本发明涉及一种组合物及其在治疗癫痫症中的应用，特别涉及一种大麻二酚与拉莫三嗪的组合物及其在治疗特发性全面性癫痫(ige)中的应用。
背景技术：
：癫痫(epilepsy)是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征，是一种具有相似电生理异常基础和多种临床表现反复发作的慢性脑部疾病状态而非单一疾病。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高，在癫痫病人中，儿童约占全部癫痫患者的2/3左右。特发性全面性癫痫(ige)是一类和遗传易感因素有关的癫痫综合征，多为年龄相关性起病，常有癫痫和(或)热性惊厥家族史，临床主要表现为各种类型的全身发作，脑电图表现为普遍性、两侧同步性、对称性的放电，除脑电图外，多数没有其他神经系统异常发现。精神运动发育正常，少数因频繁发作等因素导致认知障碍、学习困难或行为异常，有些特发性全面性癫痫伴有明显的智力落后和神经体征。特发性全面性癫痫(ige)又包括婴儿良性肌阵挛癫痫、doose综合征(又称癫痫伴肌阵挛站立不能发作(emas))、肌阵挛失神癫痫(myoclonicabsenceepilepsy，mae)、青少年失神癫痫(juvenileabsenceepilepsy，jae)、仅有全身强直-阵挛发作(epilepsywithgeneralizedtonic-clonicseizuresonly，gtcs)的癫痫、青少年肌阵挛癫痫(jme)等子类型，发作的临床表现为典型失神发作、肌阵挛发作或者全身强直-阵挛发作(gtcs)的单独或者组合出现。特发性全面性癫痫的治疗目前主要是遵循对症原则，根据不同的癫痫发作类型选择不同的治疗药物，现有的抗癫痫药均为对某一发作类型疗效最佳而对其他类型的发作疗效差或者无效甚至有相反作用，例如乙琥胺对失神发作疗效最佳而对其他类型发作无效，苯妥英(苯妥英钠)对强直阵挛发作有效但有报道可以诱发失神发作，而特发性全面性癫痫的临床表现复杂多样，因此目前尚无令人满意的治疗手段。可见，确定挖掘疗效明确、副作用小的用于治疗特发性全面性癫痫的新型药物或者新的组合治疗方案是亟待继续解决的重要问题。为了更有效地进行治疗，实际应用时通常会将不同的药物的作用机理进行互补应用，从而实现药物的组合使用或联合应用。例如，cn100546581c涉及一种用于治疗神经病学病症包含两种抗癫痫药的组合，其中第一种抗癫痫药选自甲酰胺类物质，第二种抗癫痫药是特定化学式的ampa拮抗剂，文中公开了二者的组合作用高于被组合的抗癫痫药的加合作用，并可用于治疗单一疗法难以治疗的癫痫。cn103301100a涉及一种治疗癫痫的复方药物组合物，含有氯桂丁胺和钙通道阻滞剂，其中钙通道阻滞剂选自巴丙戊酸类、氟桂利嗪、加巴喷丁、乙琥胺、甲琥胺类药物配伍，在治疗癫痫方面取得了协同作用。针对特发性全面性癫痫，抗癫痫药组合治疗的方案多见为丙戊酸联合拉莫三嗪，例如薛玉喜(四川医学，2013(12))通过对108例特发性全面性癫痫患者的观察比较认为使用丙戊酸联合拉莫三嗪可以比单独使用丙戊酸更明显地改善患者症状，不良反应少；郭丰(社区医学杂志，2016(20))发现丙戊酸复合拉莫三嗪治疗特发性全面性癫痫患者可减少癫痫的发作次数与不良反应，并降低累及导联数与痫样放电；沈黎等(中国农村卫生事业管理，2016，36(2))认为丙戊酸联合拉莫三嗪治疗特发性全面性癫痫患者治疗效果显著，可有效改善患者的临床症状，减少发作次数，预后有利。大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，其可用于治疗癔症、精神错乱、癫痫症、神经性失眠症、偏头痛和痛经。20世纪40年代，研究人员从大麻中分离得到大麻二酚(cbd)，体内实验发现大麻二酚不但能拮抗thc激动大麻素i型受体(cb1r)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、镇静催眠、抗炎及神经保护作用。临床前及临床研究表明，大麻二酚药动学性质良好，注射后能迅速透过血脑屏障，脑神经保护作用显著。大麻二酚能够通过多途径发挥神经保护作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，fda已经授予含有大麻二酚的药物三种罕见病(儿童发作性癫痫lgs、dravet癫痫综合症、新生儿缺氧缺血性脑病(nhie))药物资格。cn103391775a公开了大麻二酚与标准抗癫痫药物(saed)组合在治疗癫痫中的用途，所述saed优选乙琥胺和丙戊酸盐，文中数据显示大麻二酚与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物的组合可有益于治疗不同类型的癫痫。