一种具有接触性引导功能的神经导管及其制备方法和装置与流程

本发明涉及一种神经导管的制备方法和制备设备，具体涉及一种具有接触性引导功能的神经导管及其制备方法和装置。

背景技术：

神经系统可分为中枢及其周围神经系统，其作用是调节和控制人体内各系统的共同活动，使机体成为一个完整的统一体。随着当前生产自动化和交通机械化程度的大幅度提高，周围神经系统损伤的发生率日益增高。在日常生活中，各种机械伤害、化学药物、局部缺血、以及肿瘤等原因都会造成周围神经损伤。由于周围神经损伤所导致的肢体功能障碍将会严重影响患者的生活质量；因此，周围神经损伤后的修复、再生和功能恢复一直是神经等相关学科研究的重点。目前研究和临床上应用中，对于间隙较小的神经缺损(<5mm)，通常运用显微外科技术对周围神经离断处进行端对端的外膜缝合，而对于长距离的神经缺损则需进行神经移植。直接缝合局限于较短的神经断伤，否则过大的缝合张力不利于神经再生；神经自体移植会导致供区神经功能丧失，对较大较粗的神经缺损供应来源不足，而异体移植尚需解决免疫抑制问题。

随着医学、生物学和组织工程学的发展，采用神经导管修复神经损伤成为一种非常有应用前景的神经修复方法。神经导管是一种用来连接神经断裂间隙，保护内在新生神经的管状结构。神经导管法对神经断裂端的干扰较小，并能将神经与周围组织隔离，减少炎症和神经瘤的发生，为神经再生提供一个相对隔绝的环境。同时，再生神经在神经导管内可发挥神经远端对近端的趋化作用，引导和促进新生神经的生长。基于这几方面的优势，神经导管技术是当前医学界大力发展的周围神经系统损伤的修复方法。目前，制备用于神经导管的材料主要可以分为两大类：一类是天然高分子材料，包括胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、壳聚糖等，此类材料的优点是有较好的生物相容性、可降解，但机械性能较差；另一类为人工合成高分子材料，包括聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯醇等，此类材料的优点是材料性能的可控性更强。

神经导管通过物理性接触、机械性限制及纵向张力的作用来引导神经突触的再生方向，但是神经导管的直径一般为1mm左右，远远大于神经细胞的特征尺度(1～10μm)；因此，神经导管只能为神经生长提供宏观的引导，并不能全面地模拟神经在体内生长的真实微环境。由此，本发明的指导思想是：通过仿生设计，在单腔神经导管中引入微观尺度的接触性引导因子，从而在导管内模拟细胞外基质等神经再生微环境，制备出效率更高的新一代神经导管。

技术实现要素：

本发明提供一种神经导管，神经导管内部具有纵向沟槽结构，纵向沟槽结构具有接触性引导功能。

一种具有接触性引导功能的神经导管，包括中空薄膜管体，所述中空薄膜管体的内壁上具有纵向沟槽结构。

优选地，所述纵向沟槽结构的宽度为10～100μm、深度为0.05mm～0.15mm。

在神经导管内壁添加纵向沟槽结构，既可提高导管内壁的接触面积，又可以提高导管内腔的空间利用率。本发明通过干/湿纺丝法制备聚合物薄膜中空管，并能够在薄膜中空管内壁形成宽度为10～100μm的纵向沟槽结构，本发明所述的纵向是指与神经导管轴向相平行的方向。

本发明还提供一种具有接触性引导功能的神经导管的制备装置，包括底座、安装在底座上的升降平台、安装在升降平台顶面的两台微量注射泵和喷丝头以及位于喷丝头正下方的凝结池；所述喷丝头包括：

