发明领域
本发明的目的是降低患者中的病毒载量，所述患者感染病毒尤其是hiv或病毒相关的病况，其具有长期持续的效果并且不存在抗性。
本发明还涉及所述喹啉衍生物的新给药和方案以及在治疗或预防病毒感染和尤其是hiv或病毒相关的病况中的用途，更特别地其中所述用途在治疗终止之后维持低病毒载量。
本发明也涉及鉴定喹啉衍生物，其有效地治疗或预防感染病毒尤其是hiv或病毒相关的病况的患者，其中已报告先前的抗-hiv治疗有效性的无效或下降。
本发明也涉及鉴定喹啉衍生物，其有效地治疗或预防感染抗经典抗病毒药的病毒尤其是hiv的患者。
发明背景
病毒的复制涉及在靶标宿主细胞内的感染过程期间形成病毒，包括通过内源机构翻译病毒rna。
鉴定用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况的化合物带来新疗法的发展。
目前的病毒感染和尤其是hiv感染治疗的缺点之一是一旦停药则病毒再次开始繁殖，这对患者通常意味着一生每天治疗。
在病毒相关的病况中，aids已发展为全世界的大流行病。超过3千万人感染人类免疫缺陷病毒(hiv)。目前的疗法已成功地控制疾病，但是长期使用抗逆转录病毒疗法(art)受到限制，原因是那些病毒的病毒复制循环性质但也是副作用问题。
此外，那些化合物不一定长期抑制藏匿突变的病毒品系的复制，其易于导致抗药性品系的发展并且其还参与在另外治疗的患者中病毒感染的反弹。
尤其是对于hiv感染，目前的art药物需要服用一生并且仅仅缓解而非治愈疾病。一个原因是，目前的人类免疫缺陷病毒(hiv)疗法在治疗期间降低病毒载量，但在治疗中断之后滴定度反弹，这是病毒潜伏的结果之一。
从而已提出art的替代方法，包括组合3tc-替诺福韦-雷特格韦和azt(haart)。
开发出高度活性的抗逆转录病毒疗法(haart)，其基于hiv蛋白酶和逆转录酶抑制剂的组合，已戏剧化地改变hiv感染的预后。作为结果，在发达国家中hiv被视为慢性疾病。然而，长期使用haart受到抗药性和副作用问题的限制。
例如，已观察到对新类别抗-hiv/aids药物比如雷特格韦
解释在事先治疗的患者中病毒感染反弹的原因包括：
(i)许多病毒包括逆转录病毒比如hiv或疱疹病毒科(herpesviridae)的dna病毒是特征是病毒潜伏，其是病毒在细胞中休眠的能力，从而定义病毒生命循环的溶原性部分。潜伏是病毒复制循环的一个阶段，其中在初始感染之后病毒颗粒的增殖停止但并未完全根除。病毒潜伏现象与宿主内出现所谓"储库"有关，其一般难以到达并且其还是难以提供hiv治愈手段的主要原因之一；
(ii)出现抗药性品系，特别是对于需要长期治疗的病毒感染。出现突变品系的可能性是对逆转录病毒包括hiv特别重要的。实际上，对抗hiv药物的抗性能够在生物学水平解释如下。作为逆转录病毒，hiv使用逆转录酶来从其rna基因组合成dna并且缺少纠正其基因组复制错误的机制。作为结果，hiv基因组复制具有在任何'活'有机体中最高的已知突变率。这构成自然选择作用于hiv种群的理想情况，原因是基因变化是自然选择的原料。
这些突变随世代在群体中累积，引起hiv群体的显著遗传改变，以及病毒粒子相对其它病毒粒子发展出进化选择性优势的增加的可能性。自然选择然后通过选择更高适应性的病毒粒子作用于hiv，原因是全部其它病毒粒子最终被药物治疗杀死。能够逃脱药物有害效果的病毒粒子然后形成全新的抗药性群体。
先前治疗有效性下降的结果是，病毒粒子复制直至患者具有增加的、可检测的病毒群体例如与治疗前相同大小的群体。这形成循环，其中患者特别是hiv阳性患者首先经历治疗的成功，原因是：
-其病毒载量得到控制或甚至降低；
-其cd4+细胞计数水平得到保持或甚至恢复；和/或
-一般与病毒相关的病况有关的临床病征比如aids稳定或甚至消失。aids临床病征取决于感染阶段而变化。
然后随时间，那些患者可以经历治疗有效性的下降，原因是病毒发展出抗性和重建其病毒颗粒群体。
尤其是，该现象至少出于三种原因对抗hiv治疗有所增强，它们包括：
(i)hiv是逆转录病毒，并且如上文所述新突变品系的出现对该类病毒特别重要；
(ii)hiv具有进入潜隐阶段和从而形成"潜隐"库的能力，所述库无法通过目前可行的治疗有效靶向；
(iii)目前可行的治疗也倾向于随时间选择hiv突变品系，其在长期上具有在抗药性出现中的主要作用。
因此需要化合物，其带来在治疗终止之后长期持续的病毒载量降低。
还需要化合物，其产生在治疗终止之后对病毒载量长期持续的治疗效果。
还存在提供化合物的需要，其可以与标准治疗相比在更短的时间段或以更长的间隔给予，提供降低卫生保健成本和提供更广泛的治疗可能性的能力。
特别是持续地需要新药物、尤其是通过新且未探索的作用机理起作用的那些，从而实现患者的感染控制或治愈，所述患者中已报告先前治疗有效性的下降，并且原因是形成抵抗治疗的突变型。
从而还需要找到和优化治疗或预防感染病毒的患者、尤其是hiv-阳性患者的治疗途径，所述病毒展示对经典治疗的抗性。
最近某些喹啉衍生物已描述于下述专利申请：wo2010/143169，wo2012080953，ep14306164和ep14306166，其用于治疗aids或炎性疾病。
发明概要