拉莫三嗪为钠通道调节药，通常认为对12岁以上儿童及成人的简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作以及原发性全身强直-阵挛性发作可以单药治疗，并且仅有皮疹副作用。本发明的发明人将大麻二酚与拉莫三嗪制成组合物用于特发性全面性癫痫(ige)的治疗，意外地获得了很好的治疗效果，不但可以控制特发性全面性癫痫的症状，还可以互相减轻或消除大麻二酚或拉莫三嗪单独用药的副作用。技术实现要素：在阅读了优选实施方案和所附权利要求的详细描述后，本发明的这些和其他目的、优点和用途将对本领域技术人员显示出来。本发明旨在提供一种新组合物，并且提供了使用这些组合物治疗特发性全面性癫痫(ige)的方法，以及所述组合物在制备治疗特发性全面性癫痫的药物中的应用。申请人出人意料的发现，大麻二酚(cbd)与拉莫三嗪能够实现良好的联合应用，具有协同作用，二者联合应用后互相减轻或消除它们单独用药的副作用。据此，本发明提供了一种药物组合物，它包括一定量的大麻二酚或其可药用形式以及拉莫三嗪或其可药用形式，且可以包括一种或多种可药用载体或赋形剂，其中大麻二酚的用量和拉莫三嗪的用量使得该组合物的作用优于每种用量的药物单独使用时的作用。因此，当将大麻二酚与拉莫三嗪用于治疗特发性全面性癫痫时，它们确实具有协同作用，二者的联合应用在更多特发性全面性癫痫患者中具有优于它们分别单独使用产生的作用。这种良好的作用可以使副作用更低或在个体患者或治疗组患者总体结果方面恢复得更快或更完全。本发明目的在于提供一种组合物，并且提供了该组合物的组成及其在治疗特发性全面性癫痫中的应用。本发明的一方面提供一种用于治疗特发性全面性癫痫的药物组合物，所述组合物包含大麻二酚和拉莫三嗪。本发明的另一方面提供制备上述组合物的方法，包括如下步骤：将大麻二酚或其可药用形式与拉莫三嗪或其可药用形式按比例混合均匀，得到所述组合物。本发明所述的组合物可制成具体的剂型，通过任何适当的途径例如口服、直肠、鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹腔内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，优选为口服途径。口服给药的组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖衣片、丸剂、锭剂、粉末剂和颗粒剂。口服给药的组合物还包括液体剂型，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。胃肠外给药的组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液，以及在使用前重新溶解于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。其它的适合给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。本发明的组合物或根据本发明生产的组合物可通过任何适当的途径给予，为了制备这种组合物，可采用本领域已知的方法，而且可采用本领域内通常使用的任何药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。对于胃肠外给药，可以使用一种或多种活性成分的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水维他命e溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，这种含水溶液应恰当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖制成等渗的。含水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术容易制得所采用的无菌含水介质。通过将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂(优选无菌水)，调整溶液至所需体积，灭菌溶液并将其灌注到适当的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域内常用的任何恰当添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、蔗糖、环糊精、滑石粉、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、硬脂酸镁、明胶等。可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。