本发明属于兽用药领域，具体涉及一种甲磺酸金霉素可溶性粉及其制备方法。
背景技术：
：金霉素又名氯四环素，是美国Cyanamid公司在1949年研究推出的四环素类广谱抗生素。金霉素的作用机制为药物能特异性的与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。多种细菌，如立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体对金霉素敏感。金霉素在畜禽养殖及水产养殖领域有着广泛的应用，主要是作为饲料添加剂来促进动物的生长速度，以控制生殖周期和繁育能力；也用于猪、牛、羊、鸡敏感大肠杆菌、支原体、立克次体、附红细胞体、嗜血杆菌性胸膜肺炎、链球菌、巴士杆菌、沙门氏菌等引起的感染性疾病。目前，国家颁布的饲料药物添加剂使用规范中包括金霉素(饲料级)预混剂(中华人民共和国农业部公告第168号)和兽药试行标准转正标准中包括盐酸金霉素可溶性粉(农业部公告第1435号)。在用于鸡、鸭等禽类以及水产动物过程中，一般使用的是盐酸金霉素，但是无论是金霉素还是盐酸金霉素在水中溶解性较小，特别是低温下溶解性更小，使得实际应用中存在单位产品溶水量过高，养殖户操作不便的缺陷，而且不便于动物吸收。公开号为CN104622811A的专利文献公开了一种兽用盐酸金霉素可溶性粉的制备方法，该方法通过在盐酸金霉素中加入吸收促进剂十二烷基硫酸钠盐，来促进动物对药物吸收，提高金霉素主药的吸收率。该方法虽然一定程度上提高了盐酸金霉素的吸收率，但是需要额外添加辅料，提高了成本，且其溶解性并没有得到更大的改善。同时，现有方法制备的盐酸金霉素可溶性粉生物利用度十分有限，为达到需要的血药浓度往往需要提高用药量。技术实现要素：本发明的一个目的是针对现有畜禽养殖及水产养殖中，使用的金霉素水溶性差、口服生物利用度不高的缺陷，提供一种水溶性优良，生物利用度高的甲磺酸金霉素可溶性粉。本发明的另一个目的是提供本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉的制备方法。本发明的第三个目的是提供本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉在制备用于治疗或预防畜禽及水产品细菌感染药物中的应用。本发明的第四个目的是提供本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉在制备畜禽及水产品饲料添加剂中的应用。上述发明目的，通过以下技术方法得以实现。本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，包含甲磺酸金霉素和丙烯酸树脂。在一些实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，包含甲磺酸金霉素和丙烯酸树脂，所述的丙烯酸树脂选自聚丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型中一种或多种。在一些实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，以重量计，甲磺酸金霉素占甲磺酸金霉素可溶性粉总重量的5％～50％(重量/重量)。在另一些优选的实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，以重量计，甲磺酸金霉素占甲磺酸金霉素可溶性粉总重量的5％～20％(重量/重量)。在一些实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，除甲磺酸金霉素和丙烯酸树脂外，还包含药用辅料。在一些优选的实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，包含甲磺酸金霉素、丙烯酸树脂和药用辅料，其中甲磺酸金霉素占所述可溶性粉总重量的5％～50％(重量/重量)，丙烯酸树脂占所述可溶性粉总重量的10％～80％(重量/重量)，药用辅料占所述可溶性粉总重量的0％-80％(重量/重量)。在另一些优选的实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，包含甲磺酸金霉素、丙烯酸树脂和药用辅料，其中甲磺酸金霉素占所述可溶性粉总重量的5％～20％(重量/重量)，丙烯酸树脂占所述可溶性粉总重量的20％～50％(重量/重量)，药用辅料占所述可溶性粉总重量的30％-70％(重量/重量)。根据本发明，所述的药用辅料选自填充剂和/或赋形剂。