本发明涉及如下文所定义的式(i)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染，尤其是hiv感染或hiv-相关的病况；然后在下述条件下终止所述治疗：病毒载量低或不可检测；和/或cd4+细胞计数水平得以保持或恢复。
本发明也涉及如下文所定义的式(i)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中已报告先前的抗逆转录病毒治疗的无效或者先前的抗逆转录病毒治疗有效性的下降。
本发明也涉及如下文所定义的式(i)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染，尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中所述患者感染抗药性病毒品系和特别是抗药性hiv品系。
附图简述
图1.喹啉衍生物在pbmc-和巨噬细胞-感染的细胞中抑制hiv-1产生的效能。a)在不存在或存在增加浓度的化合物22的情况下，将hiv-1品系ada-mr5用来重复三次感染来自不同供体的活化pbmcs(用pha和il2刺激2天)，如下文和更特别在表a中定义。在感染后6天(pi)收获上清液并用标准elisa方案定量病毒壳体蛋白p24抗原。每个点代表6个供体。b)在不存在或存在增加浓度的化合物22的情况下，将hiv-1品系yu2用来重复三次感染来自不同供体的单核细胞衍生的-巨噬细胞。8天pi收获上清液和用标准elisa方案定量病毒壳体蛋白p24抗原。每个点代表8个供体。
图2.化合物22对不同hiv-1品系的hivp24抑制。a)在不存在或存在5μm化合物22的情况下，将不同hiv-1品系(进化枝b、进化枝c和重组体进化枝)用来感染来自3个不同供体的pbmc。6天pi收获上清液并用标准elisa方案定量病毒壳体蛋白p24抗原。b)rt活性(cpm)在感染nl4.3品系的不同抗性突变型并用化合物22或3tc处理的人pbmc(k103n，k65r和m184v)中测量。
图3.化合物22在人源化小鼠中抑制病毒复制的效力。a)重构的scid小鼠通过腹腔内注射感染jrcsfhiv-1品系。对照组通过灌胃法接受labrafil和5％dmso(n＝15)，而治疗组接受20mg/kgb.i.d的化合物22/labrafil和5％dmso(n＝14)，持续15天。各组用5和10只重构小鼠进行两个独立的实验。病毒载量通过用roche的amplicorhiv-1监测仪测量病毒rna来评价。b)在治疗后第15天对腹膜洗液进行facs分析以评价cd8/cd4比率。c)移植的nsg人源化小鼠通过每天1次口服灌胃20mg或40mg/kg的化合物22处理30天，并且指示的淋巴细胞群体(cd45+；cd4+和cd8+)通过facs分析监测。d)nsg人源化小鼠感染yu2hiv-1病毒并且通过每天1次口服灌胃40mg/kg的化合物22处理30天或者通过haart(3tc-替诺福韦-雷特格韦和azt)处理。对于haart食品丸制备如下：混合各2.5g的3tc、tdf和azt，和5g的rtv，和5kg磨碎的富含蛋白质的、维生素强化的食品(nafag3432，provimiklibaag，瑞士)，其随后形成食品丸并通过25kgy的γ-辐射灭菌。病毒载量通过用roche的amplicorhiv-1监测仪测量病毒rna来评价。
发明详述
本发明具有符合前述需要的目的。
在本文实例中显示，本发明的喹啉衍生物降低hiv-感染的哺乳动物中的hiv复制。
更特别地，本文显示所述喹啉衍生物(i)降低hiv-感染的哺乳动物中的hiv-1病毒载量，(ii)保持或恢复hiv-感染的哺乳动物中的高cd4+细胞计数水平。
发明人还提供证据证明那些喹啉衍生物在患者中的具有长期治疗效果，并且适于治疗或预防病毒感染或病毒相关的病况。
如本文所用，"患者"可以拓展至人类或哺乳动物，比如猫或犬。如本文所用，"预防"也涵盖"降低存在的可能性"或"降低复发的可能性"。
不受任意特别理论限制，发明人认为这种喹啉衍生物具有靶向潜隐的病毒储库、尤其是潜隐的hiv储库的出乎意料的特性。
另外，上述化合物具有广谱作用，但是并不易于带来抗性品系的发展并且不导致不良作用。关键是在治疗停止之后至少2个月不存在或存在降低或延缓的病毒载量反弹，而在停止art治疗仅1周之后病毒载量就戏剧化地增加。换言之，发明人提供证据证明本发明的喹啉衍生物在给予hiv-感染的患者时能够保持低病毒载量，甚至在治疗终止之后亦如此。从而，上述化合物与标准治疗相比还可以更不频繁地给予和/或在更短的时间段内给予。
上述化合物特别适于治疗或预防在治疗抗性个体、特别是感染抗性hiv-品系的个体、包括haart-抗性和art-抗性的个体中的病毒感染或病毒相关的病况。
尤其是，上述方法特别适于治疗或预防病毒感染或病毒相关的病况，例如在拉米夫定(3tc)-抗性、替诺福韦-抗性、雷特格韦-抗性和叠氮基胸苷(azt)-抗性的个体中。
如本文所用，"抗逆转录病毒药"或"抗逆转录病毒治疗"或更特别的"抗hiv药"或"抗hiv治疗"意指给予以抗击病毒感染、特别是hiv感染的经典药物或药物组合。其可以尤其是art(抗逆转录病毒治疗)或haart(高活性抗逆转录病毒治疗)。
art和haart是本领域已知的和一般涉及两种、三种或更多种抗逆转录病毒药的组合。所述抗逆转录病毒药涵盖：
