本发明涉及医疗用材料以及防粘连材料。
背景技术：
已知透明质酸、藻酸等聚阴离子多糖类显示出适度的粘性、粘结性、保湿性和生物适应性。因此，这些聚阴离子多糖类及其盐被广泛用作医疗用材料、食品用材料和化妆品用材料等原材料。
其中，透明质酸由于保水性等特征性的物性优异且安全性和生物适应性高，因此被用于食品、化妆品和药品等各种用途。例如，在医疗领域中，透明质酸被用作关节润滑剂、防粘连材料的原料等。但是，成为原料的透明质酸钠由于水溶性高，因而根据用途不同而需要实施某些不溶化处理。
迄今为止，对于通过利用羧基的交联反应而使透明质酸钠水不溶化的方法进行了各种研究。例如，专利文献1记载了如下方法：通过使用碳二亚胺的交联反应来制造透明质酸、羧甲基纤维素等聚阴离子多糖类的非水溶性衍生物。
此外，专利文献2和3记载了如下方法：通过使用多价阳离子进行离子键合，从而使透明质酸、羧基烷基纤维素等聚阴离子多糖类水不溶化。进而，专利文献4记载了如下方法：使用金属盐对羧甲基纤维素进行离子交换，得到水不溶化薄膜。
还有，专利文献5中记载了如下方法：将透明质酸钠水溶液在酸性条件下冷却到-20℃，使其形成分子内交联而进行水不溶化。此外，专利文献6中记载了：使粉末状透明质酸和乙酸酐在浓硫酸存在下反应而进行乙酰化。进而，专利文献7中记载了如下方法：使用含有醇的酸性液体来制造透明质酸凝胶。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2003-518167号公报
专利文献2：日本特开平5-124968号公报
专利文献3：日本特开2008-13510号公报
专利文献4：日本特开平6-128395号公报
专利文献5：日本特开2003-252905号公报
专利文献6：日本特开平8-53501号公报
专利文献7：日本特开平5-58881号公报
技术实现要素：
发明要解决的问题
但是，专利文献1记载的方法使用交联剂，因此考虑到药品等被施与人体的用途等的安全性时，多数情况下难以应用。此外，专利文献2～4中对于所得到的薄膜等的水不溶性的程度没有任何记载。
进而，专利文献5记载的方法需要将透明质酸钠水溶液的ph调节到1.2左右，并且粘度显著上升，因此难以进行成形等操作。此外，由于长时间地进行冷冻干燥，因此在冷却所需的电力成本方面也存在课题。进而，将透明质酸钠水溶液置于酸性条件下时，粘度急剧上升，因此成形变得困难，有时用途受到限定。需要说明的是，专利文献5中，虽然确认了分子内的交联结构，但并未言及不溶化的程度。
此外，专利文献6中，对于所得到的透明质酸的乙酰化物的水不溶性的程度没有任何记载。进而，用专利文献7记载的方法得到的透明质酸凝胶含有大量水分，因此也难以拿起。因此，难以在维持成形体的形状的状态下进行不溶化。
本发明是鉴于此种现有技术所具有的问题而完成的，其课题在于提供一种医疗用材料和防粘连材料，所述医疗用材料和防粘连材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性，并且由于在制造时无需使用化学交联剂而安全性高且具有可以缝合等的适度的强度。
用于解决问题的方案
即，根据本发明，可提供以下所示的医疗用材料。
[1]一种医疗用材料，其具备：增强材料、和侵入至所述增强材料的至少一部分而与所述增强材料成一体化了的膜部分，所述膜部分是用含有第一酸酐的处理液对由含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的膜前体部分进行水不溶化处理而形成的，所述增强材料是：由生物体内降解/吸收性的高分子材料形成的无纺布或织布；或者是用含有第二酸酐的处理液对由含有第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的原料成形体进行水不溶化处理而形成的海绵状载体或毡状载体。
[2]根据前述[1]所述的医疗用材料，其中，所述膜部分的单位面积重量为5～100g/m2。
[3]根据前述[1]或[2]所述的医疗用材料，其中，缝线张力(threadingtension)为0.1～20n/cm。