喷头，内部开设有与其中一台微量注射泵连接的喷腔；

位于喷头内且相互套设的双层喷孔，外层喷孔顶端与所述喷腔连通，内层喷孔顶端外接另一台微量注射泵、底端延伸出外层喷孔外，内层喷孔外壁上具有沿内层喷孔轴向延伸的沟槽。

本发明喷丝头的设计采用内外双层孔，其中内孔外层具有纵向沟槽，可以使导管中形成均匀的细微沟槽，纵向沟槽的长度方向与内层喷孔的轴向相平行。

优选地，所述升降平台上设有用于安装喷丝头的固定座，所述固定座任一相邻的两侧设有互相成90°角的水平仪。进一步优选地，所述底座的四角处均设有高度调节螺栓。通过对底座上四个支撑的高度调节，可以对喷丝头所在位置的水平进行调节。

优选地，所述内层喷孔的内径为0.5～0.8mm，沟槽的深度为0.05～0.15mm。外径随喷丝头沟槽数目和沟槽深度变化，一般在0.9-1.0mm范围。进一步优选，内层喷管的内径为0.7mm。

优选地，所述内层喷孔的外壁上均匀分布12～24个沟槽。

优选地，所述沟槽的横截面形状为圆形。内凹和外凸的圆柱形形成沟槽结构，相邻两个内凹圆柱形和外凸圆柱形的横截面为两个相切圆。

进一步优选，所述沟槽的横截面的圆心根据沟槽深度不同位于不同半径且与内层喷孔同心的圆上。

更进一步优选，本发明采用带沟槽喷丝头内孔的沟槽数目分别有12个、16个和24个。沟槽形状为圆形，内凹和外凸的圆形形成沟槽结构，内层喷管的内径为0.7mm。其中12槽内针孔设计为：外凸齿和内凹槽半径均为0.14mm，外凸齿圆心位于半径0.843mm且与内针孔同心的圆上，内凹槽圆心位于半径0.99mm和内针孔同心的圆上。16槽内针孔设计为：外凸齿和内凹槽半径均为0.12mm，外凸齿圆心位于半径0.841mm且和内针孔同心的圆上，内凹槽圆心位于半径0.96mm且和内针孔同心的圆上。12槽内针孔设计为：外凸齿和内凹槽半径均为0.06mm，外凸齿圆心位于半径0.9mm且和内针孔同心的圆上，内凹槽圆心位于半径0.917mm且和内针孔同心的圆上。

优选地，所述双层喷孔的出口与凝结池之间的间距为1～3cm，进一步优选为2cm。

喷丝头底平面到凝结池的水平面的距离称为空气间隙高度。空气间隙高度这一重要参数对导管固化定型有直接影响，制备导管时需要空气间隙高度进行调节，电动升降平台的上下位移实现了上述调节功能。

进一步优选，所述喷头由上下两部分组成，上半部分带有位于中心处的竖向孔和位于侧壁上的横向孔，所述竖向孔和横向孔分别通过快装接头连接对应的微量注射泵；下半部的顶面带有一个内凹的所述喷腔，喷腔与所述竖向通孔之间通过若干连通通道连通，喷腔的底部带有一段连通至下半部底面的所述外层喷孔；一根90°弯折的管道一端连通横向孔、另一端依次穿过喷腔和外层喷孔并延伸出外层喷孔外，该管道贯穿外层喷孔的部分为所述内层喷孔。

凝结池的深度为1～2m。进一步优选凝结池的深度在1.5m，直径为0.5m，在保证操作空间的同时，既可以灵活调整空气层高度，也可以保证纺丝过程中，喷丝头和凝结池底部有足够的距离让神经导管稳定成形，减少水面和池底触碰对纺丝过程的影响。