(i)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，也称为核苷类似物比如阿巴卡韦，恩曲他滨和替诺福韦；
(ii)非核苷逆转录酶抑制剂(nnrtis)，比如依法韦仑，依曲韦林和奈韦拉平；
(iii)蛋白酶抑制剂(pis)，比如阿扎那韦，达芦那韦和利托那韦；
(iv)进入抑制剂，比如恩夫韦肽和马拉维若；
(v)整合酶抑制剂，比如dolutegravir和雷特格韦。
抗逆转录病毒药的其它实例包括但不限于：齐多夫定，拉米夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，阿巴卡韦，扎西他滨，替诺福韦，racivir，氨多索韦，apricitabine，艾夫西他滨，依法韦仑，奈韦拉平，依曲韦林，地拉韦啶，利匹韦林，替诺福韦，fosalvudine，氨普那韦，替拉那韦，茚地那韦，沙奎那韦，呋山那韦，利托那韦，达芦那韦，阿扎那韦，奈非那韦，洛匹那韦，雷特格韦，elvitegravir，dolutegravir，恩夫韦肽，马拉维若，维立韦罗，及其组合。
如本文所用，"抗hiv治疗"或"抗逆转录病毒治疗"涵盖尤其是：
-抗hiv药在一定时间段期间降低病毒载量的作用，但在所述治疗终止之后不一定显示所述病毒载量长期持续的降低；
-抗hiv药在hiv-感染的患者中增加cd4+细胞计数水平的作用，但是在所述治疗终止之后不一定显示所述细胞计数的长期持续的增加或稳定。
上述化合物特别适于治疗或预防病毒感染或病毒相关的病况，特别是hiv-感染或hiv-相关的病况。
另外，上述化合物特别适于治疗患者中的潜在病毒感染、特别是hiv感染。
另外，上述化合物特别适于根除患者中的病毒感染或病毒相关的病况、尤其是hiv-感染或hiv-相关的病况、包括根除hiv，和/或用于治愈hiv和hiv-相关的病况。
换言之，这些结果允许发明人靶向新类别的病毒感染和患者，包括hiv-感染的患者，其用先前用目前可获得的疗法进行治疗的效果不佳、特别是感染抗药性品系的患者和/或不再响应所述治疗的患者。
本发明的喹啉衍生物可用于治疗或预防全部病毒和病毒相关的病况，和更特别地治疗或预防逆转录病毒、潜隐病毒和有关的病况。
尤其是已发现，如下文所定义的式(i)喹啉衍生物之一能够在每日服灌胃之后在体内显著降低hiv-感染小鼠中的病毒载量，但更重要的是，所述化合物能够，与对照或haart-治疗的小鼠相比，在多至治疗终止50天之后保持降低的病毒载量(参见图4)
这些出人意料的结果允许发明人设计给药和方案，其适于实现所述长期持续的降低的病毒载量和用于治疗病毒感染的患者、尤其是hiv感染的患者、包括已报告先前的抗逆转录病毒药治疗效果下降的患者，以及相应的治疗方法。
根据第一实施方式，本发明涉及如本文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染或hiv相关的病况，其中：在治疗终止之后保持低或不可检测的病毒载量；和/或cd4+细胞计数稳定或增加。
根据所述第一实施方式，本发明涉及如本文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染或hiv相关的病况，然后终止所述治疗，其中：在治疗终止之后保持低或不可检测的病毒载量；和/或cd4+细胞计数稳定或增加。
根据所述第一实施方式，本发明涉及如本文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染或hiv相关的病况，然后终止所述治疗，其中：保持低或不可检测的病毒载量；和/或cd4+细胞计数水平得以保持或恢复。
还根据所述第一实施方式，本发明涉及如本文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染或hiv相关的病况，然后在所述患者血浆中的病毒载量不可检测时终止所述治疗。
根据第二实施方式，本发明涉及如下文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中已报告先前抗逆转录病毒治疗的无效、或先前抗病毒或抗逆转录病毒治疗有效性的下降。
根据第三实施方式，本发明涉及如本文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中患者感染抗药性品系。
病毒
在非限制性方式中，本发明考虑的病毒实例包括包囊病毒和裸病毒，其包括dna病毒、rna病毒和逆转录病毒，其包括dsdna病毒、ssdna病毒、dsrna病毒、(+)ssrna病毒、(-)ssrna病毒、ssrna-rt病毒和dsdna-rt病毒，其包括肿瘤病毒、慢病毒和泡沫病毒。
肿瘤病毒如此命名的原因是它们可以与癌症和恶性感染有关。可以提及的是，例如致白血病病毒(比如鸟白血病病毒(alv)，鼠白血病病毒(mulv)，也称为莫洛尼病毒，猫白血病病毒(felv)，人白血病病毒(htlv)比如htlv1和htlv2，猴白血病病毒或stlv，牛白血病病毒或blv，灵长类d型肿瘤病毒，作为乳房肿瘤诱导物的b型肿瘤病毒，或导致快速癌症的肿瘤病毒(比如rous肉瘤病毒或rsv)。
泡沫病毒表现对给定细胞类型或给定种类相当低的特异性，并且它们有时与免疫抑制现象有关；该情况是例如猴泡沫病毒(或sfv)。