[4]根据前述[1]～[3]中任一项所述的医疗用材料，其中，所述第一聚阴离子多糖类和所述第二聚阴离子多糖类为选自由透明质酸、羧甲基纤维素和藻酸组成的组中的至少一种。
[5]根据前述[1]～[4]中任一项所述的医疗用材料，其中，所述第一酸酐和所述第二酸酐分别为乙酸酐和丙酸酐中的至少任一种。
[6]根据所述[1]～[5]中任一项所述的医疗用材料，其中，所述高分子材料为选自由聚乳酸、乳酸-己内酯共聚物和聚乙醇酸组成的组中的至少一种。
另外，根据本发明，可提供以下所示的防粘连材料。
[7]一种防粘连材料，其是在前述[1]～[6]中任一项所述的医疗用材料中保持多元醇或多元醇水溶液而成的。
发明的效果
本发明的医疗用材料和防粘连材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性，并且由于在制造时无需使用化学交联剂而安全性高、且具有可以缝合等的适度的强度。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不受以下实施方式限定。
(医疗用材料)
本发明的医疗用材料具备：增强材料、和在侵入至增强材料的至少一部分而与增强材料成一体化了的膜部分。膜部分通过用规定的处理液对膜前体部分进行水不溶化处理而形成。此外，膜前体部分由含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成。第一聚阴离子多糖类是其分子结构中具有1个以上羧基、磺酸基等带负电荷的阴离子性基团的多糖类。另外，第一聚阴离子多糖类的水溶性盐是使第一聚阴离子多糖类中的至少一部分阴离子性基团形成盐而得到的。需要说明的是，第一聚阴离子多糖类中的阴离子性基团可以是导入至多糖类的分子中的阴离子性基团。
作为第一聚阴离子多糖类的具体例子，可以列举：羧甲基纤维素、羧乙基纤维素等羧基烷基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基直链淀粉(carboxymethylamylose)、硫酸软骨素(包括软骨素-4-硫酸和软骨素-6-硫酸)、透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、藻酸、果胶、卡拉胶、硫酸皮肤素和皮肤素-6-硫酸等。这些第一聚阴离子多糖类可以单独使用一种或组合使用两种以上。
作为第一聚阴离子多糖类的水溶性盐，可以列举：无机盐、铵盐和有机胺盐等。作为无机盐的具体例子，可以列举：钠、钾等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；锌、铁等的金属盐等。
为了对膜前体部分进行水不溶化处理而使用的处理液含有第一酸酐。作为酸酐的具体例子，可以列举：乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、丁酸酐、邻苯二甲酸酐和马来酸酐等。其中，优选乙酸酐和丙酸酐。这些酸酐可以单独使用一种或组合使用两种以上。
处理液优选：进一步含有水和水溶性有机溶剂中的至少任一种介质，并且该介质中溶解或分散有第一酸酐。通过使用这种在介质中溶解或分散有第一酸酐的处理液，从而能够使膜前体部分充分且迅速地水不溶化而形成膜部分。
作为水溶性有机溶剂的具体例子，可以列举：甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜(dmso)、乙腈和四氢呋喃等。其中，优选甲醇、乙醇和二甲基亚砜。这些水溶性有机溶剂可以单独使用一种或组合使用两种以上。
处理液中的第一酸酐的浓度通常为0.1～50质量％，优选为5～30质量％。第一酸酐的浓度小于0.1质量％时，有所形成的膜部分的水不溶化的程度变得不充分或水不溶化需要较长时间的倾向。另一方面，第一酸酐的浓度超过50质量％时，有效果达到极限的倾向。
