。化疗剂已被证明在给药后24小时就增加肠隐窝的细胞凋亡，随后减少绒毛面积、隐窝长度、每个隐窝的有丝分裂计数和肠细胞高度(在人体中在化疗后三天)(keefe等人,gut2000；47:632-7)。因此，小肠里面的结构变化可以直接导致肠功能异常且在有些情况下导致腹泻。

癌症化疗后的胃肠道黏膜炎是一个日益严重的问题，一旦建立就基本上无法治疗，尽管它逐渐缓解。用常用的抑制细胞生长的抗癌药物5-fu和伊立替康进行的研究已经证明这些药物的有效剂量主要影响小肠的结构完整性和功能，而结肠敏感性较低且主要对增加的黏液形成起反应(gibson等人,jgastroenterolhepatol.september；18(9):1095-1100,2003；tamaki等人,jintmedres.31(1):6-16,2003)。

关于cid的频率及其严重程度的报告数据可能变化巨大且大多数来自对结直肠癌治疗的临床试验。来自1990年代末的数据证明在用5-氟尿嘧啶(5-fu)或伊立替康治疗的结直肠癌患者中发现的cid发生率变化从一般10-20％到50-80％(这些患者的多达30％经历严重腹泻，一种危及生命的病症，可能导致需要住院治疗和2-5％的病例死亡)(参见stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63；gibson和stringer,curropinsupportpalliatcare2009,3:31-35；benson等人,jclinoncol2004,22:2918-26；conti等人,jclinoncol1996,14:709-15；leichman等人,jclinoncol1995,13:1303-1311；rothenberg等人,cancer1999,85:786-95)。还进行了两个回顾性研究，证实了腹泻的最高频率来自基于5-fu、伊立替康、卡培他滨和/或奥沙利铂的化疗方案(arbuckle等人,theoncologist2000,5:250-9；goldberg等人,jsupportoncol2005,3:227-32)。重要的是，有些作者认为cid事件在临床情况下可能少报以及认识不足和被低估(arbuckle等人,theoncologist2000,5:250-9；cirillo等人,annalsofoncology2009,20:1929-35)。这似乎被文献中报道的频率变化幅度大所证实。

一般来说，cid是一种剂量相关性副作用，由多因素的过程产生，经由该过程造成对肠黏膜的急性细胞毒性损害(包括肠上皮的减少、表层坏死和肠壁的炎症)，从而引起在小肠中在吸收和分泌之间的失衡(stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63；gibson和stringer,curropinsupportpalliatcare2009,3:31-35；keefe,curropinoncol2007,19:323-27)。除伊立替康诱发的早发型腹泻(一种在用药后24小时以内发生的剂量依赖性不良反应)以外，cid发作的开始一般在给药后几天发生，在所有剂量水平均是如此。对于伊立替康，至迟发型cid的中位数时间据报道在给药后的6至11天之间(stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63)。除标准的细胞毒剂之外，最近的发现还强调生物靶向化疗剂(如酪氨酸-激酶抑制剂)经常引起腹泻，腹泻可能在多达60％的用诸如拉帕替尼的某些药物治疗的患者中发生(stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63；lowell,2012mascc/isoointernationalsymposiumonsupportivecancercare)。因此，在将来，更多的非胃肠癌症患者可能也会经历治疗诱发的腹泻。

适当的管理策略的及时评估、诊断和执行对于cid的潜在严重结果和也是致命结果的预防是必不可少的(benson等人,jclinoncol2004,22:2918-26；maroun等人,curroncol2007,14:13-20；通用不良事件术语标准(commonterminologycriteriaforadverseevents)(ctcae),4.0版本,出版日期:2009年5月28日(v4.03:2010年6月14日):http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_8.5x11.pdf)。在文献中，腹泻严重程度的临床评估最常见的是通过nci-ctc标准来测量，nci-ctc标准基于超过基线每天经历的排便次数，定义了腹泻的5种严重程度(通用不良事件术语标准(commonterminologycriteriaforadverseevents)(ctcae),4.0版本,出版日期:2009年5月28日(v4.03:2010年6月14日):http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_8.5x11.pdf)。虽然nci-ctc标准没有对大便体积和软硬度或腹泻持续时间作出评价，但是这种标度被广泛接受且被用于临床实践和临床研究(saltzlb,understandingandmanagingchemotherapy-induceddiarrhea(了解和处理化疗诱发的腹泻).jsupportoncol2003,1:35-46)。此外，一些研究强调了cid的心理社会学结果并且提出对评价患者的知觉和生命质量的重要性，以便达到综合诊断评估(chen等人,cancer2010,116:1879-86；flores等人,gastrointestcancerres2012,5:119-24)。

目前针对胃肠道黏膜炎如cid的表现的药物治疗顶多起治标作用；它们有助于控制和治疗症状而不是预防腹泻的发作。非镇痛剂阿片类药物如洛哌丁胺是常用的，因为它们有能力促进肠液的重吸收并因此减慢肠蠕动。洛哌丁胺作为一种标准的一线疗法常用于1-2级腹泻。奥曲肽，一种人工合成的生长抑素类似物，已经显示降低一些肠激素的分泌并且促进体液和电解质的肠道吸收。尽管奥曲肽未被批准用于此用途并且证明其实用性的证据还不充分，但是它常常用于洛哌丁胺难治的cid的二线治疗或者用于3-4级腹泻。也使用胃肠外水合和电解质补充和在严重情况下全胃肠外营养。参见例如，benson等人,jclinoncol2004；22(14):2918-2926。其他治疗选择项也是可利用的并且正在研究之中，例如益生菌剂(probiotics)，但是目前不推荐用于实践(benson等人,jclinoncol2004；22(14):2918-2926；muehlbauer等人,clinjoncolnurs2009,13:336-41)。