慢病毒比如hiv如此命名的原因是它们负责进展缓慢的病理学病症，其很频繁地牵涉免疫抑制现象，包括aids。
病毒和尤其是逆转录病毒比如hiv、htlv-i和htlv-ii已知依赖rna剪接和剪接调节以便在感染个体的细胞和组织内传播和散布。有关的其它病毒是人病原病毒，包括但不限于hsv家族病毒(包括1、2、6)，cmv，vzv，hbv，hcv，肝炎e病毒，乳头状瘤病毒，rsv，鼻病毒(rhinovirus)，流感病毒，腺病毒，ebv，ebola，nipah病毒，和其它虫媒病毒，登革热病毒，基孔肯雅病病毒，西尼罗河病毒，裂谷热病毒，日本脑炎病毒，sras其它冠状病毒，细小病毒属，肠道病毒。
有关的其它病毒是动物病原病毒，包括但不限于流感病毒，flv，瘟病毒，汉坦病毒属(hantavirus)，和狂犬病毒属(lyssavirus)。
尤其是，考虑的病毒和病毒相关的病况包括病毒，其病毒复制需要rna剪接和/或病毒rna从细胞核输出至细胞质。
病毒的实施例包括潜隐病毒和/或逆转录病毒和/或与慢性病毒感染有关的病毒。
更特别考虑的病毒是rna病毒和逆转录病毒，包括慢病毒并优选hiv。相应地，更特别考虑的病毒相关的病况与rna病毒或逆转录病毒、优选hiv有关。
hiv可以包括hiv-i、hiv-2及其全部亚型，其包括属于hiv-ib亚型、hiv-ic亚型和hiv-i重组体的hiv-i品系。实例包括选自ad8，adam，分离物b，分离物c，crf01，crf02和crf06的hiv-i品系。
典型抗性品系更特别地描述于pinariyodoganetal.("currentperspectivesonhiv-1antiretroviraldrugresistance",viruses2014,6,4095-4139；doi10.3390/4095)。
有利地，病毒可以包括已发展对目前治疗的抗性的hiv-品系。
根据优选实施方式，病毒相关的病况是aids。
在非限制性方式中，本发明考虑的病毒实例包括包囊病毒和裸病毒，其包括dna病毒、rna病毒和逆转录病毒，其包括dsdna病毒、ssdna病毒、dsrna病毒、(+)ssrna病毒、(-)ssrna病毒、ssrna-rt病毒和dsdna-rt病毒，其包括肿瘤病毒、慢病毒和泡沫病毒。
病毒的实例包括潜隐病毒和/或逆转录病毒。
根据优选和示范性的实施方式，病毒是hiv，其包括hiv-1和hiv-2，而病毒相关的病况是aids。
式(i)化合物
喹啉衍生物优选选自公开于下述专利申请的化合物：wo2010/143169，wo2012080953，ep14306164和ep14306166。
所述化合物可以根据描述于所述专利申请的合成路线制备。
根据本发明的式(i)喹啉衍生物是式(i)化合物：
其中：
z代表n或c，
r独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：-cn基团，羟基，-coor1基团，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，(c3-c6)环烷基，-no2基团，-nr1r2基团，(c1-c4)烷氧基，苯氧基，-nr1-so2-nr1r2基团，-nr1-so2-r1基团，-nr1-c(＝o)-r1基团，-nr1-c(＝o)-nr1r2基团，-so2-nr1r2基团，-so3h基团，-o-so2-or3基团，-o-p(＝o)-(or3)(or4)基团，-o-ch2-coor3基团和(c1-c3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，
q是n或o，条件是在q是o的情况下r”不存在，
r1和r2独立地是氢原子或(c1-c3)烷基，
r3和r4独立地代表氢原子，li+，na+，k+，n+(ra)4或苄基，
n是1、2或3，
n’是1、2或3，
r’独立地代表氢原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，卤素原子，羟基，-coor1基团，-no2基团，-nr1r2基团，吗啉基或吗啉代基团，n-甲基哌嗪基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c4)烷氧基和-cn基团，并且能够进一步是选自下述的基团：
a是共价键，氧原子或nh，
b是共价键或nh，
m是1、2、3、4或5，
p是1、2或3，
ra和rb独立地代表氢原子，(c1-c5)烷基或(c3-c6)环烷基，
ra和rb能够进一步与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自n、o和s的其它杂原子的饱和5-或6-元杂环，所述杂环任选由一个或多个ra取代，条件是在r’是基团(iia)或(iiia)的情况下，n’可以是2或3的条件仅是其它r’基团不同于所述基团(iia)或(iiia)，
r”是氢原子，(c1-c4)烷基或是如前文所定义的基团(iia)，
或其药学上可接受的盐中任一种。
本发明也涉及应用上文定义的式(i)化合物的活性代谢物，更特别是其人代谢物，例如n-葡糖苷酸代谢物。尤其是，化合物22的n-葡糖苷酸或其药学上可接受的盐之一的应用也涵盖在要求保护的主题框架内。所述n-葡糖苷酸代谢物具有下式