第一聚阴离子多糖类的亲水性高，因此从使膜前体部分更充分且迅速地水不溶化的观点出发，优选处理液含有水作为介质。处理液中的水的含量优选设为膜前体部分不会溶解或溶胀的程度。具体而言，处理液中的水的含量优选为0.01～50质量％、进一步优选为5～20质量％。处理液中的水的含量低于0.01质量％时，除了甲醇以外的溶剂的情况下，有时水不溶化变得不充分。另外，处理液中的水的含量超过50质量％时，有时难以维持所形成的膜部分的形状。
构成本发明的医疗用材料的增强材料是：(i)由生物体内降解/吸收性的高分子材料形成的无纺布或织布；或者(ii)用含有第二酸酐的处理液对由含有第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的原料成形体进行水不溶化处理而形成的海绵状载体或毡状载体。
本发明的医疗用材料具备增强材料和膜部分，膜部分具有侵入至增强材料的至少一部分而与增强材料成一体化了的结构，因此具有可以缝合等的适度的强度。例如，本发明的医疗用材料的缝线张力优选为0.1～20n/cm、进一步优选为10～20n/cm。缝线张力过低时，在固定后增强材料有可能会发生破损。另外，与用于固定的缝合线相比，无需显著高的缝线张力。
另外，膜部分的单位面积重量优选为5～100g/m2、进一步优选为20～50g/m2。通过将构成医疗用材料的膜部分的单位面积重量设为上述的范围，从而使作为防粘连材料使用时的效果(防粘连效果)与可以缝合等的强度的平衡变得良好。
作为构成无纺布和织布的生物体内降解/吸收性的高分子材料，优选使用选自由聚乳酸、乳酸-己内酯共聚物和聚乙醇酸组成的组中的至少一种。通常，即使将由聚乳酸等高分子材料形成的无纺布等留置在生物体的患部，也无法得到抑制或防止粘连的效果。然而，对由聚乳酸等的高分子材料形成的无纺布等的增强材料、和使用第一聚阴离子多糖类而形成的膜部分进行组合而构成的本发明的医疗用材料可发挥第一聚阴离子多糖类的特性，从而能够得到有效的防粘连效果。
海绵状载体和毡状载体是用含有第二酸酐的处理液对由含有第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料形成的原料成形体进行水不溶化处理而形成的。作为第二聚阴离子多糖类，可以使用与前述第一聚阴离子多糖类同样的物质。第一聚阴离子多糖类与第二聚阴离子多糖类既可以相同也可以不同。另外，作为第二酸酐，可以使用与前述第一酸酐同样的物质。第一酸酐与第二酸酐既可以相同也可以不同。
在制造海绵状载体时，例如通过将第二聚阴离子多糖类的水溶性盐的水溶液流入适当的容器中，然后进行干燥或冷冻干燥而形成海绵状的原料成形体。此外，只要用含有第二酸酐的处理液对海绵状的原料成形体进行水不溶化处理就能够得到海绵状载体。另外，毡状载体可以通过对由上述那样进行而得到的海绵状载体进行例如压制处理等而得到。
在制造本发明的医疗用材料时，首先，将增强材料浸渍在含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料中，使原材料渗入至增强材料的至少一部分中。接着，通过干燥等，得到具备增强材料、和侵入至增强材料的至少一部分而与增强材料一体化了的膜前体部分的复合膜。然后，只要使用含有第一酸酐的处理液对膜前体部分进行水不溶化处理而形成膜部分，就能够得到本发明的医疗用材料。需要说明的是，含有第一聚阴离子多糖类的水溶性盐的原材料中也可进一步含有以硫酸钡等造影剂为代表的x射线不透过剂。
通过用含有第一酸酐的处理液对复合膜进行处理，从而复合膜在其形状得以维持的状态下使膜前体部分水不溶化。用处理液对复合膜进行处理的方法没有特别限定，优选按照处理液与复合膜整体接触且处理液浸透到膜前体部分的内部的方式来进行处理。作为具体的处理方法，可以列举出如下方法：将复合膜浸渍在处理液中；对复合膜涂布或吹送(喷雾)处理液等。
