用于制备包含消炎剂的聚氨酯泡沫敷料的方法与流程

本发明涉及一种制备聚氨酯泡沫敷料的方法。更具体地，本发明涉及一种用于制备其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料的方法。
背景技术：
：伤口是一种皮肤被撕裂、切割或因外部刺激而开口的皮肤损伤。由于皮肤切口和受伤，引起大量的渗出液和疼痛。伤口敷料是用于伤口愈合的医疗产品之一，其用于保护伤口、防止污染、吸收渗出液、防止出血或体液的流失等。已经开发了用于吸收渗出液和防止出血的各种伤口敷料，例如泡沫敷料、藻酸盐敷料、水胶体敷料和水凝胶敷料。而且，为了防止二次污染引起的感染，正在开发含银敷料。然而，由于这种伤口敷料仅仅实现基本目的，所以存在限制，它们不能起到改善患者状况的功能，例如缓解与伤口相关的疼痛。泡沫敷料通过保持伤口中的湿润环境来减轻疼痛。换句话说，泡沫敷料吸收由伤口产生的渗出液，从而保持湿润的环境。特别是因为具有深的和宽的损伤的伤口导致大量渗出液分泌，所以已经开发了包含消炎剂如布洛芬的聚氨酯泡沫敷料，以便既能吸收渗出液又能减轻疼痛。同时，含药物的聚氨酯泡沫敷料需要将药物均匀分布在其中，以便在整个伤口部位实现适当且均匀的消炎和镇痛效果。此外，由于含药物的聚氨酯泡沫敷料可根据伤口尺寸被切割成合适的尺寸，然后施用到伤口上，因此敷料中均匀的药物分布对于在伤口部位均匀地实现所需的消炎和镇痛效果是必需的。此外，要求含药物的聚氨酯泡沫敷料的发泡性能(blowability)和渗出液吸收能力与含非药物的聚氨酯泡沫敷料的发泡性能和渗出液吸收能力保持在同等水平。用于制备聚氨酯泡沫敷料的常规方法包括：通过使包含多元醇和异氰酸酯的聚氨酯预聚物与含有发泡剂(例如水)和聚合引发剂的发泡溶液反应形成聚氨酯泡沫。为了获得其中药物如消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫，需要在该过程中进行均匀加入和分散药物的步骤。然而，如果在形成聚氨酯预聚物的步骤中加入药物，则所得预聚物显示出太高的粘度，并且药物不能充分溶解，这使得难以获得其中药物均匀分散的聚氨酯泡沫。而且，如果将药物添加到发泡溶液中，则药物从发泡溶液中析出，这也难以获得其中药物均匀分散的聚氨酯泡沫。而且，将用于使药物增溶的增溶剂添加到发泡溶液中将引起诸如药物聚集、孔均匀性降低等问题。因此，本领域需要开发一种用于制备其中药物如消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料的方法，其中可以有效地保持聚氨酯泡沫敷料的发泡性能和渗出液吸收能力。技术实现要素：技术问题本发明人进行了各种研究，以开发用于制备其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料的方法。特别地，本发明人已经考察了可以将消炎剂分散在聚氨酯预聚物中并且在过程中易于被除去、同时不仅保持泡沫形成步骤中的发泡性能而且保持所得聚氨酯泡沫敷料的渗透液吸收能力的各种分散剂。令人惊奇的是，本发明人发现，如果将通过溶解消炎剂于某种分散剂如乙醇而获得的溶液与聚氨酯预聚物混合以获得含药物的聚氨酯预聚物，接着与发泡溶液反应以形成聚氨酯泡沫，然后干燥聚氨酯泡沫，则可以保持所得聚氨酯泡沫敷料的发泡性能和渗出液吸收能力，并且消炎剂均匀地分散在其中。因此，本发明提供一种用于制备其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料的方法，该方法包括将通过溶解消炎剂于某种分散剂而获得的溶液与聚氨酯预聚物混合，以得到含有药物的聚氨酯预聚物。技术方案本发明的一个方面，提供一种用于制备其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料的方法，该方法包括：(a)将pka值大于pka7的碱性消炎剂、一种或多种分散剂以及包含多元醇和异氰酸酯的聚氨酯预聚物混合，以获得含药物的聚氨酯预聚物，其中所述一种或多种分散剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯和正己烷；和(b)使步骤(a)中得到的含药物的聚氨酯预聚物与包含水和聚合引发剂的发泡溶液反应，以形成聚氨酯泡沫，然后干燥聚氨酯泡沫。