优选地，所述升降平台包括升降机构和安装在升降机构顶部的平台台面。

进一步地，所述升降机构包括螺旋式升降机、电机和连接电机输出轴与螺旋式升降机的减速齿轮。电机通过减速齿轮带动螺杆旋转，通过螺旋式升降机构带动平台升降。

进一步地，所述平台台面由相互贴合并固定连接的固定板和安装板组成，所述固定板与螺旋式升降机顶部固定，所述微量注射泵和喷丝头安装在安装板顶面。

进一步地，所述升降平台上还设有电气控制盒。

平台的升降还可通过现有其他现有方式实现。

本发明还提供一种利用所述制备装置制备神经导管的方法，包括如下步骤：

将聚合物溶液和凝结剂分别由对应的微量注射泵注入外层喷孔和内层喷孔中，由双层喷孔挤出成型，经喷孔双层喷孔出口与凝结池之间的空气间隙后进入至凝结池中，待中空薄膜管体外形稳定后，从凝结池中取出聚合物神经导管样品；将所得聚合物神经导管样品去离子水洗涤去除多余溶剂后即得。

本发明的方法是一种能一次成型制备内壁具有纵向沟槽结构的聚合物神经导管的加工方法。在此方法中，内壁上的纵向沟槽结构在制备过程中与神经导管同时形成，且结构形状均匀稳定，避免了二次加工等额外程序。

干-湿纺丝法是一种制备中空管状膜的工艺，将聚合物溶液和非溶剂(或其他溶液)分别用微量注射泵注入喷丝头中，这两相不相溶的溶液经过一段空气段或者其他控制气氛后浸入凝结池中，固化形成中空管状膜。纺丝过程的工艺参数对神经导管以及内壁上沟槽的几何尺度都有显著的影响，因此通过对工艺参数的调整可以控制成形后神经导管的几何特征。其中主要的纺丝工艺参数包括：喷丝头规格，聚合物溶液挤出速率、非溶剂挤出速率、聚合物溶液浓度和空气间隙高度等。

优选地，所述聚合物溶液的挤出速率为0.8-2.6ml/min。

凝结剂(非溶剂或其他溶液)的挤出速率0.8-2.8ml/min。

优选地，所述聚合物可为聚丙烯腈、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等，溶解聚合物的溶剂可为二甲基亚砜等；所述凝结剂可为水等。

具体的，包括如下步骤：

(1)将聚合物溶质溶解于溶剂中形成聚合物溶液，静置去除溶液中的气泡后，干燥密封保存；

(2)将聚合物溶液和非溶剂(即凝结剂)分别放入两个注射器中，注射器的注射速率分别由两台微量注射泵控制；

(3)喷丝头干燥处理后放置在升降平台上，喷丝头入口处与注射器用软管连接，调节升降平台高度以调节喷丝头出口和凝结池水平面之间的空气间隙高度，并对加工平台进行水平调整，使喷丝头底部出口保持水平；

(4)通过微量注射泵驱动注射器将聚合物溶液和非溶剂注入喷丝头，从喷丝头出口处挤出，经空气间隙段后进入凝结池，当中空纤维外形稳定后，从凝结池中取得稳定的聚合物神经导管样品；

(5)将收集的神经导管样品浸泡于去离子水中或者用去离子水冲洗，去除多余的溶剂后，通过显微镜对神经导管的几何尺寸进行测量。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明一次成型制备内壁具有纵向沟槽结构的聚合物神经导管，在此方法中，内壁上的纵向沟槽结构在制备过程中与神经导管同时形成，且结构形状均匀稳定，避免了二次加工等额外程序。