因为对于cid目前可利用的疗法仅仅提供症状缓解，所以，对于满足预防或减少由化疗引起的肠道黏膜损害的疾病的根本原因的药剂有巨大的医疗需求。

胰高血糖素样肽-2(glucagon-like-peptide-2,glp-2)是一种33个氨基酸肽，由胰高血糖素原(proglucagon)在肠的内分泌l细胞中和在脑干特定区域中的翻译后加工所释放。它与胰高血糖素样肽1(glp-1)、胃泌酸调节素和肠高血糖素在响应营养物摄入时一起共分泌。glp-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖和抑制绒毛上的细胞凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(drucker等人,procnatlacadsciusa.1996,93:7911-6)。glp-2也抑制胃排空和胃酸分泌(wojdemann等人,jclinendocrinolmetab.1999,84:2513-7)，增强肠屏障功能(benjamin等人,gut.2000,47:112-9.)，通过上调葡萄糖转运蛋白而刺激肠己糖运输(cheeseman,amjphysiol.1997,r1965-71)和增加肠血流量(guan等人,gastroenterology.2003,125,136-47)。

glp-2在小肠中的经证明的特异性和有益效果引起了关于使用glp-2治疗肠道疾病或损伤的极大兴趣(sinclair和drucker,physiology2005:357-65)。此外，glp-2已经显示预防或降低肠损伤(包括化疗诱发的黏膜炎、局部缺血-再灌注损伤、硫酸葡聚糖诱发的结肠炎和炎症性肠疾病的遗传模型)的各种临床前模型中的黏膜上皮损害(sinclair和drucker,physiology2005:357-65)。

glp-2被分泌作为一种33个氨基酸肽，具有序列hadgsfsdemntildnlaardfinwliqtkitd(seqidno:2)。它在n-末端的位置2中在丙氨酸(a)处被酶即二肽基肽酶-4(dppiv)快速切割成为无活性的人glp-2(3-33)。glp-2(1-33)的这种快速酶促降解除了肾清除以外还导致对于该肽约7分钟的半寿期(tavares等人,am.j.physiol.endocrinol.metab.278:e134-e139,2000)。

美国专利第7,745,403和7,563,770号公开了与野生型glp-2相比包含一个或多个取代的glp-2类似物。所描述的glp-2类似物之一是zp1846(elsiglutide)。下面提供了glp-2和elsiglutide的序列的比较：

elsiglutide:hgegsfsselstildalaardfiawliatkitdkkkkkk(seqidno:1)

glp-2:hadgsfsdemntildnlaardfinwliqtkitd(seqidno:2)。

美国专利第7,745,403和7,563,770号提出使用glp-2类似物包括elsiglutide来预防或减轻化疗的副作用，包括化疗诱发的腹泻(cid)。glp-2类似物似乎在cid中起作用，即通过抑制肠细胞和隐窝细胞凋亡和增加隐窝细胞增殖，因此提供新的细胞以置换化疗后受损的肠上皮细胞。

elsiglutide的有计划的实验性试验大概在2012年2月21日在clinicaltrials.gov上有报道。该试验的官方名称是phaseii,double-blind,randomized,two-stage,placebo-controlledproofofconceptstudyincolorectalcancerpatientsreceiving5-fubasedchemotherapytoassesstheefficacyofelsiglutide(zp1846)administereds.c.inthepreventionofchemotherapyinduceddiarrhea(cid)(概念研究在接受基于5-fu的化疗的结直肠癌患者中的ii期、双盲、随机化、两阶段、安慰剂对照的证据以评估皮下给药的elsiglutide(zp1846)在预防化疗诱发的腹泻(cid)中的疗效)。clinicaltrials.gov报道了该研究的以下简要总结：themainobjectiveofthisstudywillbetoobtaindataontheefficacyofelsiglutideinpreventingchemotherapyinduceddiarrhea(cid)inpatientswithcolorectalcancerreceiving5-fubasedchemotherapy(folfox4orfolfiriregimen)incomparisontoplacebo(这项研究的主要目的必将获得有关elsiglutide与安慰剂相比在预防接受基于5-fu的化疗(folfox4或folfiri方案)的结直肠癌患者化疗诱发的腹泻(cid)中的疗效的数据)。该研究的结果在clinicaltrials.gov中未报道，但是在本文中首次报道。

发明概述

正如在背景部分具体说明的，本领域对预防/减轻与抗癌化疗相关的胃肠道中的毒性、特别是由胃肠道黏膜炎所致的cid有巨大需求。本发明通过提供下文描述的方法和组合物满足了这些和其他需求。

本发明基于给予glp-2类似物elsiglutide时预防化疗诱发的腹泻(cid)的发生或降低其严重程度的发现。具体地说，本发明基于预料不到的发现elsiglutide的给药提供针对给予elsiglutide之后的cid的保护作用延长。该作用对于≥2级的腹泻(根据国家癌症研究所通用腹泻毒性标准(ctcaev.4.03)所确定)尤其明显。在一项人类临床研究中，从一个14天化疗周期开始起，在第1、2、3和4天，24mg的elsiglutide经皮下(s.c.)给予。该化疗在该周期的第1和2天给予。即使elsiglutide在该化疗周期开始时仅给予几天，该elsiglutide也能够降低在该化疗周期的整个时期期间2级和2级以下腹泻事件的发生率，包括在第5天直到第6天，当腹泻的发生显示为最大时，与基线值相比，瓜氨酸(一种肠损害标志物)的水平降低。

因此，在第一个实施方式中，本发明提供用于预防或降低有其需要的对象由抗癌化疗所致的2级或更高级别腹泻的发生的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案优选地包括每天给予elsiglutide达连续四天，优选地在化疗周期开始的时候。

更一般而言，本发明提供在有其需要的对象中用于治疗与抗癌化疗相关的胃肠道黏膜炎或相反预防或降低与抗癌化疗相关的胃肠道(gi)损害和/或功能异常的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案优选地包括每天给予elsiglutide达连续数天，优选地在化疗周期开始的时候起并且在化疗周期结束之前结束。

另一个实施方式涉及使用elsiglutide预防因他们的癌症而接受抗体疗法加上或不加用小分子细胞毒剂治疗的癌症患者的胃肠道黏膜炎(包括cid)的发生或降低其严重程度。该实施方式在预防或降低2级或更高级别cid的发生中特别有用。因此，在又一个实施方式，本发明提供用于预防或降低接受抗体疗法的癌症患者的胃肠道黏膜炎(包括2级或更高级别cid)的方法，即通过在elsiglutide方案中向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案优选地包括每天给予elsiglutide达连续四天，优选地从该抗体周期开始的时候起。

又一个实施方式涉及在化疗期间使用elsiglutide预防gi损害，根据某些瓜氨酸水平的手段所检测。在这个实施方式中，本发明提供通过在接受化疗的对象中维持瓜氨酸水平用于预防的gi损害的方法，包括向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide。

本发明另外的实施方式和优势将在下面的发明详述中部分地阐述，并且根据发明详述部分地将是显而易见的，或者可以通过的本发明的实践来学习。通过元素和组合、特别是在所附权利要求书中的指出的元素和组合，本发明的实施方式和优势将会被认识和获得。应当理解，上面的一般性描述和下面的详细描述对要求保护的发明而言仅仅是示例性的和说明性的，而不是限制性的。