在本发明的方法中，步骤(a)可以通过将药物溶液与聚氨酯预聚物混合来进行，所述药物溶液通过将消炎剂溶于分散剂中获得。消炎剂可以为对乙酰氨基酚、布洛芬或右布洛芬，优选为右布洛芬。基于聚氨酯预聚物的总重量，分散剂可以以0.2-20重量％的量使用。优选地，分散剂可以为乙醇。在一个实施方案中，步骤(a)可以通过将药物溶液与聚氨酯预聚物混合来进行，所述药物溶液通过将右布洛芬溶于乙醇中获得。例如，药物溶液可以通过将右布洛芬以0.005-50g/ml的浓度范围溶于乙醇中获得。在本发明的方法中，多元醇可以为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，共聚物具有500-6000的数均分子量和20-90重量％的环氧乙烷含量。异氰酸酯可以为选自二苯基甲烷二异氰酸酯和甲苯二异氰酸酯中的一种或多种。而且，聚氨酯预聚物还可以包含一种或多种交联剂，其选自乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、三甘醇、二甘醇、四甘醇、二丙二醇、二丁二醇、新戊二醇、1,4-环己烷二甲醇和2-甲基-1,3-戊二醇。聚合引发剂可以为选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇和甘氨酸中的一种或多种，优选为甘氨酸。发泡溶液还可以包含一种或多种表面活性剂，其选自环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物和有机硅表面活性剂。而且，所述干燥可以通过将聚氨酯泡沫浇铸在底部具有离型膜(releaseliner)的模具上，然后在65℃-75℃下干燥20分钟-1小时来进行。有益效果本发明的用于制备聚氨酯泡沫敷料的方法包括：将通过溶解消炎剂于某种分散剂如乙醇而获得的溶液与聚氨酯预聚物混合，以得到含药物的聚氨酯预聚物。包括所述步骤的本发明的方法可以提供其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料。特别地，在本发明的方法中，通过常规干燥方法可容易地将分散剂除去，同时不仅保持泡沫形成步骤中的发泡性能，而且保持所得聚氨酯泡沫敷料的渗出液吸收能力。因此，本发明的方法使得可以制备其中消炎剂均匀分散的、具有优异的发泡性能和渗出液吸收能力的聚氨酯泡沫敷料。附图说明图1a显示了通过扫描电子显微镜观察本发明制得的含右布洛芬的聚氨酯泡沫敷料获得的结果。图1b显示了通过扫描电子显微镜观察通过使用表面活性剂或多元醇制得的含右布洛芬的聚氨酯泡沫敷料获得的结果。a：使用溶于10％peg溶液的右布洛芬溶液，b：使用溶于30％吐温80溶液的右布洛芬溶液，c：使用溶于1％poloxamer407溶液的右布洛芬溶液。图2显示了不含药物的聚氨酯泡沫(a)和含右布洛芬的聚氨酯泡沫(b)的外观和尺寸。图3显示了将本发明制备的聚氨酯泡沫敷料施用于无毛小鼠的皮肤上之后，通过测量右布洛芬的皮肤渗透速率获得的结果。具体实施方式如本文所用，“其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料”是指其中药物(即消炎剂)均匀分散或分布而不聚集的聚氨酯泡沫敷料。术语“右布洛芬”是指布洛芬的右旋对映异构体，其化学名称为(2s)-2-(4-异丁基苯基)丙酸。本发明提供一种用于制备其中消炎剂均匀分散的聚氨酯泡沫敷料的方法，该方法包括：(a)将pka值大于pka7的碱性消炎剂、一种或多种分散剂以及包含多元醇和异氰酸酯的聚氨酯预聚物混合，以获得含药物的聚氨酯预聚物，其中所述一种或多种分散剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯和正己烷；和(b)使步骤(a)中得到的含药物的聚氨酯预聚物与包含水和聚合引发剂的发泡溶液反应，以形成聚氨酯泡沫，然后干燥聚氨酯泡沫。在本发明的方法中，步骤(a)可以通过将药物溶液与聚氨酯预聚物混合来进行，其中药物溶液通过将消炎剂溶于分散剂中的获得。消炎剂可以为对乙酰氨基酚、布洛芬或右布洛芬，优选地为右布洛芬。消炎剂可以以各自的治疗有效量使用。优选地，分散剂以允许溶解治疗有效量的消炎剂并且不降低或丧失所得泡沫敷料的发泡性能的量使用。