一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，主要涉及一种以维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成份的口服制剂。
背景技术：
：糖尿病已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，尤以中国、非洲等发展中国家增加更为显著。它是一种慢性内分泌疾病，以血糖持续升高为主要临床表现，按照发病原因，将其分为胰岛素依赖性的1型糖尿病和非胰岛素依赖性的2型糖尿病两种，而2型糖尿病的患者数量至少占糖尿病患者总数的90%以上。然而迄今为止对于2型糖尿病尚未有令人满意的治疗药物，因此本领域迫切需要开发新的能够用于治疗2型糖尿病的药物。盐酸二甲双胍是目前世界上发达国家仍在使用的口服类抗高血糖药物，也是2型糖尿病患者特别是肥胖型患者的首先药物，二甲双胍是通过抑制肝脏产生葡萄糖和增加外周摄取葡萄糖，降低胰岛素抗性和降低血糖。在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与维格列汀联合用药，作用集中在代谢缺陷，更有效控制血糖，并减少低血糖的发生率。发挥两药协同作用的同时，还降低了药物的不良反应。也更好地控制血糖，防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生。维格列汀（vildagliptin）是一种二肽基肽酶Ⅳ（DPP-IV）抑制剂，通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖素释放肽IGLP-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗II型糖尿病发功能。目前无论单药治疗还是联合治疗都展现出很好的安全性和耐受性，具有很好的疗效，是目前治疗糖尿病药物研究中的热点。因此本品是与二甲双胍联合使用治疗2型糖尿病的理想之选。二甲双胍（Metformin），临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1-二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C4H11N5·HCl。维格列汀化学名称为：1-[[（3-羟基-1-金刚烷基）氨基]乙酰基]-2-氰基-（S）-四氢吡咯烷。分子式为C17H15N3O2，相对分子质量为303.4。2007年11月14日，诺华公司研发的二甲双胍维格列汀片（Eucreas®）在欧盟首次获得批准上市，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在联合治疗的2型糖尿病患者。该复方片剂的剂量规格为维格列汀/盐酸二甲双胍50mg/500mg，50mg/850mg或50mg/1000mg。专利申请CN1400908A公开了含有二肽基肽酶IV抑制剂和其他抗糖尿病药物的联合用药形式，能有效解决现有技术单独服用常用降糖药物或维格列汀不能有效控制II型糖尿病的缺陷，同时具有有效控制血糖、协调保护内皮细胞功能、减少糖尿病并发症等效果，但并未具体公开相应的复方制剂及其制备方法。诺华公司的专利申请CN101277688A公开了一种二甲双胍和维格列汀的配制物，其公开的复方片剂的优选制备方法为，先将二甲双胍和粘合剂熔融法制粒，然后与维格列汀及其他辅料混合后直接压片或制粒后压片。该申请提供的组合物及制备方法虽然可以一定程度的提高产品的可压性，但此工艺重现性差、损失量较大；且不易工业化生产，制造成本高。同时也不利于广大患者服用。中国发明专利201410110433.2公开了盐酸二甲双胍和维格列汀的复方制剂制备方法，采用重压法干法制粒，此种方法生产销量低，生产可控性和重现性较差。中国发明专利CN201410568123.5公开了一种维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，将盐酸二甲双胍采用气流粉碎，先与适宜的辅料混合、干法或湿法制粒，再与维格列汀、硬脂酸镁进行混合压片，制备盐酸二甲双胍和维格列汀的复方制剂。