附图说明

图1是发明制备装置的正视图。

图2是本发明制备装置的俯视图。

图3是本发明制备装置的左视图。

图4是升降机构的机构的机构示意图。

图5是本发明喷丝头的结构示意图。

图6是本发明喷丝头的分体示意图。

图7是本发明喷丝头的剖视图。

图8是图7中A部分的放大图。

图9是本发明喷丝头内孔12个沟槽的截面图。

图10是本发明喷丝头内孔16个沟槽的截面图。

图11是本发明喷丝头内孔24个沟槽的截面图。图12A～图12D是实施例1和2制备得到的神经导管的截面图。

图中所示附图标记如下：

1-底座 2-高度调节螺栓 3-升降平台

4-升降机构 5-平台台面 6-电气控制盒

7-第一微量注射泵 8-第二微量注射泵 9-喷丝头

10-水平仪 11-快装接头 12-软管

13-凝结池

91-喷头上半部 92-喷头下半部 93-竖向孔

94-连通通道 95-横向孔 96-喷腔

97-内层喷孔 98-外层喷孔 99-沟槽

41-螺旋式升降机 42-减速齿轮 43-电机

具体实施方式

如图1～11所示，一种具有接触性引导功能的神经导管的制备装置，包括底座1，底座1的四角处设有高度调节螺栓2，底座2上安装一个升降平台3，升降平台3包括安装在底座上的升降机构4和固定升降机构顶端的平台平面5，升降机构4的结构如图11所示，包括螺旋式升降机41、电机43和连接电机输出轴与螺旋式升降机螺杆的减速齿轮42，电机固定在底座上，由电机驱动升降平台的升降，升降平台的升降方式本身可采用现有技术实现，平台台面上还设有电气控制盒6，电机、第一微量注射泵和第二微量注射泵均接入该电气控制盒。

平台台面5包括相互贴合且固定连接的固定板和安装板，固定板与螺旋式升降机顶部固定，安装板上安装第一微量注射泵7、第二微量注射泵8和喷丝头9，喷丝头9通过固定座安装，固定座任一相邻两侧设置互成90°夹角的水平仪10。

平台平面下方且位于喷丝头正下方设置凝结池13，凝结池13的深度为深度为1～2m，本实施方式中深度为1.5m，直径为0.5m，与喷丝头出口之间的垂直距离为2cm左右。

本发明的主要改进点在于喷丝头的结构改进，喷丝头9的结构如图5～图11所示，由两部分组成(喷头上半部91和喷头下半部92)，整体结构和分体结构如图5和图6所示。

喷丝头的剖视图如图7和图8所示，喷头上半部内开设一个竖向孔93和一个横向孔95，竖向孔位于喷头上半部的中心处，横向孔位于喷头上半部的侧壁上，两个快装接头11分别与竖向孔和横向孔螺纹连接，两个快装接头分别通过软管12连接对应的微量注射泵。

喷头下半部92顶面带有一个内凹的喷腔96，喷腔96的底部通过一端通孔连通至喷头下半部的下方(通孔底部开口位于下半部底面上)，该通孔为双层喷孔的外层喷孔98，竖向通孔93与喷腔96之间通过均匀分布的连通通道94连通，一根90°弯折的硬质管道一端连通横向孔95、一端依次穿过喷腔和外层喷孔后延伸出喷头下半部，贯穿外层喷孔的部分构成双层喷孔的内层喷孔97，硬质管道的90°弯折部分对应的喷头上半部为实心结构，均匀分布的连通通道94即围绕该实心结构部分均匀分布，本实施方式中设置为4～6条连通通道。

内层喷孔97的外壁上具有沟槽99，沟槽为纵向沟槽，沿内层喷孔轴向延伸，其横截面图如图9～11所示，纵向沟槽的横截面形状为圆形，内凹和外凸的圆形形成沟槽结构，纵向沟槽的横截面圆心根据沟槽深度位于不同半径且与内层喷孔同心的圆上。

内层喷孔的外壁上均匀分布12～24个沟槽，内层喷孔的内径为0.5～0.8mm、外径随喷丝头沟槽数目和沟槽深度变化，沟槽的深度为0.05mm～0.15mm。

12个沟槽的内孔截面图如图9所示，外凸齿和内凹槽半径均为0.14mm，外凸齿圆心位于半径0.843mm且与内针孔同心的圆上，内凹槽圆心位于半径0.99mm和内针孔同心的圆上。

16个沟槽的内孔截面图如图10所示，外凸齿和内凹槽半径均为0.12mm，外凸齿圆心位于半径0.841mm且和内针孔同心的圆上，内凹槽圆心位于半径0.96mm且和内针孔同心的圆上。