例如，基于聚氨酯预聚物的总重量，分散剂可以以0.2-20重量％的量使用，优选为0.2-10重量％。分散剂可以为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选为乙醇。本发明已经发现，使用右布洛芬作为消炎剂可以以低剂量(例如，布洛芬的一半量)实现所需的药理作用，并最小化分散剂如乙醇的量。特别地，本发明已经发现，在聚氨酯泡沫敷料中组合使用右布洛芬和乙醇可以保持与不含药物的聚氨酯泡沫敷料相当的发泡性能。因此，在一个实施方案中，步骤(a)可以通过将药物溶液与聚氨酯预聚物混合来进行，其中所述药物溶液通过将右布洛芬溶于乙醇中获得。药物溶液可以通过将右布洛芬以0.005-50g/ml、优选为0.05-5g/ml、更优选约0.5g/ml的浓度范围溶于乙醇中来获得。常规用于聚氨酯泡沫敷料领域的多元醇和异氰酸酯可用于步骤(a)中使用的聚氨酯预聚物。例如，聚氨酯预聚物可以通过使用本领域公开(例如，第2002-0046619号韩国专利公开)的各种多元醇和异氰酸酯获得的混合物来制备。例如，可以使用具有500-6000的数均分子量和20-90重量％的环氧乙烷含量的环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物作为多元醇。而且，异氰酸酯可以为选自二苯基甲烷二异氰酸酯和甲苯二异氰酸酯中的一种或多种。多元醇和异氰酸酯可以以3:1-5:1的重量比使用，但不限于此。此外，聚氨酯预聚物还可以包含一种或多种交联剂，其选自乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、三甘醇、二甘醇、四甘醇、二丙二醇、二丁二醇、新戊二醇、1,4-环己烷二甲醇和2-甲基-1,3-戊二醇。交联剂的量没有特别限制，只要能够获得所需的交联效果即可。在步骤(b)中使用的发泡溶液包括用作发泡剂的水(例如去离子水等)和聚合引发剂。添加发泡溶液通过气体生成形成的孔得到聚氨酯泡沫。如上所述，尽管添加了分散剂，但是可以有效地保持泡沫形成步骤中的发泡性能。水可以以实现所需发泡的量使用，例如，基于1重量份的步骤(a)中获得的含药物的聚氨酯预聚物，水为0.1-1重量份的量。聚合引发剂可以为选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四醇和甘氨酸中的一种或多种。本发明还发现，使用甘氨酸作为聚合引发剂，除了实现聚合引发效果之外，还可以实现保湿效果。因此，优选使用甘氨酸作为聚合引发剂。如果必要，发泡溶液还可以包含一种或多种表面活性剂，其选自环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如poloxamertm)和有机硅表面活性剂(例如l-688、l-626等)。其量可以由本领域技术人员适当地确定。本发明的方法包括干燥通过所述聚合获得的聚氨酯泡沫。所述干燥可以通过将聚氨酯泡沫浇铸到底部具有离型膜的模具上，然后在65℃-75℃下干燥20分钟-1小时来进行，优选在约70℃下干燥约30分钟。如上所述，分散剂可以通过常规干燥方法容易地除去；并且即使在进行干燥步骤之后，也使得能够有效地保持所得聚氨酯泡沫敷料的渗出液吸收能力。离型膜，其为不与皮肤接触的背衬膜(backingmembrane)，可以使用不吸收药物的柔性材料形成。对于离型膜，其可以为涂覆有硅的常规膜，诸如聚烯烃、聚醚、聚酯或聚氨酯等。根据本发明的方法获得的聚氨酯泡沫敷料可以配制成含有例如每单位面积0.01-2.5mg/cm2浓度的右布洛芬。其浓度可以通过适当选择模具尺寸、聚氨酯泡沫敷料的厚度(即除了离型膜之外的制剂的厚度)等来控制。将参考以下实施例和实验例更详细地描述本发明。这些实施例和实验例仅用于说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。实施例1：聚氨酯泡沫敷料的制备和评价(1)聚氨酯预聚物的制备将聚醚多元醇(分子量：4,800，voranoltm，陶氏化学公司)(39.81g)在150rpm的搅拌下加热至70℃。向其中加入2,4-甲苯二异氰酸酯(9.6g)、乙二醇(0.24g)和1,4-丁二醇(0.35g)。将反应混合物搅拌4小时以制备聚氨酯预聚物。