附图简述

图1显示在研究tide-11-10中，在第1-14天的白天，加上或不加elsiglutide给药，具有任何分级的腹泻的患者的比例。

图2显示在研究tide-11-10中，在第1-14天的白天，加上或不加elsiglutide给药，具有分级≥2的腹泻的患者的比例。

发明详述

定义

当肽活性成分在本文中是指其天然形式时，应当理解包括其所有的药学上可接受的盐。因此，提及elsiglutide包括elsiglutide盐酸盐和elsiglutide的其它药学上可接受的盐。

如本文所用的，术语“elsiglutide”和“zp1846”可互换使用，是指具有以下氨基酸序列的glp-2肽类似物：

hgegsfsselstildalaardfiawliatkitdkkkkkk(seqidno:1)该术语还涵盖以盐的形式提供的肽。盐包括药学上可接受的盐，例如酸加成盐和碱性盐等。酸加成盐的非限制性实例包括盐酸盐盐、柠檬酸盐和醋酸盐。碱性盐的非限制性实例包括其中阳离子选自碱金属(如钠和钾)、碱土金属(如钙)和铵离子⁺n(r³)3(r⁴)(其中r³和r⁴独立地表示任选取代的c1-6-烷基、任选取代的c2-6-烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)的盐。药学上可接受的盐的其它实例描述于“remington’spharmaceuticalsciences”,第17版,alfonsor.gennaro(编著),markpublishingcompany,easton,pa.,u.s.a.,1985及最新版本和描述于theencyclopaediaofpharmaceuticaltechnology。

术语“癌症化疗”和“化疗”在本文中可互换使用，是指通过给予抗癌剂的癌症的疗法。术语“抗癌剂”和“化疗剂”在本文中可互换使用，是指用于治疗癌症的任何化学化合物。化疗剂是本领域众所周知的(参见例如，gilmana.g.等人,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第8版,sec12:1202-1263(1990))。化疗剂的具体非限制性实例在说明书中提供并且包括例如folfox(一种用于治疗结直肠癌的化疗方案，该方案包含给予亚叶酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(5-fu)和奥沙利铂)和folfiri(一种用于治疗结直肠癌的化疗方案，该方案包含给予亚叶酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(5-fu)和伊立替康)，以及给予靶向单克隆抗体疗法(例如，贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼珠单抗(panitumumab))单用或者与化疗剂联用。

术语“化疗周期”在本文中使用时是指初次给予抗癌剂及其重复给药之间的时间周期。举例来说，在下文实施例部分中论述的folfox4化疗的周期包括14天，其中抗癌剂仅在该周期的前2天如下给予：第1天：奥沙利铂85mg/m²静脉输注和亚叶酸200mg/m²静脉输注，两者均同时在120分钟以内在独立的药袋中给予，接着是5-fu400mg/m²静脉推注(在2-4分钟以内给予)，接着是5-fu600mg/m²静脉输注(22小时连续输注)；第2天：亚叶酸200mg/m²静脉输注，接着是5-fu400mg/m²静脉推注(在2-4分钟以内给予)，接着是5-fu600mg/m²静脉输注(22小时连续输注)。类似地，在下文实施例部分中论述的folfiri化疗的周期包括14天，其中抗癌剂仅在该周期的前2天如下给予：伊立替康(180mg/m²iv，90分钟以内)同时加上亚叶酸(400mg/m²[或2x250mg/m²]iv，120分钟以内)，接着是氟尿嘧啶(400–500mg/m²静脉推注)然后氟尿嘧啶(2400–3000mg/m²静脉输注，46小时以内)。贝伐珠单抗通常是每14天静脉内用药，虽然用药频次可以是剂量依赖性的(例如，5mg/kg每两周经由静脉输注或7.5mg/kg每三周经由静脉输注)。在结肠癌中，联合使用化疗药物5-fu(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸和奥沙利铂或伊立替康。对于西妥昔单抗，一个推荐的剂量和日程表是400mg/m²，静脉内用药，120分钟输注，作为初始剂量；接着是250mg/m²，在30分钟以内每周输注，优选地与folfiri联用。

术语“共同给予的”和“共同给药”广义上是指给予两种或两种以上组分、化合物或组合物(例如，一种化疗剂和elsiglutide)，其中所述组分、化合物或组合物可以同时给予(在一种组合物中或者在两种或两种以上独立组合物中)或序贯给予。

术语“约”意指对于由本领域普通技术人员确定的特定值来说在一个可接受的误差范围以内，这将部分地取决于该值如何测量或确定的，即测量系统的限制条件。举例来说，“约”可以意指根据本领域的实践在可接受的标准偏差以内。或者换一种方法，“约”可以意指在给定值的至多±20％、优选地至多±10％、更优选地至多±5％和更优选地再至多±1％的范围。在特定值描述于本申请和权利要求书的情况下，除非另有说明，否则术语“约”是无疑问的并且在上下文中是指对于特定值来说在一个可接受的误差范围以内。

在本发明的上下文中当涉及本文中引述的疾病病症的任何一种的情况下，术语“预防”、“治疗”等是同义词，是指降低症状或病症的发生，或者缓解或减轻与此类病症相关的至少一个症状，或者减慢或逆转此类病症的进展。在本发明的含义里，该术语还表示阻止、延迟疾病的发作(即，疾病的临床表现之前的时期)和/或降低正在使疾病发展或恶化的风险。举例来说，连同癌症一起使用时，术语“预防”、“治疗”或“降低……的发生”可以指某种疗法已经证明在前瞻性经设计的临床试验中能降低临床终点、症状或病症(如腹泻或胃肠道黏膜炎)的发生或出现。

如本文所用的术语“治疗有效的”用于剂量或数量时是指当向有其需要的对象给药时，足以导致产生所需要的活性的化合物或药物组合物的量。在本发明的上下文中，当术语“治疗有效的”与elsiglutide一起使用时，它是指elsiglutide或含有elsiglutide的药物组合物的量，该量对于预防癌症化疗的副作用或者降低癌症化疗的副作用(如对胃肠黏膜的损害或腹泻)的发生、出现或严重程度是有效的。请注意当给予活性成分的组合(例如，elsiglutide和另一种对于减轻或预防癌症化疗的副作用有效的化合物)时，该组合的有效量可以或者不可以包括每一种成分的量，这些成分当各自单独给予时将会是有效的。

短语“药学上可接受的”，当与本发明的组合物一起使用时，是指这样的组合物的分子实体和其它成分，当给予对象(例如，哺乳动物如人)时是生理上可耐受的并且通常不产生不良反应。优选地，如本文所用的，术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其它一般公认的药典中列出的用于哺乳动物和更特别是用于人类。

如本文所用的，术语“对象”是指任何哺乳动物。在一个优选的实施方式中，所述对象是人。

如本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个或一种”(“a”,“an”)和“该”(“the”)包括多个参考，除非上下文明确规定。