在本发明的一个实施方案中，所述的药用辅料选自酒石酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、葡甲胺中的一种或多种。在一些具体的实施方案中，本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉，包含甲磺酸金霉素、丙烯酸树脂和药用辅料，其中甲磺酸金霉素占所述可溶性粉总重量的5％～20％(重量/重量)，丙烯酸树脂占所述可溶性粉总重量的20％～50％(重量/重量)，药用辅料占所述可溶性粉总重量的30％-70％(重量/重量)，所述的丙烯酸树脂选自聚丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型中一种或多种，所述的药用辅料选自酒石酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、葡甲胺中的一种或多种。本发明提供本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：(a)溶解丙烯酸树脂于乙醇水溶液中；(b)加入甲磺酸金霉素，搅拌；(c)冷却至室温，喷雾干燥后与其它药用辅料混匀，粉碎。在一些优选的实施方案中，步骤(a)中丙烯酸树脂与甲磺酸金霉素的重量比为1～5:1。在一些优选的实施方案中，步骤(a)中乙醇水溶液为质量百分浓度20％-50％乙醇水溶液。在一些优选的实施方案中，步骤(a)中溶解丙烯酸树脂的温度为25℃-50℃。在一些优选的实施方案中，步骤(b)中加入甲磺酸金霉素时的溶液温度为25℃-50℃。在一些优选的实施方案中，步骤(b)中搅拌时间为30-120mins。在一些优选的实施方案中，步骤(c)中粉碎至80目。本发明提供本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉在制备用于治疗和预防禽畜及水产品细菌感染药物中的应用，如治疗和/或预防立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体等感染药物中的应用，尤其是治疗和/预防大肠杆菌、肺炎双球菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、金葡萄球菌、链球菌、支原体、波士杆菌、立克次体、猪丹毒菌、棒状杆菌、梭菌、克雷白杆菌等感染药物中的应用。在一些实施方案中，本发明提供的本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉在制备用于治疗或预防畜禽及水产品细菌感染药物中的应用，包括向有此需要的畜禽、水产品给予治疗和/或预防有效量的本发明的甲磺酸金霉素可溶粉，以阻止病程进展。本发明提供本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉在制备畜禽及水产品饲料添加剂中的应用。本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉可作为抗菌助长剂添加到饲料中，抑制畜禽及水产消化道内有害菌的生长和繁殖，减少体内营养消耗，节省维生素和蛋白质等，促进消化道内合成必需营养物质的有益菌的生长和繁殖，营养物质合成增加，抑制和杀灭某些病原微生物，增强抗病能力，防止疾病，使肠壁变薄，利于营养物质渗透吸收，增进食欲，促进发育。本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉可广泛应用于畜禽养殖、水产养殖行业中，起到抗菌、防病和提高生长性能的作用。本发明的有益效果是：本发明制备的甲磺酸金霉素可溶性粉口服生物利用度远高于相同金霉素含量的甲磺酸金霉素和盐酸金霉素可溶性粉，有效减少给药剂量；为高效广谱抗菌制剂，对肠道中常见的革兰氏阴性菌和阳性菌如大肠杆菌、肺炎双球菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、金葡萄球菌、链球菌、支原体和波氏杆菌，有强力的抗菌作用，杀菌能力不低于同浓度的盐酸金霉素可溶性粉，而且毒性很低，LD5012000毫克/公斤(大鼠，口服)；本发明制备的甲磺酸金霉素肠溶性可溶性粉在水中的溶解性远强于相同金霉素含量的盐酸金霉素可溶性粉，特别适用于寒冷地区动物养殖中的饮水给药形式；此外，本发明的甲磺酸金霉素肠溶性可溶性粉在水中稳定性也得到大大改善，在提高药物有效浓度的同时，降低了毒性，特别是水产养殖业。具体实施方式下面通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明不限于这些实施例。