水不溶化处理时的温度只要为不超过处理液的沸点的温度即可，没有特别限制。从抑制聚阴离子多糖类的分解变性的观点和抑制介质、副产物等的挥发的观点出发，水不溶化处理时的温度优选设为0～80℃，进一步优选设为0～70℃，特别优选设为室温(25℃)～60℃。其中，如果在水不溶化处理时处理液不挥发的条件下、例如通过热压机或热辊等进行处理，则可以不发生分解变性等而以更短时间得到医疗用材料。例如，在通过热压机或热辊等进行水不溶化处理时，水不溶化处理时的温度优选设为50～90℃，处理时间优选设为30分钟以下。在水不溶化处理后，根据需要使用水、水溶性有机溶剂等进行清洗等，由此能够得到本发明的医疗用材料。
用乙酸酐的醇溶液对使用聚阴离子多糖类的钠盐而形成的膜前体部分进行处理时，设想的反应如下所示。需要说明的是，设想的反应可能成为水不溶化的因素之一，但也可能由于与其它水不溶化因素的组合或完全不同的因素而进行水不溶化。即，本发明不受设想的以下反应的任何限定。
r1-coona+(ch3co)2o+r2-oh
→r1-cooh+ch3coona+ch3coor2…(1)
反应式(1)中，r1表示聚阴离子多糖类的主链，r2表示醇的主链。乙酸酐在醇存在下开裂时，夺取聚阴离子多糖类的钠，羧基由钠盐型变为酸型。对于这一点，可以通过na含量的测定或利用碱溶液的滴定进行确认。
反应体系中存在水时，预测除了由上述反应式(1)所示的反应以外，还同时进行由下述式(2)所示的反应，羧基由钠盐型变为酸型。
r1-coona+(ch3co)2o+h2o
→r1-cooh+ch3coona+ch3cooh…(2)
需要说明的是，得到的医疗用材料的膜部分中，分子中的阴离子性基团也可不全部变为酸型。
即使将使用聚阴离子多糖类的水溶性盐而形成的成形体等浸渍在盐酸等无机酸、乙酸等有机酸中，得到充分水不溶化的成形体也是极为困难的。此外，即使将处理液中的酸酐置换为与该酸酐对应的酸，也不能得到水不溶化的成形体。因此预测，还需要加入除了使聚阴离子多糖类的阴离子基团变为酸型以外的因素进行水不溶化。
本发明的医疗用材料由于制造时无需使用化学交联剂，因此分子中没有引入来自于化学交联剂的官能团等的结构。因此，本发明的医疗用材料保持了作为原料的聚阴离子多糖类本来的特性并且安全性高。因此，本发明的医疗用材料适合作为防粘连材料等。需要说明的是，在将本发明的医疗用材料作为防粘连材料的构成材料使用时，对医疗用材料的厚度没有特别限定，优选为20～200μm，进一步优选为60～120μm。
构成本发明的医疗用材料的聚阴离子多糖类的分子实质上未进行交联。进而，聚阴离子多糖类中实质上未形成新的共价键。但是可以推测，在聚阴离子多糖类的分子间形成了氢键、疏水键和范德华力等物理键。关于在聚阴离子多糖类的分子间形成有这样的物理键这一点，可以通过测定红外吸收光谱来进行确认。
构成本发明的医疗用材料的膜部分在酸性至碱性的宽泛的ph区域内稳定且为水不溶性。但是，构成本发明的医疗用材料的膜部分例如与ph12以上的水性介质接触或浸渍于其中等的情况下，分子间彼此的物理键可解离而容易溶解。
(防粘连材料)
本发明的防粘连材料是在前述医疗用材料中保持多元醇或多元醇水溶液的防粘连材料而成的。作为多元醇的具体例子，可以列举：乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、甲基甘油、聚氧乙烯糖苷(polyoxyethyleneglycoside)、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、还原麦芽糖、二丙二醇、丁二醇、缬氨酸、丙二醇、甘油(丙三醇)、聚甘油、甘油脂肪酸酯等。其中，优选使用甘油、木糖醇、山梨糖醇、低分子聚乙二醇等在医疗领域、食品领域中使用的多元醇。这些优选使用的多元醇可以从市场获得并直接使用。对于甘油、山梨糖醇等，期望使用符合日本药典的物质。甘油是安全性高至作为向静脉注射的注射剂也能使用的原材料，因此特别优选。
作为使医疗用材料保持多元醇或多元醇水溶液的方法，例如有在多元醇或规定浓度的多元醇水溶液中浸渍医疗用材料的方法等。即，通过在多元醇水溶液中浸渍医疗用材料，用多元醇水溶液置换膜部分的内部，从而能够保持期望浓度的多元醇水溶液，得到所期望的本发明的防粘连材料。需要说明的是，对本发明的防粘连材料的厚度没有特别限定，优选为20～2000μm，进一步优选为60～1200μm。