本文显示的是，那些代谢物展示抗病毒活性和更特别是抗-hiv活性。它们本身能够作为活性成分给予。如上文更特别描述的n-葡糖苷酸可以根据描述于专利申请ep15305274的合成路线制备。
根据优选实施方式，q是n。
根据又一优选实施方式，n是1或2。
根据又一优选实施方式，n’是1或2。
根据又一优选实施方式，r”是氢原子、(c1-c4)烷基或基团
根据又一优选实施方式，r独立地代表氢原子，甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素原子，和更特别是氟或氯原子，三氟甲氧基和氨基。
根据又一优选实施方式，r’独立地代表氢原子，卤素原子，和更特别是氟或氯原子，氨基，甲基或基团
根据所述优选实施方式的一个方面，r’另选独立地代表氢原子，卤素原子，和更特别的氟或氯原子，甲基或基团
全部上文和下文的具体实施方式可以当然地一起组合并且形成本发明的一部分。
式(i)化合物包括式(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)化合物，如下文定义。
根据具体实施方式，式(i)喹啉衍生物可以是式(ia)化合物
其中r，r’，r”，n和n’如前文所定义。
根据所述优选实施方式的一个方面，n是1或2。
根据所述优选实施方式的一个方面，n’是1或2。
根据所述优选实施方式的一个方面，r独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：羟基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-nr1r2基团，(c1-c4)烷氧基和(c1-c3)烷基。
根据所述优选实施方式的一个方面，r’独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，羟基，-nr1r2基团，或基团
根据所述优选实施方式的一个方面，r”是氢原子，(c1-c4)烷基或基团
根据具体实施方式，式(i)喹啉衍生物可以是式(ib)化合物
其中r，r’，r”，n和n’如前文所定义。
根据所述优选实施方式的一个方面，n是1或2。
根据所述优选实施方式的一个方面，n’是1、2或3。
根据所述优选实施方式的一个方面，r独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：羟基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-nr1r2基团，(c1-c4)烷氧基和(c1-c3)烷基。
根据所述优选实施方式的一个方面，r’独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，羟基，-nr1r2基团，或基团
根据所述优选实施方式的一个方面，r’另选独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，羟基或-nr1r2基团。
根据所述优选实施方式的一个方面，r”是氢原子，(c1-c4)烷基或基团
根据具体实施方式，式(i)喹啉衍生物可以是式(ic)化合物
其中r，r’，r”，n和n’如前文所定义。
根据所述优选实施方式的一个方面，n是1。
根据所述优选实施方式的一个方面，n’是1。
根据所述优选实施方式的一个方面，r独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：羟基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-nr1r2基团，(c1-c4)烷氧基和(c1-c3)烷基。
根据所述优选实施方式的一个方面，r另选独立地代表氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方式的一个方面，r’独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，羟基，-nr1r2基团，或基团
根据所述优选实施方式的一个方面，r’另选独立地代表氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方式的一个方面，r”是氢原子，(c1-c4)烷基或基团
根据具体实施方式，式(i)喹啉衍生物可以是式(id)化合物
其中r，r’，n和n’如前文所定义。
根据所述优选实施方式的一个方面，n是1。
根据所述优选实施方式的一个方面，n’是1。
根据所述优选实施方式的一个方面，r独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：羟基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-nr1r2基团，(c1-c4)烷氧基和(c1-c3)烷基。
根据所述优选实施方式的一个方面，r另选独立地代表氢原子，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基或卤素原子。