在本说明书的描述和权利要求中，单词“包含(comprise)”和该单词的变体(如comprising和comprises)意指“包括但不限于”并且不打算排除例如其它添加剂、组分、整数或步骤。

当一系列值可以用于描述特别方案时，应当理解该范围可以由本说明书中描述的变量的下端中的任何一个与本说明书中描述的变量的上端中的任何一个选择性组合来限定，即数学上可能的。

在本申请中，不论何时参考目前接受的并且在科学界应用的试验或方法而给出标准时，该标准应当理解为相对于在2014年7月1日出版的文献中报告的试验或方法作出评价。

讨论

在第一个实施方式中，本发明提供用于预防或降低有其需要的对象由抗癌化疗周期所致的2级或更高级别腹泻(根据国家癌症研究所通用腹泻毒性标准(ctcaev.4.03)所确定)的发生的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案优选地包括每天给予elsiglutide，优选地达连续四天，在化疗周期开始的时候。

更一般而言，本发明提供用于预防或降低有其需要的对象与抗癌化疗周期相关的胃肠道(gi)损害和/或功能异常的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案优选地包括每天给予elsiglutide达连续数天，优选地在化疗周期开始的时候起并且在化疗周期结束之前结束。

本发明还可以用于预防和降低由抗体化疗诱发的胃肠道黏膜炎，并且在这个实施方式中，本发明提供用于预防接受抗体疗法单用或与一种或多种化疗剂联用的癌症患者的胃肠道黏膜炎(包括2级或更高级别cid)的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案优选地包括每天给予elsiglutide，优选地达连续四天，在抗体周期开始的时候。

又一个实施方式涉及使用elsiglutide预防gi损害，在化疗期间借助某些瓜氨酸水平的手段来检测。在这个实施方式中，本发明提供用于通过维持瓜氨酸水平预防接受化疗的对象的gi损害的方法，包括向所述对象给予治疗有效量的elsiglutide。所谓“维持”，它是指elsiglutide优选地防止瓜氨酸下降20％或20％以上、40％或40％以上、60％或60％以上或甚至80％或80％以上的瓜氨酸水平，在没有这样的elsiglutide的情况下瓜氨酸将会下降的水平。

elsiglutide和一种或多种化疗剂优选地同时给予两天或更多天，其中elsiglutide给药与在化疗周期开始的同一天开始，虽然在化疗剂给药开始之前给予或至少启动elsiglutide给药，或者在化疗剂给药结束之后(即，当不再给予化疗剂时还在化疗周期的疗程期间)给予elsiglutide是可行的。当化疗包括多个周期如2、3、4或更多个周期时，elsiglutide优选地在每个周期的期间给予。当每天给予时，elsiglutide可以在当天给予一次或多个，但是优选地每天仅给予一次。

该elsiglutide方案优选地包括每天elsiglutide给药，持续化疗周期的1、2、3、4、5或六天，或者在这些时间周期之间的任何时间(如1-5天)，尽管4天似乎是恰当的。该方案也优选地在化疗周期开始的时候启动，尽管该方案也可以在化疗周期开始之前多达1、2、3、4或5天启动。该方案也优选地连续进行数日，尽管也可以设想非连续日周期的给药。化疗周期可能包含在该周期期间化疗给予1天或1天以上、3天或3天以上、5天或5天以上、7天或7天以上、9天或9天以上或甚至10天或10天以上连续日，或者在这些时间周期之间的任何时间(如1天至多达5天)。

化疗周期可能持续一周、两周、三周、四周或甚至更长时间，或者在这些时间周期之间的任何时间。在本文中已经发现elsiglutide给药的有限的时期对于预防或降低胃肠道黏膜炎或cid的发生或严重程度是有效的，在整个14天化疗周期内，包括在第5天直到第9天，当黏膜炎或cid的发生显示是最明显时。

在一个特别优选的实施方式中，所述方法用于预防和降低cid(2级或更高级别)的更严重病例的发生或严重程度，根据国家癌症研究所通用腹泻毒性标准(ctcaev.4.03)所确定。

根据本发明，elsiglutide可以用于降低各种不同的化疗剂、这类化疗剂的前药和化疗方案的毒性。尽管有些化疗剂和方案对于产生cid并且损害胃肠黏膜更为出名，但是本发明也可以在实践上用于降低cid的亚临床出现或者来自实际上任何化疗剂所致的对胃肠黏膜的损害。此类药剂的非限制性实例包括抗代谢药类如嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶[5-fu]、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂及相关抑制剂(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花属生物碱(例如，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、微管破坏剂如紫杉烷类(例如，紫杉醇、多西他赛)、长春新碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)、诺考达唑、埃坡霉素和诺维本、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷、替尼泊苷)、dna损伤剂(例如，放射菌素、安吖啶、蒽环类、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、奈达铂、环磷酰胺、注射用环磷酰胺(cytoxan)、放线菌素d、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星(purarubicin)、六羟甲基蜜胺(hexamethyhnelamine)、奥沙利铂、异环磷酸胺、美法仑、merchlorehtamine、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、尼莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、泰索帝(taxotere)、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(vp16))；抗生素(例如，放线菌素d(dactinomycin,actinomycind)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素类、普卡霉素(光神霉素(mithramycin))、满霉素(pleomycin)、培洛霉素(peplomycin)、丝裂霉素类(例如，丝裂霉素c)、放射菌素类(例如，放射菌素d)、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer))；酶类(例如，l-天冬酰胺酶)；新制癌菌素(neocarzinostatin)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥类(例如，氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺及类似物、达卡巴嗪(imidazolcarboxamide)、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥-n-氧化物盐酸盐、异环磷酰胺(ifosfamide))、乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(例如，六甲基蜜胺、塞替派、卡波醌、triethylenethiophospharamide)、烷基磺酸盐类(例如，白消安、isoprosulfantosylate)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀(carmustine)(bcnu)及类似物、链佐星(streptozocin))、trazenes-dacarbazinine(dtic)；环氧化物类化合物(例如，二溴甘露醇(mitobronitol))；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(methotrexate))；铂类配合物(platinumcoordinationcomplexes)(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、丙卡巴肼、羟基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素、激素类似物(例如，雌激素(estrogen)、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide))和芳香酶抑制剂(例如，来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝剂(例如，肝素、合成肝素盐和凝血酶的其它抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(fibrinolyticagents)(例如，组织纤溶酶原激活物(tissueplasminogenactivator)、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)；抗迁移剂；抗分泌剂(例如，breveldin)；免疫抑制剂(例如，环孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(fk-506)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、硫唑嘌(azathioprine)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil))；抗血管生成化合物(例如，tnp-470、染料木素(genistein)、贝伐珠单抗)和生长因子抑制剂(例如，成纤维细胞生长因子(fgf)抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab))；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(例如，维生素a酸)；mtor抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素d、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)；生长因子信号转导激酶抑制剂(埃罗替尼、索拉非尼、拉帕替尼)；线粒体功能障碍诱导剂；染色质破坏剂；索布佐生；维生素a酸；喷司他丁；氟他胺；卟吩姆钠(porphimernatrium)；法倔唑；丙卡巴肼；醋葡醛内酯和米托蒽醌。