24个沟槽的内孔截面图如图11所示，外凸齿和内凹槽半径均为0.06mm，外凸齿圆心位于半径0.9mm且和内针孔同心的圆上，内凹槽圆心位于半径0.917mm且和内针孔同心的圆上。

通过该装置制备神经导管的方法如下：

(1)将聚合物溶质溶解于溶剂中形成聚合物溶液，静置去除溶液中的气泡后，干燥密封保存；

(2)将聚合物溶液和非溶剂分别放入两个注射器中，注射器的注射速率分别由两台微量注射泵控制；

(3)喷丝头干燥处理后放置在升降平台上，喷丝头入口处与注射器用软管连接，用平台升降控制器调节喷丝头出口和凝结池水平面之间的空气间隙高度，并对加工平台进行水平调整，使喷丝头底部出口保持水平；

(4)通过微量注射泵驱动注射器将聚合物溶液和非溶剂注入喷丝头，从喷丝头出口处挤出，经空气间隙段后进入凝结池，当中空纤维外形稳定后，从凝结池中取得稳定的聚合物神经导管样品；

(5)将收集的神经导管样品浸泡于去离子水中或者用去离子水冲洗，去除多余的溶剂后，通过显微镜对神经导管的几何尺寸进行测量。

通过本发明装置和方法制备神经导管的具体实施例如下：

实施例1、制备聚丙烯腈神经导管

本实施例中聚合物材料为聚丙烯腈(PAN)，溶剂材料为二甲基亚砜(DMSO)，非溶剂和凝结剂材料均为去离子水。将聚丙烯腈溶解于二甲基亚砜中，形成浓度为6-10w/w％的聚合物溶液。聚合物溶液在常温下搅拌8小时使聚合物能够均匀溶解，静置12小时去除溶液中的气泡后，干燥密封保存。将聚丙烯腈溶液和去离子水分别放入两个进样针中，在微量注射泵控制下，聚合物溶液和去离子水的流速控制范围均为0.5–3ml/min。分别采用外壁光滑内孔喷丝头和内孔具有12、16沟槽的喷丝头进行制备，空气间隙高度设置为2cm。聚合物溶液和去离子水从喷丝头挤出后经空气间隙段后进入凝结池，当流场稳定后从凝结池中取得稳定的聚合物神经导管样品。将收集的神经导管样品浸泡于去离子水中24小时，去除多余的溶剂。通过显微镜观察，所得中空神经导管的截面如图12A～图12C所示，其中图12A为内壁光滑的聚丙烯腈神经导管，图12B为有12个沟槽的聚丙烯腈神经导管，图12C为16个沟槽的聚丙烯腈神经导管。

实施例2、制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物神经导管

本实例中聚合物材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，溶剂材料为二甲基亚砜(DMSO)，非溶剂和凝结剂材料均为去离子水。将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二甲基亚砜中，形成浓度为15-25w/w％的聚合物溶液。聚乳酸-羟基乙酸共聚物在块状条件下溶解较慢，可使用超声波清洗机振动少许时间以加快溶解速度。聚合物溶液在常温下搅拌8小时使聚合物能够均匀溶解，静置12小时去除气泡后，干燥密封保存。将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液和去离子水分别放入两个进样针中，在微量注射泵控制下，聚合物溶液和去离子水的流速控制范围均为0.5–2ml/min。分别采用光滑内孔喷丝头和内孔具有12、16沟槽的喷丝头进行制备，空气间隙高度设置为2cm。聚合物溶液和去离子水从喷丝头挤出后经空气间隙段后进入凝结池，当流场稳定后从凝结池中取得稳定的聚合物神经导管样品。将收集的神经导管样品用去离子水进行冲洗，去除导管中多余的溶剂，干燥保存以防止聚乳酸-羟基乙酸共聚物在水中降解。通过显微镜观察，所得内壁有12个沟槽的PLGA神经导管的截面如图12D所示。

以上所述仅为本发明专利的具体实施案例，但本发明专利的技术特征并不局限于此，任何相关领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。