相似的，载体或稀释剂可以包含本领域内已知的任何缓释材料，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过将本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，然后可以以适合公开给药途径的各种剂型方便地给予。通过药学领域内已知的方法可方便地使制剂以单位剂型存在。本发明的活性成分可配制为相似或不相似的药物组合物和其单位剂型。如果口服给药采用固体载体，制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小丸形式，或可以是含片或锭剂形式。如果采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液。药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改变。一般来说，这会在每单位剂量0.1mg-5000mg的范围内。本发明所使用的大麻二酚可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。优选的，本发明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物可以为大麻cannabissatival.的秆芯、花、叶、根、籽的外壳。本发明提供的组合物，将大麻二酚与拉莫三嗪合用，不但可以治疗特发性全面性癫痫(ige)，还可减轻大麻二酚腹泻的副作用，具有良好的应用前景。通过考虑将要组合的每个成分的药物性质、该药物组合的性质和患者症状，决定本发明所用的药物剂量。就本发明组合的应用而言，它应提供活性组分，使得可以获得有效量。当然，产生有效作用所需的拉莫三嗪(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和大麻二酚(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)的用量可以改变并且最终由医务人员决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄和一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。可以将适合于口服给药的制剂制成分散单位，诸如各自含有预定量活性成分的片剂或胶囊。通常，大麻二酚与拉莫三嗪的重量比是考虑两种成分的药物性质、药物组合的性质和患者症状而决定的。优选地，大麻二酚与拉莫三嗪的重量比为大约1:0.05-10；更优选地，cbd与拉莫三嗪的重量比为大约1:0.1-5；进一步优选地，cbd与拉莫三嗪的重量比为大约1:0.5-2。在本发明实施方式中，cbd与拉莫三嗪的重量比为1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。本发明的另一目的在于提供大麻二酚和拉莫三嗪的组合的用途。一方面，本发明提供了大麻二酚和拉莫三嗪的组合在治疗特发性全面性癫痫中的应用。另一方面，本发明提供了大麻二酚和拉莫三嗪的组合在制备药物组合物或药盒中的应用，该组合物或药盒用于治疗特发性全面性癫痫。优选的，所述的组合物或药盒在治疗特发性全面性癫痫的同时，可以减轻或消除单独使用cbd引发的腹泻。进一步地，本发明提供一种治疗特发性全面性癫痫的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的大麻二酚和拉莫三嗪的组合。本发明的药物组合物可通过同时给药给予。本文使用的术语“同时给药”指给予大麻二酚和拉莫三嗪的时间间隔不超过15分钟，例如最多10分钟，例如最多5分钟，或者例如最多2分钟。大麻二酚和拉莫三嗪还可以包含在“同一单位剂型”或“分离的剂型”中。本文使用的术语“同一单位剂型”指既包含大麻二酚，也包含拉莫三嗪的剂型。本文使用的术语“分离的剂型”指大麻二酚含在一种剂型中而拉莫三嗪含在另一种剂型中。这些组合物以治疗特发性全面性癫痫有效的数量和给药方案向患者给药。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。实施例1大麻二酚与拉莫三嗪协同治疗特发性全面性癫痫的作用1、建立ptz模型：实验动物：将wistar雄性大鼠用于评估大麻二酚和拉莫三嗪对全身性癫痫发作ptz模型的作用。实验前，使动物适应实验环境、鼠笼、注射方案和操作。将动物置于21℃、50％湿度和12小时光：暗循环的房间，动物可自由获取食物和水。实验设置：将5个6l带盖的perspex槽置于单个实验台上，槽之间有隔板。将闭路电视(cctv)摄像机安装在隔板上以观察大鼠行为。剂量：将一系列剂量的ptz(50-100mg/kg)用于确定诱导癫痫发作的最佳剂量，注射后观察动物30min并摄像以确定癫痫发作严重程度以及至若干发作行为类型的潜伏期，最终选择80mg/kg，该剂量可诱导显著的癫痫发作。