与抗癌化疗相关的胃肠道(gi)损害和/或功能异常的非限制性实例包括，例如，化疗诱发的腹泻(cid)、恶心、呕吐、厌食症、体重减轻、胃部的沉重感觉、便秘、口腔炎和食管炎。

本发明的方法可以用于罹患各种癌症的对象，因其治疗可能诱发cid或胃肠道损害。相关癌症的非限制性实例包括例如乳癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移行细胞癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))、肾癌、甲状腺癌和引起甲状旁腺功能亢进的其它癌症、腺癌、白血病(例如，慢性髓样白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病)、淋巴瘤(例如，b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤)、头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、肠癌、结直肠癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌、胆管的癌症、膀胱的癌症、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、子宫颈癌、膀胱癌、成神经细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、骨癌，包括原发性骨癌(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤(ewing’ssarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、造釉细胞瘤、巨细胞肿瘤和脊索瘤)和继发性(转移性)骨癌、软组织肉瘤、基底细胞癌、血管肉瘤(angiosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma)、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、胃肠癌、间皮瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstroom’smacroglobulinemia)、乳头腺癌、囊腺癌、支气管肺癌、绒毛膜瘤、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯肿瘤(wilms’tumor)、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、脑室膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、寡树突胶质细胞瘤、脑膜瘤、成视网膜细胞瘤、髓样癌、胸腺瘤、肉瘤等。

elsiglutide和elsiglutide组合物的给药方法

可用于本发明的方法的具体elsiglutide剂量将取决于待治疗化疗副作用的类型、这些副作用的严重程度和时程、之前的疗法、患者的临床史和对化疗和elsiglutide的反应，以及主治医师的决定。在一个具体的实施方式中，这样的剂量范围为5-80mg/天或10-40mg/天。

根据本发明的方法给予elsiglutide可以通过任何合适的途径来进行。有用的给药途径的具体非限制性实例包括皮下、静脉内(iv)、腹膜内(ip)和肌内。

在某些实施方式中，elsiglutide与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制在药物组合物中。在某些实施方式中，elsiglutide与对减轻或预防癌症化疗的副作用有效的其它化合物一起组合在药物组合物中。用于本发明的方法的制剂可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过本领域已知的方法制备。可以与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量将随着待治疗的宿主和特定的给药模式而变化。可以与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量将一般是产生治疗效果的化合物的量。

总的来说，所述制剂可以用液体载体或细碎的固体载体或它们两者来制备，且然后，必要时，将产品成型。适合于胃肠外给药的药物组合物可包含elsiglutide以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散体、混悬剂或乳液剂或无菌粉针剂，无菌粉针剂可以在临用前复原成无菌注射用溶液剂或分散体。

实施例

本发明通过以下实施例予以描述和证明。然而，在本说明书中任何地方的这些和其它实施例的使用仅仅是说明性的，决不是限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样地，本发明并不限于此处描述的任何特别优选的实施方式。实际上，本发明的许多修改和变动对于本领域技术人员来说在阅读本说明书后将是显而易见的，并且这样的变动在不偏离本发明的精神或范围的情况下作出。因此，本发明仅仅受到所附权利要求书的术语连同赋予那些权利要求权利的等同实施方式的全范围的限制。

付出了许多努力以确保给出数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份是重量份，温度是以℃表示或者是在环境温度下，压力是在大气压下或接近大气压。

实施例1:elsiglutide的最初临床表征

1.1.临床数据的总结

迄今为止，所得出的人体暴露于elsiglutide的数据来源自三个临床试验，一个在健康对象中进行(研究06-013)，另外两个在癌症患者中进行(tide-09-04,tide-11-10)。前两项研究的主要目的是评价作为皮下(s.c.)(两项研究)和静脉内(i.v.)(仅研究06-013)推注给予的递升elsiglutide剂量的安全性、耐受性和最大耐受剂量(mtd)。在研究06-013中，elsiglutide作为单次i.v.或s.c.推注给予，而在研究tide-09-04中，各剂量作为s.c.推注在连续4天里给予。研究tide-11-10是概念研究的ii期证据，主要评价elsiglutide作为24mg每天s.c.推注达连续4天给予时在预防接受基于5-fu的化疗(folfox4或folfiri方案)的患有结直肠癌的患者的cid的疗效。所有三项研究的次要目的都包括评价elsiglutide及其在人体中的主要代谢物的药代动力学。

药代动力学

elsiglutide在单次静脉内给药后其半衰期较短(0.4h)，并且从血液循环中迅速地消除。数据(尽管仅限于1名对象)表明绝对生物利用度为0.29％。elsiglutide的两种人体代谢物zp2242和zp2712具有较长的半衰期(6-9h)，总血浆水平明显高于elsiglutide。zp2242是主要代谢物并且揭示其auc比zp2712的auc高至少10倍。总的来说，在第1天，暴露于代谢物zp2242比暴露于母体zp1846(elsiglutide)高>25倍。在第1天，暴露于代谢物zp2712比暴露于母体zp1846(elsiglutide)高>4倍。

在研究tide-09-04中，elsiglutide和代谢物zp2242和zp2712的药代动力学似乎是不依赖剂量的，即cmax和auc增加与剂量增加成比例，尽管在第4天，在剂量超过60mg/天时，elsiglutide的cmax增加少于预期。t1/2z、cl/f和vz/f是不依赖剂量的。

研究tide-11-10显示elsiglutide及其代谢物zp2242和zp2712的药代动力学在患者间和在多天里变化相当大。

总之，在1期和2a期研究的框架内得出的pk数据表示母体化合物及其代谢物均快速消除，这允许预测在稳定状态有一个非常温和(如果有的话)累积。

安全性

人体中的安全性数据得自两个i期剂量-递增研究和一个ii期研究，这些研究包括202名人对象(36名健康对象和166名接受基于5-fu的化疗的结肠癌患者和结直肠癌患者)，其中有117名接受了活性治疗(activetreatment)。

