本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种治疗失眠的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：睡眠是一种最基本的生理行为，也是保障身心健康的重要条件。睡眠障碍是常见的疾病和多种疾病的伴随症状，长时间的失眠会给患者带来巨大的身心损害，严重影响人们的生活和工作。而失眠是由于情志、饮食内伤，或病后及年迈，禀赋不足，心虚胆怯等病因，引起心神失养或心神不安，从而导致经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症。主要表现为睡眠时间、深度的不足以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或寐而不酣，时寐时醒，或醒后不能再寐，重则彻夜不寐。失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。顽固性的失眠，给病人带来长期的痛苦，甚至形成对安眠药物的依赖，而长期服用安眠药物又可引起医源性疾病。失眠在《内经》中称为“目不瞑”、“不得眠”、“不得卧”，并认为失眠原因主要有两种，一是其他病症影响，如咳嗽、呕吐、腹满等，使人不得安卧；二是气血阴阳失和，使人不能人寐。化药改善睡眠起效快，但毒副作用大，一些中药对于改善睡眠具有有效且不产生依赖性的特点，是目前及未来改善睡眠药物的发展趋势。缘桑螺：本品为琥珀螺科琥珀螺属动物赤琥珀螺SuccineaerythrophanaAncey的全体。可在潮湿的草丛中、树叶下或乱石堆中捕捉，捕得后，洗净，鲜用。【性味】味甘；咸；性寒。【归经】肝经。【功能主治】熄风镇惊；消肿止痛。主小儿惊风；痔疮；脱肛。【原形态】赤琥珀螺，贝壳小型，高8mm，宽4.5mm。壳质薄，易碎，半透明，呈长卵状圆锥形，有3个螺层，前2个螺层增长缓慢，但稍突出。体螺层增长迅速，特别膨大，其高度约为壳高的4/5，壳顶尖，缝合线深，壳面淡黄色或黄褐色，有光泽，具有稠密细致的生长线和皱褶，壳口长卵圆形，外唇薄，常被损坏，其上方与体螺层形成一锐角，内唇贴附于体螺层上，形成不明显的胼胝部，无脐孔。收载于中药大辞典。蛎菜：本品为石莼科石莼属植物蛎菜UlvaconglobataKjellm.的藻体。【性味】咸；寒。【归经】肾；肺经。【功能主治】清热解毒；利尿。主中暑；甲状腺肿；水肿。【性状】蛎菜，藻体干缩成团块状。水浸展平后，叶状体绿色，长2-4cm，密集丛生，略扩展。叶状体深裂，裂成多数裂片或分枝，各裂片相互重叠，边缘扭曲。叶状体上部膜质，厚30-50μm，下部厚100-125μm，基部较硬，气微，味淡。【化学成份】藻体含硫酸多糖(sulfatedpolysaccharide)，甲基二-α-L-鼠李糖甙(methyldi-α-L-rhamnoside)。收载于中药大辞典。白桦脂酸（Betulinicacid）：CAS号472-15-1，分子式C30H48O3，分子量456.71。【生物活性】抗肿瘤（W256）。【成分来源】大枣Ziziphusjujuba，树形杜鹃Rhododendronarboreum，喜树Camptothecaacuminata。地榆皂苷II（ZiyuglycosideII）：CAS号35286-59-0，分子式C35H56O8，分子量604.81。【生物活性】凉血，止血。【成分来源】地榆Sanguisorbaofficinalis。山缘草定碱（Adlumidine）：CAS号550-49-2，分子式C20H17NO6，分子量367.36。【药理作用】具有兴奋子宫的作用。【成分来源】罂粟科植物覃状山缘草AdlumiafungosaGreene，伏生紫堇Corydalisdecumbens(Thunb.)Pers.块茎，刻叶紫堇Corydalisincisa(Thunb.)Pers.全草，短尖紫堇CorydalismucroniferaMaxim。积雪草酸（Asiaticacid）：CAS号464-92-6，分子式C30H48O5，分子量488.70。【生物活性】有助于产生新的结缔组织;促进伤口愈合(外用);促进表皮角质化;刺激肉芽发生。【成分来源】冰片Dryobalanopsaromatics，积雪草Centellaasiatica。4个原料药的化学结构：山缘草定碱（Adlumidine）白桦脂酸（Betulinicacid）地榆皂苷II（ZiyuglycosideII）积雪草酸（Asiaticacid）。技术实现要素：本发明的目的是克服
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的不足，提供一种有效治疗失眠的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸5-15重量份缘桑螺262-268重量份蛎菜222-226重量份地榆皂苷II13-16重量份山缘草定碱7-9重量份积雪草酸3-5重量份。优选的用于治疗失眠的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：白桦脂酸10重量份缘桑螺264重量份蛎菜224重量份地榆皂苷II15重量份山缘草定碱8重量份积雪草酸4重量份。一种治疗失眠的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种治疗失眠的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗失眠药物。一种治疗失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：白桦脂酸5-15重量份缘桑螺262-268重量份蛎菜222-226重量份地榆皂苷II13-16重量份山缘草定碱7-9重量份积雪草酸3-5重量份；制备方法：（1）按原料药配比取白桦脂酸、缘桑螺、蛎菜、地榆皂苷II、山缘草定碱、积雪草酸，混匀，用重量百分比浓度22%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LK07大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度46%乙醇溶液洗脱LK07大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度46%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度56%乙醇作为溶剂，加热回流提取13次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的4倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过HP-20大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度88%乙醇溶液洗脱HP-20大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度88%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种治疗失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：白桦脂酸10重量份缘桑螺264重量份蛎菜224重量份地榆皂苷II15重量份山缘草定碱8重量份