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种维格列汀和二甲双胍药物制剂及制备方法。包括：活性成分维格列汀和盐酸二甲双胍、粘合剂；其中所述维格列汀为维格列汀或其可药用盐；所述二甲双胍为二甲双胍或其可药用盐，优选为二甲双胍或盐酸二甲双胍。其中所述维格列汀与二甲双胍的用量质量比如下。所述粘合剂优选在1%～2%的水溶液中表观黏度1000~6000mpas的羟丙纤维素，优选HPC-HF和在3%～10%的水溶液中表观黏度为5~20mpas的羟丙甲纤维素，优选HPMC－E6。所述润滑剂优选为硬脂酸镁，其用量优选为组合物重量的0.1~5%，进一步优选0.5%。润滑剂的加入可以防止压片过程中素片粘冲。上述所述组合物还可以包括其他药学上可用的赋形剂，如填充剂或助流剂。在组合物制备方法上，本发明面临如下挑战：（1）二甲双胍的剂量大，维格列汀的剂量小，存在混合不均匀问题。（2）二甲双胍原料为结晶粉未，剂量大，不易湿（干）法制粒生产是比较难以执行的，直接压片法通常用于低剂量药物的片剂的制备，制备过程中存在技术难点。（3）制粒的方式通常包括湿法制粒、干法制粒、熔融制粒、流化床制粒等。其中由于设备的匮乏，熔融制粒在生产中应用较少，而流化床制粒由于损耗大，该工艺也不是生产的首选。常用优选的制粒方法：湿法制粒和干法制粒。本发明提供的组合物，采用湿法或干法制粒先将二甲双胍和粘合剂进行制粒，然后与维格列汀及其他赋形剂混合后直接压片，可改善药物的可压性，提高溶出度及稳定性。其中粘合剂的性质和用量对可压性有相当程度的影响，诺华公司的专利申请CN101277688A的实施例中优选以羟丙甲纤维素（KlucelEXF）为粘合剂，用量基本在7.5%~10%，在发明人对其公开组方和方法的研究和重复过程中发现，其粉末的可压性虽有一定程度的改善，但所制备的颗粒较松散含细粉较多，流动性欠好，压片过程中颗粒流动性一般，且素片比较松。在本发明的研究过程中发现，通过组方中粘合剂和辅料的变化，以及制备方法改变，可以明显进一步改善二甲双胍和维格列汀粉体的可压性、流动性，片剂的脆碎度均<0.5%，工艺可重复性，可操作。同时该制剂可显著提高盐酸二甲双胍的生物利用度。本发明提供了一种制备维格列汀与二甲双胍组合物，为湿法制粒的方式，维格列汀先与HPC-HF、HPMC－E6混合；再与盐酸二甲双胍混合后；加入HPMC水溶液的粘合剂进行制粒，将所制备的颗粒干燥，然后润滑剂混合均匀，压片。本发明提供了另一种制备维格列汀与二甲双胍组合物，为干法制粒的方式，盐酸二甲双胍与处方量1/2的羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6先混合，干法制粒，24目整粒备用；维格列汀与剩余处方量的羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6混合；再与盐酸二甲双胍颗粒混合、然后润滑剂混合均匀，压片。本发明制备的片剂优选采用异形冲压片，所制备的片剂：素片的性状均符合中国药典2015年版四部片剂通则；片剂硬度4～30KN；片剂的脆碎度低于0.5%。附图说明:图1是实施例1和原研品维格列汀药时曲线图；图2是实施例1和原研品二甲双胍药时曲线图。具体实施方式实施例1：制备工艺：分别将盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6过80目筛，备用；同时配制6%羟丙甲基纤维素－E6的水溶液，备用。按处方量分别称取盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6等原辅料的量，先将维格列汀与羟丙纤维素-HF、羟丙甲基纤维素－E6等物料充分混匀，再与盐酸二甲双胍充分混匀，加入6%羟丙甲基纤维素－E6的水溶液，制软材，制粒，60～80℃烘干、整粒（24目整粒），加入硬脂酸镁，混匀；半成品（颗粒含量、干燥失重等指标）检验。压片、包装、成品检验，得样品1。