在第一个剂量-递增研究(06-013)中，在健康志愿者中，最大耐受剂量(mtd；在该研究中定义为刚好在进一步剂量递增由于研究‘停止规则(stoppingrules)’而停止的剂量水平之前的剂量水平)为9.6mgi.v.和3mgs.c.，作为在19.2mgi.v.组(中度位置头晕)中和在6mgs.c.组(中度收缩期低血压)中观察到满足研究停止规则的ae。在该研究中所包括的27名对象中有十三名经历了至少1个治疗-紧急不良事件(teae)(由调查人员判定)，作为对研究药物具有可能的、大概的或决定性的关系。最常见的报告的teaes是体位性头晕、恶心和注射部位红斑。

在第二个剂量-递增研究(tide-09-04)中，在癌症患者中，独立数据安全性监测板监督剂量递增过程。达到了给予剂量为93mg/天，连续4天，没有发生剂量限制性毒性，证明elsiglutide的耐受性比研究06-013预见到的好。

在研究tide-09-04和tide-11-10中，对于接受化疗的癌症患者，teaes的总体模式正如所预料的那样。在两个研究中，elsiglutide和安慰剂的安全性概况(profiles)一般是相似的。与安慰剂组中的患者相比，elsiglutide组中的更多患者报告teaes，大部分是由于elsiglutide组中的注射部位反应所致。没有观察到严重或重度注射部位反应。

在研究tide-09-04中，28名受治疗的患者(21名接受活性治疗和7名接受安慰剂)中有9名(32.1％；7名患者在elsiglutide组中和2名患者在安慰剂组中)经历了至少一个teae，由调查人员判定至少可能与治疗有关。在研究tide-11-10中，138名受治疗的患者(69名接受elsiglutide和69名接受安慰剂)中有8名(11.6％)(全部都在elsiglutide组中)具有至少一个teae，由调查人员判定至少可能与研究药物有关。在两个研究中最频繁的相关性teaes总体是注射部位事件(特别是注射部位红斑和注射部位疼痛)，然后是便秘。

在所有三个研究临床实验室中，生命体征、ecg和身体检查数据没有揭示出任何临床显著性异常发现。没有报告与研究药物相关的死亡或sae。

因此，根据迄今所收集到的人体安全性数据，没有提出安全性担心。

概念研究的tide-11-10ii期证据以评价按24mg每天皮下大剂量注射(bolusinjection)连续4天来给予的elsiglutide在预防接受基于5-fu的化疗(folfox4或folfiri方案)的结直肠癌患者的cid中的疗效

临床试验中所使用的制剂是冻干的无菌粉针剂，在用注射用无菌水复原后用于皮下(s.c.)给药。在研究tide-11-10中所获得的疗效结果表明对≥2级腹泻的发生具有预防效果(参见图1和图2)。这项研究也包括对瓜氨酸(一种主要由肠细胞产生的氨基酸)水平的评价，瓜氨酸水平的降低指示化疗后的肠道黏膜损害。目的：概念研究的tide-11-10证据的主要目的是获得关于elsiglutide在预防接受基于5-fu的化疗(folfox4或folfiri方案)的结直肠癌患者的cid与安慰剂相比的疗效的数据。另外，对elsiglutide的给予的重复剂量的安全性和耐受性进行了评价，并且在每一个治疗臂中，在患者的亚群中，研究了elsiglutide及其代谢物zp2242和zp2712的药代动力学(pk)。

方法学：这是概念研究的一个ii期、多中心、双盲、随机化、安慰剂对照、两阶段证据，在接受基于5-fu的化疗(folfox4或folfiri)的结直肠癌患者中和elsiglutide皮下(s.c.)给药连续4天的中期无效(interimfutility)分析。

138名患者接受了24mgelsiglutide的日剂量(或者组合物中的安慰剂与活性研究药物实际上完全相同，经由单次皮下注射连续4天，从化疗给药的第一天开始。患者至少需要住院观察直到第3天。进一步访问排日程表为第4、5和15天，以及在第28-32天随访。在整个研究中对安全性和耐受性进行了监测。

诊断和主要的纳入标准：确诊结直肠癌的女性和男性患者，年龄为至少18周岁，美国东部肿瘤协作组(theeasterncooperativeoncologygroup,ecog)体力状态≤2、未经过化疗的和按日程表接受folfox4或folfiri化疗方案的。

*正如在oken等人,toxicityandresponsecriteriaoftheeasterncooperativeoncologygroup(美国东部肿瘤协作组的毒性和反应标准),amjclinoncol5:649-655,1982中发表的。

疗效：感兴趣的主要终点是：

·从第1天到第14天不经历腹泻的患者人数。

次要终点是：

·从第1天到第14天在每一天经历分级≥2腹泻的患者的比例，分级根据国家癌症研究所通用不良事件术语标准(nationalcancerinstitutecommonterminologycriteriaforadverseevents,nci-ctcaev.4.03)来确定；

·从第1天到第14天在每一天根据nci-ctcae确定的最坏分级腹泻；

·至腹泻发生的时间，定义为其中对分级≥1腹泻作出评估(从第1天到第14天)的第一天；

·存在分级≥1腹泻情况的天数(从第1天到第14天)；

·存在分级≥2腹泻情况的天数(从第1天到第14天)；

·存在至少一次排便伴有紧迫感情况的天数(从第1天到第14天)；

·存在至少一次大便失禁发作情况的天数(从第1天到第14天)；

·由于cid而需要静脉补液的患者的比例(从第1天到第14天)；

·截至第2天、第14天和截至第28天，由于cid而需要改变主要疗法(化疗剂量减少、延迟或改变方案)的患者的比例；

·使用救援药物(即，用于治疗腹泻的药物)的患者的比例(从第1天到第14天)。

另外，将第1天至第14天具有下列情况的患者的比例汇总：担心日常生活自理活性受限、每天大便次数、每天排便伴有紧迫感次数和每天大便失禁发作次数。在基线、第5天和第15天，将瓜氨酸(一种用于肠完整性的生物标志物，其减少说明化疗后有肠道黏膜损害)的平均血浓度由治疗组汇总，包括与基线相比的变化。

总结–结论：

对于整体试验，即第1阶段和第2阶段，(每一个治疗组中都有69名患者)，如果反应者人数之差(elsiglutide–安慰剂)大于或等于5，得出的结论是elsiglutide优于安慰剂。在elsiglutide组(43名患者)中与在安慰剂组(39名患者)中相比，更多患者为反应者，即没有腹泻。尽管显示有向好的趋势，但是elsiglutide相对于安慰剂的优势不能够在统计上得到证明。

在从第1天到第14天的周期内反应者¹人数意向性治疗组(intent-to-treatset)