积雪草酸4重量份份；制备方法：（1）按原料药配比取白桦脂酸、缘桑螺、蛎菜、地榆皂苷II、山缘草定碱、积雪草酸，混匀，用重量百分比浓度22%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LK07大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度46%乙醇溶液洗脱LK07大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度46%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度56%乙醇作为溶剂，加热回流提取13次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的4倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过HP-20大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度88%乙醇溶液洗脱HP-20大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度88%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种治疗失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种治疗失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗失眠药物。药物组合物治疗失眠疗效显著。具体实施方式实施例1：治疗失眠的药物组合物及其制备方法治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸10g缘桑螺264g蛎菜224g地榆皂苷II15g山缘草定碱8g积雪草酸4g；制备方法：（1）按原料药配比取白桦脂酸、缘桑螺、蛎菜、地榆皂苷II、山缘草定碱、积雪草酸，混匀，用重量百分比浓度22%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LK07大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度46%乙醇溶液洗脱LK07大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度46%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度56%乙醇作为溶剂，加热回流提取13次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的4倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过HP-20大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度88%乙醇溶液洗脱HP-20大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度88%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：治疗失眠的药物组合物及其制备方法治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸5g缘桑螺268g蛎菜222g地榆皂苷II16g山缘草定碱7g积雪草酸5g；制备方法：（1）按原料药配比取白桦脂酸、缘桑螺、蛎菜、地榆皂苷II、山缘草定碱、积雪草酸，混匀，用重量百分比浓度22%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LK07大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度46%乙醇溶液洗脱LK07大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度46%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度56%乙醇作为溶剂，加热回流提取13次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的4倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过HP-20大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度88%乙醇溶液洗脱HP-20大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度88%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：治疗失眠的药物组合物及其制备方法治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸15g缘桑螺262g蛎菜226g地榆皂苷II13g山缘草定碱9g积雪草酸3g；制备方法：（1）按原料药配比取白桦脂酸、缘桑螺、蛎菜、地榆皂苷II、山缘草定碱、积雪草酸，混匀，用重量百分比浓度22%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为6小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.11，滤过，药液通过LK07大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度46%乙醇溶液洗脱LK07大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度46%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度56%乙醇作为溶剂，加热回流提取13次，每次提取时间为0.3小时，每次溶剂用量为药渣A重量的4倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.14，滤过，药液通过HP-20大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度88%乙醇溶液洗脱HP-20大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度88%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物138g，加入淀粉128g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素72g，硬脂酸镁3g，混匀，压制成1500片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物158g，加入淀粉271g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000130g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物10g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为-2℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.0cm，滴速以每分48滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实施例7：治疗失眠的药物组合物治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸22重量份地榆皂苷II25重量份山缘草定碱35重量份积雪草酸1重量份。