2、实验方法实验当天，受试动物随机分为9组，每组10只，分别接受大麻二酚与拉莫三嗪组合物或者单独的大麻二酚或者单独的拉莫三嗪的腹膜内注射，同时以接受0.9％生理盐水腹膜内注射的受试动物作为阴性对照组。具体分组如下：对照组：0.9％生理盐水；联合用药组1：大麻二酚(200mg/kg)与拉莫三嗪(100mg/kg)组合物；联合用药组2：大麻二酚(200mg/kg)与拉莫三嗪(10mg/kg)组合物；联合用药组3：大麻二酚(20mg/kg)与拉莫三嗪(200mg/kg)组合物；大麻二酚组1：大麻二酚(200mg/kg)；大麻二酚组2：大麻二酚(100mg/kg)；拉莫三嗪组1：拉莫三嗪(10mg/kg)；拉莫三嗪组2：拉莫三嗪(100mg/kg)；拉莫三嗪组3：拉莫三嗪(200mg/kg)。体内分析：在实验过程期间观察动物，但使用观察行为分析软件对录制的视频文件脱机进行所有的分析。癫痫发作严重程度评分系统用于确定对象遭受的发作水平。详细记录全部动物的所有发作征兆。癫痫发作严重程度的评分等级见下表1，改编自pohl和mares，1987。表1最大癫痫发作严重程度：基于上述评分等级，将其表示为对于每一实验组的中值。％死亡率：实验组内由于ptz-诱导的癫痫发作而导致死亡的动物百分比。癫痫发作持续时间：从第一次发作征兆(通常为fmj)到最后一次发作征兆或死亡时间(以秒计)——分为存活的动物和未存活的动物。3、实验结果如表2所示，接受大麻二酚与拉莫三嗪组合物的受试动物比单独接受大麻二酚、或者单独接受拉莫三嗪、或者对照组的受试动物的癫痫发作严重程度均低，且接受大麻二酚与拉莫三嗪组合物组的死亡率远远低于对照组。表2癫痫发作分数死亡率发作持续时间(s)发作次数对照组570％120s4联合用药组10.503s1联合用药组2110％4s1联合用药组30.510％3s1大麻二酚组1210％9s2大麻二酚组2220％8s2拉莫三嗪组12.510％10s2拉莫三嗪组2310％13s1拉莫三嗪组3210％10s14、实验结论：大麻二酚与拉莫三嗪组合物在抗癫痫发作方面具有优于单独大麻二酚或单独拉莫三嗪的效果。实施例2大麻二酚与拉莫三嗪联用减轻腹泻症状按照实施例1的方法建立ptz大鼠模型并按体重随机分为9组，每组10只，具体分组方法为：具体分组如下：对照组：0.9％生理盐水；联合用药组1：大麻二酚(200mg/kg)与拉莫三嗪(100mg/kg)组合物；联合用药组2：大麻二酚(200mg/kg)与拉莫三嗪(10mg/kg)组合物；联合用药组3：大麻二酚(20mg/kg)与拉莫三嗪(200mg/kg)组合物；大麻二酚组1：大麻二酚(200mg/kg)；大麻二酚组2：大麻二酚(100mg/kg)；拉莫三嗪组1：拉莫三嗪(10mg/kg)；拉莫三嗪组2：拉莫三嗪(100mg/kg)；拉莫三嗪组3：拉莫三嗪(200mg/kg)。上述各组连续给药七天，每日观察大鼠的粪便性状、粪便次数，干便和稀便的区分以滤纸上有无污迹为标准。粪便次数:以每粒或每堆(不能分清粒数者)为1次。稀便率:每只动物所排的稀便次数与总便次数之比。稀便级：表示每只动物稀便的程度,以稀便污染滤纸所形成污迹的直径(圆形者测其直径；椭圆形或不规则形状测其最长和近似圆的直径，两数相加除以2)定级，分为4级:<1cm(1级)，1-2cm(2级)，2-3cm(3级)，>3cm(4级)。平均稀便级＝稀便级数总和/稀便次数。腹泻指数＝稀便率×平均稀便级。给药七天后，大麻二酚组陆续出现溏稀便，对照组以及联合用药组的大鼠粪便均呈颗粒状。通过表2的腹泻指数可以看出，自实验开始第2天大麻二酚组腹泻指数高于联合用药组，表明联合用药能够减少大麻二酚的腹泻风险。表2大麻二酚和拉莫三嗪对大鼠腹泻的影响实施例3临床实施例1、入选患者：选取30例特发性全面性癫痫患者，其中男13人，女17人，年龄5-35岁，病程2年以上。临床发现有不同程度的癫痫发作病史，其中典型失神发作7例，全身强直痉挛发作19例，肌阵挛发作9例，失张力发作例5例。2、诊断标准：入选标准：入选对象有癫痫发作的典型表现和脑电图特征、有明确的病因、诊断标准符合1981年ilae癫痫发作的分类方案。排除标准：脑电图未记录到癫痫波，或头颅ct/mri发现异常病灶，或有严重肝、肾功能不全，或继发性癫痫者。1)治疗方法：拉莫三嗪组：拉莫三嗪100mg/kg；大麻二酚组：大麻二酚200mg/kg；合用组：大麻二酚和拉莫三嗪联合用药，给药质量比为200:100mg/kg；对照组和合用组均为每天给药1次，连续给药10天。2)疗效标准：以治疗前的发作频率作为基线，与稳定期的发作频率比较。控制：发作减少100％；显效：发作减少75％-99％；有效：发作减少50％-74％；无效：发作减少＜50％。3)治疗结果：大麻二酚和拉莫三嗪联合用药可以明显改善特发性全面性癫痫患者的症状。当前第1页12