反应者定义为不经历腹泻的患者

n＝治疗组中的患者人数，n＝具有数据可获得的患者人数，％＝基于n的百分比。

与elsiglutide组(5名患者)相比，在安慰剂组(15名患者)中观察到腹泻分级≥2的更高频率：在第5、6和7天差异更加明显。参见图2。

在两个治疗组中，腹泻的发生率在第2天增加并且维持高水平直到第9天。腹泻最常见在化疗的第一次给药后5至8天发生。

平均瓜氨酸水平在治疗组中相似，维持在基线(安慰剂,32.7μmol/l；elsiglutide,33.5μmol/l)。在两个治疗组中，平均水平在基线和第5天之间减少，在elsiglutide组中比在安慰剂组中减少不太明显。在第5天和第15天之间，平均瓜氨酸水平在两个治疗组中均增加。在elsiglutide组中，在第15天的平均瓜氨酸水平与基线相比略有增加(第15天：安慰剂，29.7μmol/l；elsiglutide，36.5μmol/l)。

实施例2:后续的临床试验以确定elsiglutide对cid效果的最适剂量和方案

tide-13-22：在接受基于5-fu的化疗的结直肠癌患者中的随机化、双盲、平行组、安慰剂对照、剂量探索研究以评估不同剂量的皮下elsiglutide在预防化疗诱发的腹泻(cid)中的疗效

针对结直肠癌治疗的化疗方案的应用在所有的国家不断地发展。为了有一个均匀的患者人群，本研究计划在按日程表接受任何folfox(氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)或folfiri(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)化疗方案的结直肠癌患者中进行。这些方案已描述于在30-80％的经治疗的患者当中引起cid(cherny,jpainsymptommanage2008；36:413-23；arnold等人,jsupportoncol2005；3:227-232；tournigand等人,jclinoncol.2004；22:229-237)。考虑到单克隆抗体经常与标准化疗方案一起使用，本研究也包括按日程表接受folfox或folfiri以及单克隆抗体如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼珠单抗或其它单抗的另外的患者人群，以便在该患者人群收集初步结果。本研究的目的在于进一步探讨elsiglutide的疗效并且鉴定最合适的皮下剂量。本研究的剂量为10mg/天、20mg/天和40mg/天，各自经皮下给予，连续4天。

大鼠中的药理学临床前研究已显示剂量为400nmol/kg的elsiglutide在大鼠中预防5-氟尿嘧啶(5-fu)诱发的小肠萎缩和腹泻、减弱体重减轻和降低死亡率。elsiglutide也降低伊立替康诱发的腹泻(包括迟发型腹泻)的严重程度、降低体重减轻和致死率并且增强动物恢复。此外，elsiglutide具有肠道营养效应(intestinotrophiceffect)，并且组织病理学观察结果显示剧烈地减少伊立替康诱发的严重肠损害。400nmol/kg的剂量相当于1.7mg/kg，鉴于hed(人当量剂量(humanequivalentdose))导致约20mg(参见指南“estimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers(估计最初临床试验中成年健康志愿者的用于治疗的最大安全起始剂量)”,fda2005年7月)。另外，不同动物物种中的pk/药效学(pd)数据指示20mg/天的剂量可以被考虑为最低有效剂量。

以上描述的i期和ii期研究(tide-09-04和tide-11-10)已显示该产品的耐受性好于基于研究06-013原始预期的。在研究tide-09-04中，93mg/天的剂量在连续4天里达到了无剂量限制性毒性。在药理学和临床数据(tide-09-04和tide-11-10)的基础上，在本研究中认为考虑从化疗当天开始进行4天给药是适当的。在研究tide-11-10中，在连续4天皮下给予的24mg/天剂量已显示一些疗效证据。

本研究的目的在于进一步探讨elsiglutide的疗效并且鉴定最合适的皮下剂量。本研究的剂量为10mg/天、20mg/天和40mg/天，各自经皮下给予，连续4天。

安慰剂治疗包括在本研究中作为对照组，其中可以对cid的发生率作出评估。此外，除了腹泻出现的临床评价之外，还对瓜氨酸的血浆水平作出评价以便建立其作为黏膜修复的生物标志物的潜在作用。降低的瓜氨酸水平提示肠衰竭(crenn等人,clinnutr.2008；27(3):328–339)并且也观察到与化疗后肠道黏膜损害有关(herbers等人,annoncol.2010；21(8):1706-1711)。

研究目的

本研究的主要目的是比较3个皮下剂量的elsiglutide对安慰剂和对每种其它药物在预防用基于5-fu的化疗(folfox或folfiri)但不加单克隆抗体治疗的结直肠癌患者cid中的疗效。

作为一个次要目的，对3个皮下剂量的elsiglutide对安慰剂和对每种其它药物在预防用基于5-fu的化疗(folfox或folfiri)联合给予单克隆抗体治疗的结直肠癌患者的cid中的疗效进行了探索。

调查计划

这是在接受基于5-fu的化疗(folfox或folfiri)的结直肠癌患者中的一个随机化、分层、双盲、双模拟(double-dummy)、平行组、安慰剂对照、剂量探索、多中心、多国家、ii期研究以评估不同剂量的皮下elsiglutide在预防cid中的疗效。未曾经历化疗或经历化疗的患者，从化疗给药的当天开始，elsiglutide10mg、20mg或40mg或安慰剂单次每日皮下(s.c.)剂量连续4天。各患者在研究中是连续3个化疗周期(各14天)。各患者的治疗周期在前两个化疗周期的每一个中是连续4天。

该研究包括480名接受基于5-fu的化疗(folfox或folfiri)的患者(“靶标人群”)和另外的一组多达120名接受基于5fu的化疗联合单克隆抗体的患者(“另外的人群”)。

表1：研究人群和治疗组别

在各人群里面，在化疗开始之前，患者被随机分配到在第1天接受4个治疗(3个剂量的elsiglutide或安慰剂)中的一个。随机化通过化疗方案(folfox或folfiri)和通过国家进行分层。

纳入标准

1.书面知情同意书；

2.男性或女性患者>18周岁；

3.组织学上或细胞学上确诊为结直肠癌；

4.患者按日程表接受folfox或folfiri(奥沙利铂/伊立替康、亚叶酸、5-fu)的同一方案的至少连续3个周期；

5.仅针对另外的人群：患者按日程表接受单克隆抗体联合folfox或folfiri化疗方案；

6.体力状态≤2，根据美国东部肿瘤协作组(theeasterncooperativeoncologygroup,ecog)标度；

7.非怀孕的女性患者或采取可靠避孕措施并且在治疗给药之前妊娠试验阴性的潜在怀孕女性患者；

8.有能力阅读、理解、跟踪研究程序并且能够完成患者日志。

疗效评估

在主要或次要疗效终点的一个或多个的基础上，患者优选地表现出疗效，如下所述。疗效评估基于由患者记录的数据和在调查人员的临床评估上记录的数据。患者被要求每天将与他/她的排便相关的信息(包括大便的时间、次数和软硬度(按照在lewis和heaton,scandjgastroenterol.1997；32(9):920-924中描述的布里斯托尔粪便量表(thebristolstoolformscale)、紧迫感和大便失禁)、日常生活活动(adl)中的限制、由于腹泻和腹部不适而使用救援药物记录在电子日志(e-diary)中。此外，患者被请求每天报告腹泻的发生。患者电子日志必须从周期1、2和3的第1天到第14天每天录入。