(聚氨酯预聚物中nco的量(％)＝14％)(2)含右布洛芬的聚氨酯泡沫敷料的制备与评价右布洛芬(dex)以0.5g/ml的浓度溶于乙醇(ea)中。将0ml、0.02ml、0.1ml或0.2ml所得溶液分别与上述制得的聚氨酯预聚物混合。向各混合物中加入发泡溶液(含33.4g去离子水、15g甘氨酸和3.34gpoloxamer188)。将混合物在150rpm下搅拌15秒以形成聚氨酯泡沫。将所得的聚氨酯泡沫浇铸到具有10cm×10cm尺寸模具的涂覆有硅的离型膜上，然后熟化10分钟。将获得的聚氨酯泡沫在70℃下干燥30分钟，以制备聚氨酯泡沫敷料，其中每个包含0mg/cm2、0.1mg/cm2、0.5mg/cm2和1.0mg/cm2(相当于分别为0、10、50和100mg每单位泡沫敷料制剂)的右布洛芬。为了比较，除了将溶液(每个为0.1ml)(其通过将右布洛芬以0.5g/ml的浓度溶于10％peg溶液、30％吐温80溶液或1％poloxamer407溶液获得)与上述制备的聚氨酯预聚物混合外，按照与上述相同的步骤制备含有0.5mg/cm2的右布洛芬的聚氨酯泡沫敷料。图1a和图1b显示了通过扫描电子显微镜观察所得到的聚氨酯泡沫敷料获得的结果。本发明制得的聚氨酯泡沫敷料在孔形状和尺寸方面与不含药物的聚氨酯泡沫敷料具有相似的外观，不显示任何药物聚集(图1a)。然而，在通过使用表面活性剂或多元醇制得的聚氨酯泡沫敷料中，不均匀地形成孔，并观察到药物聚集(图1b)。并且，将通过使用右布洛芬的乙醇溶液制备的聚氨酯泡沫敷料切成尺寸为1cm2的片，然后将其加入到磷酸盐缓冲盐水中。通过测量吸收磷酸盐缓冲盐水前和后的泡沫敷料的重量来评估其渗出液吸收能力。结果如下表1所示。[表1]0mg/ea10mg/ea50mg/ea100mg/ea吸收前(g)0.42±0.030.43±0.040.38±0.020.42±0.02吸收后(g)0.76±0.030.77±0.020.75±0.030.70±0.01如表1所示，本发明制得的聚氨酯泡沫敷料显示出与不含药物的聚氨酯泡沫敷料相当的渗出液吸收能力。(3)聚氨酯泡沫敷料的制备和发泡性能的评价将右布洛芬以0.5g/ml的浓度溶于乙醇中。将0ml或0.5ml所得溶液分别与上述制备的聚氨酯预聚物混合。向各混合物中加入发泡溶液(含33.4g去离子水、15g甘氨酸和3.34gpoloxamer188)。将混合物在150rpm下搅拌15秒以形成聚氨酯泡沫。将所得的聚氨酯泡沫浇铸到具有10cm×10cm尺寸模具的涂覆有硅的离型膜上，然后熟化10分钟。将获得的聚氨酯泡沫在70℃的保温箱中干燥30分钟以除去乙醇，从而得到固化的聚氨酯泡沫。图2显示了各个聚氨酯泡沫的外观和尺寸。如图2所示，通过使用右布洛芬的乙醇溶液制得的聚氨酯泡沫显示出与不含药物的聚氨酯泡沫相当的发泡性能。实施例2：聚氨酯泡沫敷料的制备将布洛芬以0.5g/ml的浓度溶解于乙醇中。将1ml所得溶液与按照实施例1(1)中相同的步骤制得的聚氨酯预聚物混合。向混合物中加入发泡溶液(含33.4g去离子水、15g甘氨酸和3.34gpoloxamer188)，然后将混合物在150rpm下搅拌15秒钟以形成聚氨酯泡沫。将所得的聚氨酯泡沫浇铸到具有10cm×10cm尺寸模具的涂覆有硅的离型膜上，然后熟化10分钟。将获得的聚氨酯泡沫在70℃下干燥30分钟，以制备含有5mg/cm2的布洛芬的聚氨酯泡沫敷料。实验例1：聚氨酯泡沫敷料的皮肤渗透性的测量将上述制备的含有0.1mg/cm2的右布洛芬的聚氨酯泡沫敷料切成尺寸为2cm2的片，然后将其施用于约8周龄的无毛小鼠的皮肤上(orientbioinc.,韩国)。使用ph6.8磷酸盐缓冲液作为接收介质在37℃下测得皮肤渗透率。在0分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时从接收介质中取出等分试样，并用高效液相色谱法(hplc)测定其中的右布洛芬的浓度。结果示于图3中。如图3所示，本发明制得的含右布洛芬的聚氨酯泡沫敷料显示出快速的初始药物渗透，图3显示在30分钟内渗透超过40％的药物。考虑到非甾体消炎剂之一的右布洛芬应具有较高的初始释放速率以便在伤口部位被迅速吸收从而缓解疼痛，预期所述聚氨酯泡沫敷料能够非常有效地应用。当前第1页12