实施例2：制备工艺：分别将盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙纤维素-HXF、羟丙甲基纤维素－E6过80目筛，备用；盐酸二甲双胍与处方量1/2的羟丙纤维素-HXF、卡波姆、羟丙甲基纤维素－E6先混合，干法制粒，24目整粒备用；维格列汀与剩余处方量的羟丙纤维素-HXF、羟丙甲基纤维素－E6混合；再与盐酸二甲双胍颗粒混合、然后加入硬脂酸镁，混匀；半成品（颗粒含量、干燥失重等指标）检验。压片、包装、成品检验，得样品2。对比例：分别将盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙甲基纤维素－E6过80目筛，备用；同时配制6%羟丙甲基纤维素－E6的水溶液，备用。按处方量分别称取盐酸二甲双胍、维格列汀、羟丙甲基纤维素－E6等原辅料的量，先将维格列汀与羟丙甲基纤维素－E6等物料充分混匀，再与盐酸二甲双胍充分混匀，加入6%羟丙甲基纤维素－E6的水溶液，制软材，制粒，60～80℃烘干、整粒（24目整粒），加入硬脂酸镁，混匀；半成品（颗粒含量、干燥失重等指标）检验。压片、包装、成品检验，得对比例样品。溶出度对比试验将以上的所获得的制剂与进口制剂进行对比试验。溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第一法），计算每片中维格列汀和盐酸二甲双胍的溶出量。维格列汀二甲双胍片国内尚无生产企业，属进口其商品名：规格：50mg/500mg，50mg/85mg，50mg/1000mg，生产企业：NovartisPharmaSteimAG。表1：50mg/500mg进口样品与自制样品维格列汀的溶出度（%）比较表2：50mg/850mg进口样品与自制样品维格列汀的溶出度（%）比较表3:50mg/1000mg进口样品与自制样品维格列汀的溶出度（%）比较表4:50mg/500mg进口样品与自制样品盐酸二甲双胍的溶出度（%）比较表5:50mg/850mg进口样品与自制样品盐酸二甲双胍的溶出度（%）比较表6:50mg/1000mg进口样品与自制样品盐酸二甲双胍的溶出度（%）比较结果表明：用实施例1和实施例2制成的维格列汀盐酸二甲双胍片的溶出与上市样品溶出行为基本一致，而对比例制备的样品50/850mg和50/1000mg规格与原研品溶出不一致。稳定性对比试验影响因素试验：取实施例、对比例及原研市售品于40±2℃、75%±5%RH条件放置1个月、6个月，检测有关物质，并与0天样品对比。表7:进口样品与自制样品维格列汀的杂质（%）比较总杂质（%）进口样品实施例1实施例20d0.430.050.061个月0.510.060.076个月0.620.080.09总杂质（%）进口样品实施例1实施例2结论：实施例1和实施例2制备的样品质量稳定，杂质总量显著低于进口样品及对比例样品。含量均匀度对比试验含量均匀度：取实施例、对比例及原研品，分别检测维格列汀含量均匀度。表8原研品与自制样品维格列汀的杂质（%）比较样品原研品实施例1实施例2对比例含量均匀度（A+2.2S）5.33.12.24.8结论：实施例1和实施例2制备的样品含量均匀度优于进口样品及对比例。生物利用度选择健康雄性Beagle犬6只，体重为(10±1.0)kg。实验前14d未用任何药物，与实验前1d20：00开始禁食，试验当日晨7：00空腹按规定剂量服用受试制剂或对照制剂，服药后4h进食。给药方案采用两制剂双周期交叉试验设计。将6只受试犬分为甲、乙2组，第一周期甲组服用维格列汀二甲双胍（实施例1）1片，乙组服用维格列汀二甲双胍（原研品）l片；第二周期甲组乙组交换服用。2种制剂均用50mL水送下。2次试验间隔28d。于服药前（0h）和服药后0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0h由前肢静脉取血3.0ml置于抗凝管中，用于药物浓度分析。维格列汀药时曲线图见图1，二甲双胍药时曲线图见图2。试验结果：从图1和图2可见，本发明的维格列汀二甲双胍片（实施例1）在服药后2小时内，Beagle犬血药浓度比维格列汀二甲双胍片（原研品）高，说明本发明的组合物容易吸收，具有起效快的特点；通过计算，参比制剂生物利用度为100%时，本发明实施例维格列汀的生物利用度为122.6%，二甲双胍的生物利用度为124.1%，证明本发明的组合物具有较高的生物利用度。当前第1页1 2 3