在每次化疗后在14天的周期内腹泻事件的发生由调查人员根据患者的电子日志中收集的信息作出评估；各腹泻事件的严重程度由调查人员根据nci-ctcaev.4.03标度进行分级。鉴定出确认为任何个别事件的最大分级。考虑了最大分级≥2腹泻是主要终点。

另外，调查人员将一个独特分级指给整个14天周期(“总体分级”,基于nci-ctcaev.4.03标度)。

瓜氨酸血浆水平在所有患者中进行测量以评价其潜在黏膜保护作用。为了这个目的，在筛选时、周期1的第2天(在研究药物给药之前)、前2个化疗周期的第5天和第15天即当研究药物给予时和在随访时，取血样。

安全性基于不良事件(aes)、身体检查、生命体征、临床实验室试验结果、免疫原性数据和12-导联心电图(ecgs)作出评估。

elsiglutide及其活性代谢物zp2242和zp2712的pk在随机分配到各研究治疗并且同意参加pk抽样的所有患者中作出评估。对个体的稠密血浆浓度-时间数据进行评价并且对标准pk参数进行估计。剂量-比例性在10mg和40mg之间的被测剂量范围内也进行了研究。可能的人口统计学和治疗协变量对pk参数的影响及它们的变化幅度通过两阶段群体pk方法和非线性混合效应建模进行了研究。对在暴露于elsiglutide及其代谢物和疗效测量值之间的可能关系进行了探索。

患者的健康相关生命质量通过使用eq-5d-3l调查问卷来测量。

(a)主要疗效终点

在靶标人群中在第一个化疗周期(周期1的第1天至第14天)期间经历最大分级≥2腹泻的患者的比例。

(b)次要疗效终点

在另外的人群中在第一个化疗周期期间经历最大分级≥2腹泻的患者的比例。

对于靶标人群考虑了以下终点。对于另外的人群也考虑它们与可利用的患者人数相关联。

·在第二个和第三个化疗周期期间经历最大分级≥2腹泻的患者的比例；

·在前两个化疗周期内(即在前两个周期的至少一个中)经历最大分级≥2腹泻的患者的比例；

·每个周期(周期1、2和3)经历最大1级、2级、3级、4级、5级和任何分级(即≥1)腹泻的患者的比例；

·每个周期(周期1、周期2和周期3)经历总体分级≥2腹泻的患者的比例；

·在前两个化疗周期内(即在前两个周期的至少一个中)经历总体分级≥2腹泻的患者的比例；

·每个周期(周期1、2和3)经历总体1级、2级、3级、4级、5级和任何分级(即≥1)的患者的比例；

·每个周期(周期1、2和3)至第一个任何分级(即≥1)腹泻事件发作的时间和至第一个≥2级腹泻事件发作的时间(由调查人员评估)；

·每个周期(周期1、2和3)至患上腹泻(由患者在电子日志中报告)的第一天的时间；

·每个周期(周期1、2和3)任何分级(即，≥1)腹泻事件的累积持续时间(天)和≥2级腹泻事件的累积持续时间(由调查人员评估)；

·每个分级(1级、2级、3级、4级、5级)和每个周期(周期1、2和3)腹泻事件(由调查人员评估)的累积持续时间(天)；

·每个分级(由调查人员评估)每个周期(周期1、2和3)腹泻事件次数；

·每个周期(周期1、2和3)存在腹泻情况(由患者在电子日志中报告)的天数；

·每个周期(周期1、2和3)存在至少一次排便加上硬度6或7(根据布里斯托尔粪便量表)的大便伴有紧迫感或伴有大便失禁的的天数；

·每个周期(周期1、2和3)存在腹部不适情况的天数；

·每个周期(周期1、2和3)因腹泻所致的生活自理活动受限制的天数；

·每个周期(周期1、2和3)以下患者的比例：由于cid而需要静脉补液，由于cid而需要改变主要疗法(化疗剂量减少、延迟或改变方案)，使用救援药物(即，用于治疗腹泻的药物)；

·从周期1转入周期2和从周期2转入周期3具有最大分级≥2腹泻的患者的比例；

·从周期1转入周期2和从周期2转入周期3具有最大分级≥1腹泻的患者的比例；

·从周期1转入周期2和从周期2转入周期3具有总体分级≥2腹泻的患者的比例；

·从周期1转入周期2和从周期2转入周期3具有总体分级≥1腹泻的患者的比例；

·在周期1、2和3中瓜氨酸血浆浓度的时间趋势。

(c)腹泻严重程度的评价

腹泻的严重程度由调查人员根据nci-ctcae版本4.03(2010年6月)进行分类，如下表2所描述。

表2：国家癌症研究所通用腹泻毒性标准(ctcaev.4.03)

半结肠指示‘或’在分级的描述之内

*具有任何类型的造瘘术的患者都排除在本研究之外

#生活自理adl是指洗澡、穿衣和脱衣、自己吃饭、使用厕所、服用药物和不是卧床不起。

(d)生命质量评估

采用由欧洲生存质量学会(theeuroqolgroup)开发的eq-5d-3l调查问卷测量了患者的健康相关生命质量。患者在筛选时、在周期1、2和3的第5天和第15天(随访)完成了调查问卷eq-5d-3l。该调查问卷是电子日志的一部分。eq-5d3l已设计为国际、标准化、用五维描述健康状况的通用仪器。对于每一名患者都生成3个类型的数据：

1.指示跨五维的问题程度的概况

2.基于普通人群数值的加权健康指数

3.自评“温度计”上的评分，指示患者自己对其健康状况的评估

该评价的主要目的是评估不同剂量的elsiglutide对安慰剂是否与患者的hrql相对于基线的积极影响相关。

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本发明并不局限在本文中描述的具体实施方式的范围内。实际上，除本文中描述的那些以外，本发明的各种修改对本领域技术人员来说根据以上描述将变得显而易见。这样的修改计划落入所附权利要求的范围之内。

本文引用的所有专利、申请、出版物、试验方法、文献和其他材料全都通过引用以其整体结合到本文中，好像本说明书中物理存在的一样。