实施例8：治疗失眠的药物组合物治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸35重量份地榆皂苷II15重量份山缘草定碱20重量份积雪草酸2重量份。实施例9：治疗失眠的药物组合物治疗失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：白桦脂酸26重量份地榆皂苷II10重量份山缘草定碱5重量份积雪草酸4重量份。实验例1：治疗失眠的试验研究1材料和方法1.1实验材料药物组合物，实施例1药物组合物（批号20080615）。实验动物：上海斯莱克实验动物有限公司提供的清洁级ICR健康雄性小鼠，许可证号:SCXK(沪)2007-0005，体重18～21g。本实验将动物分为3个实验组，第一组进行直接睡眠实验和延长戊巴比妥钠睡眠时间实验、第二组进行戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验、第三组进行巴比妥钠睡眠潜伏期实验。每个实验组将40只小鼠按体重随机分成4个小组，每组10只动物。饲料购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，饲料生产审查合格证号:沪饲审(2008)04002。1.2剂量选择本研究设0.25、0.50和1.50g/kg体重3个剂量组，低、中、高剂量组分别按12.5、25、75mg/ml浓度配制，另设蒸馏水为空白对照组。1.3给药途径动物每日称重，并按2.0mL/100g体重经口灌胃，连续30天。1.4仪器与试剂秒表、戊巴比妥钠、巴比妥钠。1.5实验数据统计方法实验数据用SPSS10.0软件统计，计量资料用单因素方差分析，经方差齐性检验，方差齐的实验数据采用LSD法进行统计分析，对方差不齐或非正态的实验数据先进行变量转换再进行统计；计数资料用χ2检验。1.6实验方法1.6.1直接睡眠实验未次灌胃后，观察是否出现睡眠现象，睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位，如超过60s不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，记录对照组与各剂量组入睡动物数及睡眠时间。1.6.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验于末次灌胃15min后，给各组动物腹腔注射45mg/kg体重戊巴比妥钠，注射量为0.2mL/20g体重，以翻正反射消失为入睡判断标准，观察受试样品是否延长戊巴比妥钠睡眠时间。1.6.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验于末次灌胃15min后，给各组动物腹腔注射30mg/kg体重戊巴比妥钠，注射量为0.2mL/20g体重，以翻正反射消失达1min以上为入睡判断标准，记录30min内入睡动物数。1.6.4巴比妥钠睡眠潜伏期实验于末次灌胃15min后，给各组动物腹腔注射280mg/kg体重巴比妥钠，注射量为0.2mL/20g体重，以翻正反射消失为指标，观察受试样品对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响。2结果2.1该受试物对小鼠直接睡眠作用观察结果结果见表1。表1受试物对小鼠直接睡眠作用的观察结果组别动物数初始体重(g)末体重(g)入睡动物数入睡时间(s)对照组1219.5±1.338.6±1.700低剂量组1219.6±1.438.8±1.900中剂量组1219.4±1.338.8±1.500高剂量组1219.6±1.438.7±1.700各剂量组入睡动物数及睡眠时间均为0，与对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。2.2该受试物对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响该受试物可延长戊巴比妥钠催眠的中、高剂量组小鼠的睡眠时间，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)(见表2)。表2受试物对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响组别动物数初始体重(g)末体重(g)入睡时间(s)对照组1219.0±1.238.9±2.01455±165低剂量组1219.1±1.338.7±2.11562±173中剂量组1219.0±1.438.6±2.21795±264*高剂量组1219.3±1.538.8±1.91803±266*注：与对照组比较，*P＜0.05。2.3该受试物对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响结果见表3。表3该受试物对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响组别动物数初始体重(g)末体重(g)入睡动物数睡眠率(%)对照组1220.0±1.138.9±2.3216.7低剂量组1220.2±1.438.8±2.218.3中剂量组1220.0±1.338.7±2.1541.7*高剂量组1219.9±1.238.6±2.0650.0*中、高剂量组动物入睡数与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。2.4该受试物对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响该受试物可缩短巴比妥钠催眠的中、高剂量组小鼠的入睡潜伏期，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)(见表4)。表4该受试物对巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期的影响组别动物数初始体重(g)末体重(g)睡眠潜伏期(min)对照组1220.2±1.339.2±1.82612±311低剂量组1220.3±1.239.3±1.92480±285中剂量组1220.5±1.239.2±1.82056±190*高剂量组1220.6±1.539.0±1.72006±170*注：与对照组相比，*P＜0.05。2.5该受试物对小鼠体重的影响该受试物各组小鼠的初始体重经方差分析差异均无统计学意义(P＞0.05)，即小鼠的初始体重在各组间较为均衡；实验结束时，各组小鼠的末重经统计，差异均无统计学意义(P＞0.05)，即该受试物对小鼠的体重增长无影响。当前第1页1 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