本发明所使用的甲磺酸金霉素参照公开号为CN105001126A的专利文献制备，其它的本发明所采用的原料和设备若非特指，均可从市场购得，实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。实施例1～10按表1所示的各实施例的配比，将丙烯酸树脂溶于25℃-50℃(A)的20％-50％乙醇水溶液中(B)，维持25℃-50℃加入甲磺酸金霉素后，继续搅拌30-120mins(C)，反应液冷却至室温，喷雾干燥，再与表1中的药用辅料混匀后，粉碎至80目，即得甲磺酸金霉素可溶性粉。表1其中，实施例1-4使用的是聚丙烯酸树脂Ⅰ型，实施例5-6使用的是聚丙烯酸树脂Ⅰ型与II型的混合物，实施例7使用的是聚丙烯酸树脂II型，实施例8-10使用的是聚丙烯酸树脂III型。比较例1-8按表2所示的各比较例的配比，将甲磺酸金霉素与葡萄糖混匀后，粉碎至80目，得到比较例1-4；将盐酸金霉素与葡萄糖混匀后，粉碎至80目，得到比较例5-8。表2配方(％)甲磺酸金霉素葡萄糖比较例12080比较例21585比较例31090比较例4595盐酸金霉素葡萄糖比较例52080比较例61585比较例71090比较例8595比较例9-11按表3所示的各比较例的配比，分别将表3中的邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和醋酸纤维素苯三酸酯溶于25℃-50℃(A)的20％-50％乙醇水溶液中(B)，维持25℃-50℃加入甲磺酸金霉素后，继续搅拌30-120mins(C)，反应液冷却至室温，喷雾干燥，再与表3中的药用辅料混匀后，粉碎至80目。表3实施例11甲磺酸金霉素可溶性粉和盐酸金霉素可溶性粉抑菌实验将标准大肠杆菌、肺炎双球菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、金葡萄球菌、链球菌、支原体和波氏杆菌接种于营养肉汤增菌液中，37℃过夜培养。将已灭菌的琼脂培养基加热到完全融化，倒在培养皿内，每皿15ml(下层)，待其凝固。此外，将融化的PDA培养基冷却到50℃左右混入上述几种菌液，将混有菌的培养基5ml加到已凝固的培养基上待凝固(上层)。以无菌操作在培养基表面直接垂直放上牛津杯，轻轻加压，使其与培养基接触无空隙，在杯中加入待检药液(分别为150ppm实施例1样品和150ppm比较例5样品)100μl。置37℃培养48小时，观察结果，抑菌圈大小用尺直接丈量读取。结果见表5。表5由表5可知，甲磺酸金霉素肠溶性可溶性粉对大肠杆菌、肺炎双球菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、金葡萄球菌、链球菌、支原体和波氏杆菌，有强力的抗菌作用，杀菌能力不低于同浓度的盐酸金霉素可溶性粉。实施例12口服甲磺酸金霉素肠溶性可溶性粉的血药浓度的测定血药浓度的测定仪器采用Agilent－1260高效液相色谱仪，配备紫外检测器、二极管阵列检测器、四元梯度泵、脱气泵、自动进样器、柱温控制箱、Agilent化学工作站(美国Agilent公司)；CR22G型高速冷冻离心机(日本日立公司)；N－EVAPTM111氮气吹干仪(美国Organomation公司)；KQ－250B型超声仪(昆山市超声仪器有限公司)；SartoriusBS21S分析天平(德国赛多利斯公司)；MS1Minishaker高速混匀器(德国IKA公司)；DZG－303A纯水仪(台湾艾柯公司)，756pc紫外扫描仪(上海广谱仪器有限公司)。试验动物为重庆荣昌当地母鸡，体重约为2.0kg，在试验期间按照常规进行饲养管理。饲喂不含任何药物的饲料，自由饮水常规饲养到10日龄，随机分组。给药前禁食12h，自由饮水，然后按10mL/kg剂量给予比较例1、5、9、10、11和实施例1样品灌胃。分别于给药前(0h)及给药后5、15、30、45min及1、2、4、6、8、10、12、14、24h，经前翅静脉安装留置针定点采血，分离血浆，置－20℃冰箱保存，测定血药浓度。荣昌本地母鸡灌服比较例1、比较例5、比较例9、比较例10、比较例11和实施例1样品后，血液中药物浓度测定结果表明：药物在血中达峰时间分别为4.1h、4.5h、3.8h、3.3h、3.6和2.5h，最高血药浓度分别为0.059mg/mL、0.057mg/mL、0.103mg/mL、0.105mg/mL、0.098mg/mL和0.125mg/mL。本发明的甲磺酸金霉素可溶性粉具有较快的吸收速度，且口服生物利用度明显增加。当前第1页1 2 3