根据所述优选实施方式的一个方面，r’独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，羟基，-nr1r2基团，或基团
根据所述优选实施方式的一个方面，r’另选独立地代表氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方式的一个方面，r”是氢原子，(c1-c4)烷基或基团
根据具体实施方式，式(i)喹啉衍生物可以是式(ie)化合物
其中r，r’，n和n’如前文所定义。
根据所述优选实施方式的一个方面，n是1。
根据所述优选实施方式的一个方面，n’是1。
根据所述优选实施方式的一个方面，r独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：羟基，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基，-nr1r2基团，(c1-c4)烷氧基和(c1-c3)烷基。
根据所述优选实施方式的一个方面，r另选独立地代表氢原子，(c1-c3)氟烷基，(c1-c3)氟烷氧基或卤素原子。
根据所述优选实施方式的一个方面，r’独立地代表氢原子，卤素原子或选自下述的基团：(c1-c3)烷基，羟基，-nr1r2基团，或基团
根据所述优选实施方式的一个方面，r’另选独立地代表氢原子或卤素原子。
根据所述优选实施方式的一个方面，r”是氢原子，(c1-c4)烷基或基团
根据一种示范性实施方式，喹啉衍生物可以选自(编号可参见下文表a)：
-(1)8-氯-3-甲基-n-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,5-二胺
-(2)8-氯-n-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,5-二胺
-(3)8-氯-5-(2-吗啉代乙氧基)-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(4)8-氯-n4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-n-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺
-(5)8-氯-6-(2-吗啉代乙氧基)-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(6)8-氯-n-甲基-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(7)8-氯-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(8)4,8-二氯-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(9)8-氯-n-(3-吗啉代丙基)-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(10)8-氯-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(11)(8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基)吡啶-2-基)-胺
-(12)8-氯-n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(13)n-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(14)n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(15)6-氯-n-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(16)n-(3-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(17)8-氯-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺
-(18)8-氯-n-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺
-(19)8-氯-n-(4-(甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(20)3-甲基-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(21)8-氯-n-(3-(哌啶-1-基)丙基)-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(22)8-氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(23)4,8-二氯-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(24)8-氯-n-甲基-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(25)8-氯-n-(2-吗啉代乙基)-n-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺
-(26)8-氯-n-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺
-(27)8-氯-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉
-(28)4-(2-((8-氯-2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)喹啉-6-基)氧基)乙基)吗啉
-(29)8-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉
-(30)4-(2-((8-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-5-基)氧基)乙基)吗啉。
出于本发明意图，式(i)喹啉衍生物包括式(ia)，(ib)，(ic)，(id)和(ie)化合物中的任一种，及其组合。式(i)化合物包括如表a中所定义的化合物(1)至(30)，及其组合。
本发明的化合物可以以游离碱或与药学上可接受的酸的加成盐形式存在。
式(i)化合物的适宜的生理学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，三氟乙酸盐，抗坏血酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，三氟甲磺酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，甲酸盐，乙酸盐和富马酸盐。
式(i)化合物和或其盐可以形成溶剂化物或水合物，并且本发明包括全部这些溶剂化物和水合物。
简言之，术语"水合物"和"溶剂化物"意指根据本发明的化合物(i)能够呈水合物或溶剂化物形式，也即与一个或多个水分子或溶剂分子组合或缔合。这仅仅是这种化合物的化学特征，其能够应用于该类型的全部有机化合物。
式(i)化合物能够包含一个或多个不对称碳原子。从而，它们能够以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体，非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)属于本发明的范围。
在本发明的上下文中，术语：
-"卤素"应理解为意指氯，氟，溴，或碘，尤其是表示氯，氟或溴，
-"(c1-c5)烷基"如本文所用分别是指c1-c5伯、仲或叔饱和的烃。实例是但不限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，丁基，戊基，
-"(c3-c6)环烷基"如本文所用分别是指环状饱和烃。实例是但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，
-"(c1-c4)烷氧基"如本文所用分别是指o-(c1-c4)烷基部分，其中烷基如前文所定义。实例是，但不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，
-"氟烷基"和"氟烷氧基"分别是指如上文所定义的烷基和烷氧基，所述基团被至少一个氟原子取代。实例是全氟烷基比如三氟甲基或全氟丙基，
-"饱和5-或6-元杂环"如本文所用分别是指包含至少一个杂原子的饱和环。实例是但不限于吗啉，哌嗪，硫吗啉，哌啶和吡咯烷。
本发明某些式(i)化合物的化学结构说明于表a中。
表a
治疗抗药性的患者和/或感染抗性品系的患者
根据本发明的一方面，本发明涉及上文所述的式(i)喹啉衍生物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是感染hiv的患者，其中已报告先前治疗有效性的下降。
如本文所用"先前或预先治疗"意指患者在任意时间期间进行的抗hiv治疗。
患者中的hiv感染或hiv-相关的病况的先前治疗有效性的无效或下降的结果一般由下述组成：
-hiv病毒载量的增加；和/或
-cd4+细胞计数水平的降低；
-增加或出现一般与aids有关的临床病征。
如本文所用"已报告先前治疗有效性的下降"可以指在所述先前治疗期间出现抗性病毒品系，所述品系不被抗hiv药抗击。
以非限制性方式，患者中先前治疗有效性的下降可以例如因为下述而发生：
-患者感染病毒品系、特别是hiv品系，其复制和/或传染力被认为稳定或甚至下降，但不再响应治疗、包括art和haart治疗；和/或
-患者感染抗药性品系。
尤其是，该定义涵盖预先治疗的患者，其hiv病毒载量和/或cd4+细胞计数水平保持稳定和/或下降、由此建立参考值，并且其在治疗之时或之后显示下述中的至少一种：
-hiv病毒载量的增加；和/或
-cd4+细胞计数水平的下降；
其中hiv病毒载量和/或cd4+细胞计数水平优选建立在血浆样品中。
在该情况下，所述先前治疗有效性的无效或下降的报告可以通过测量病毒载量来评价，所述病毒载量增加至可检测水平以上，尤其是在连续数周、例如至少1周或2周、尤其是至少3周或4周用抗hiv药处理的情况下；病毒载量如下文所定义。