实施例
以下基于实施例具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例限定。需要说明的是，实施例、比较例中的“份”和“％”在没有特别声明时为质量基准。
(实施例1)
将源自植物原料的聚乳酸织布(网目数97根/英寸、开口率62％、厚度90μm)切成长12cm×宽10cm的大小，敷在不锈钢托盘中。使1％透明质酸钠(分子量80万da)水溶液30ml流入托盘中，渗入至聚乳酸织布中，然后在20℃的恒温槽内干燥，得到聚乳酸织布-透明质酸钠的复合膜。将得到的复合膜浸渍在处理液(20％乙酸酐/80％乙醇溶液)中，在50℃放置1小时而进行水不溶化处理，得到厚度约100μm的聚乳酸织布-透明质酸复合膜(医疗用材料)。得到的聚乳酸织布-透明质酸复合膜的膜部分(透明质酸)的单位面积重量为40g/m2、缝线张力为12.1n/cm。
(实施例2)
使用聚乙醇酸无纺布(商品名“biofelt”、corefrontcorporation制、厚度1mm)代替聚乳酸织布，除此以外与前述实施例1同样地得到厚度约1000μm的聚乙醇酸无纺布-透明质酸复合膜(医疗用材料)。得到的聚乙醇酸无纺布-透明质酸复合膜的膜部分(透明质酸)的单位面积重量为70g/m2、缝线张力为19.5n/cm。
(实施例3)
使1％透明质酸钠(分子量80万da)水溶液50ml流入长12cm×宽10cm的不锈钢托盘中，在-80℃冰柜中冷冻。对冷冻后的物质进行真空冷冻干燥(真空度-20pa、架子温度25℃)，得到由透明质酸钠形成的海绵状载体。将得到的海绵状载体浸渍在处理液(20％乙酸酐/80％乙醇溶液)中，在50℃下放置1小时而进行水不溶化处理，得到由透明质酸形成的海绵状载体。使1％透明质酸钠(分子量80万da)水溶液50ml渗入至得到的海绵状载体中，然后在20℃的恒温槽内干燥，得到海绵状载体-透明质酸钠的复合膜。将得到的复合膜浸渍在处理液(20％乙酸酐/80％乙醇溶液)中，在50℃下放置1小时而进行水不溶化处理，得到厚度约120μm的海绵状载体-透明质酸复合膜(医疗用材料)。得到的海绵状载体-透明质酸复合膜的膜部分(透明质酸)的单位面积重量为50g/m2、缝线张力为10.5n/cm。
(实施例4)
使用手动压力机以约10kgf对实施例3中得到的由透明质酸形成的海绵状载体进行压制，得到毡状载体。然后，使用上述得到的毡状载体代替由透明质酸形成的海绵状载体，除此以外与前述实施例3同样地得到厚度约90μm的毡状载体-透明质酸复合膜(医疗用材料)。得到的毡状载体-透明质酸复合膜的膜部分(透明质酸)的单位面积重量为50g/m2、缝线张力为13.4n/cm。
(评价1：溶解度试验)
将各实施例中制造的复合膜切成2cm见方，放入直径3.5cm、深度1.5cm的容器中，加入pbs缓冲液(ph6.8)5ml。将该容器放入调节为37℃的振荡机中，以10～20rpm进行振荡，目视观察经时的状态变化。其结果是，可知所有复合膜在72小时后均仍保持了膜的原形，是水不溶化的。此外，72小时后的溶胀率(溶胀膜/干燥膜(质量比))为2.3。
(实施例5)
将实施例1中制造的复合膜浸渍在10体积％的甘油水溶液中，然后风干并装入灭菌用袋中。照射25kgy的辐射线连同灭菌用袋进行灭菌，得到厚度约100μm的防粘连膜。对成年犬(小猎犬、雌、1.5岁、体重约10kg)在全身麻醉处置后进行开腹，剥离3cm见方的腹侧壁表皮。将防粘连膜按照覆盖剥离部分的方式进行配置并关腹。2周后，在全身麻醉处置后对该犬进行开腹，结果未发生粘连。此外，犬的体内所配置(埋植)的防粘连膜在埋植后2周消失。推测这是由于，构成防粘连膜的透明质酸的羧基逐渐被生物体内的钠离子等中和而变为可溶性的透明质酸盐而溶解，在生物体内被吸收。相对于此，对于在未配置防粘连膜的状态下关腹的犬而言，观察到剥离部分与肠道发生了粘连。另外，对于仅配置聚乳酸织布代替上述的防粘连膜进行关腹的犬而言，也观察到剥离部分与肠道发生了粘连。
产业上的可利用性
本发明的医疗用材料作为用于构成防粘连材料的原材料是有用的。