另选地，所述先前治疗有效性的无效或下降的报告可以评价如下：测量血浆中的cd4+细胞计数，其再次降低至低于500/mm3，尤其是在用抗hiv药持续治疗连续数周、例如至少1或2周、尤其是至少3周或4周的情况下；所述cd4+细胞计数更详细地定义如下。
相应地，所述先前治疗有效性的无效或下降的报告可以评价如下：确定cd4+细胞计数降低至低于生理学cd4+细胞计数。
供参考，恢复的cd4+细胞计数可以相应于生理学(或"普通")cd4+细胞计数，其一般等于或大于500cd4+细胞/mm3血浆，其一般从500变化至1500cd4+细胞/mm3血浆，尽管对某些个体可以更低。
另选地，恢复的cd4+细胞计数可以相应于，与在所述治疗之前在所述患者中的cd4+细胞计数相比，cd4+细胞计数的增加。
相应地，低cd4+细胞计数包括低于500/mm3血浆的cd4+细胞计数，其包括低于450；350；300；250；200；150和100/mm3血浆。
根据一种实施方式，患者感染抗药性品系。抗药性品系在患者中的存在可以是下述导致的结果：
-在先前治疗之后从所述患者选择抗药性品系，如上文公开；和/或
-患者首先感染抗药性品系。
因为本发明喹啉衍生物的广泛效率，现在可能提供新治疗策略，甚至用于首先感染否则无法治疗的品系的患者。
如本文所用，"hiv抗药性"涉及hiv在抗逆转录病毒药存在下突变和复制本身的能力。
供参考，"抗药性hiv品系"可以确定如下：测量感染测试品系的人pbmc中的逆转录酶(rt)活性，然后用怀疑抗性的化合物或化合物的组合处理，如实施例1和图2中所定义。
相应地，患者不一定已经用不同于所述喹啉衍生物的抗病毒治疗、包括抗逆转录病毒治疗或甚至抗-hiv-治疗预先治疗。
相应地，本发明还涉及如前文所定义的式(i)喹啉衍生物或其任一代谢物，用于治疗或预防患者中的hiv感染或hiv-相关的病况，其中：在治疗终止之后，低或不可检测的病毒载量得以保持；和/或cd4+细胞计数得以稳定或增加；并且其中患者并未预先通过抗逆转录病毒疗法来治疗。
相应地，本发明还涉及如前文所定义的式(i)的喹啉衍生物或其代谢物中的任一种，用于治疗或预防患者中的hiv感染或hiv-相关的病况，其中患者感染抗药性病毒品系和尤其是抗药性hiv品系并且其中患者并未预先用抗逆转录病毒治疗处理。
抗药性hiv品系的实例选自：nl4.3品系突变型，包括k103n(抗依法韦仑)，k65r(抗替诺福韦和3tc)和m184v(抗3tc)突变型，hiv-1b品系并且选自ad8和adam；和选自crf01、crf02和crf06的临床分离物。
尤其是，病毒品系可以是抗药物或治疗的品系，所述药物或治疗包括给予选自art和/或haart治疗的药物，和/或
(i)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，也称为核苷类似物比如阿巴卡韦，恩曲他滨和替诺福韦；
(ii)非核苷逆转录酶抑制剂(nnrtis)，比如依法韦仑、依曲韦林和奈韦拉平；
(iii)蛋白酶抑制剂(pis)，比如阿扎那韦、达芦那韦和利托那韦；
(iv)进入抑制剂，比如恩夫韦肽和马拉维若；
(v)整合酶抑制剂，比如dolutegravir和雷特格韦；
及其组合。
相应地，抗药性hiv品系涵盖nrtis，nnrtis，pis，进入抑制剂和整合酶抑制剂-抗性的hiv品系。
抗性品系在本领域已知的并且以非限制性方式包括携带抗性突变的品系，如国际抗病毒协会-usa(ias-usa)和stanfordhiv药物数据库公开。
典型抗性hiv品系包括携带抗性突变的品系，其选自：
-m41；k65；d67；k70；l74；y115；m184(包括m184v/i)；l210；t215；k219；作为主要nrti抗性突变；
-m41；a62；d67；t69；k70；v75；f77；f116；q151；l210；t215；k219；作为多-ntri抗性突变；
-v90；a98；l100；k101；k103；v106；v108；e138；v179；y181；y188；g190；h221；p225；f227；m230；作为主要nnrti抗性突变；
-l10；v11；g16；k20；l24；d30；v32；l33；e34；m36；k43；m46；i47；g48；i50；f53；i54；q58；d60；i62；l63；i64；h69；a71；g73；l74；l76；v77；v82；n83；i84；i85；n88；l89；l90；i93；作为主要蛋白酶抑制剂抗性突变；
-t66；l74；e92；t97；e138；g140，y143；s147；q148；n155；作为主要整合酶抑制剂抗性突变；
-g36；i37；v38；q39；q40；n42；n43；作为主要进入抑制剂抗性突变；及其组合。
应注意，突变型/抗性品系(包括点突变比如一种核苷酸替换又一种核苷酸)的特别子类是本领域已知的并且本发明也考虑。
已发现抗药性hiv品系的药物的实例包括：齐多夫定，拉米夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，阿巴卡韦，扎西他滨，替诺福韦，racivir，氨多索韦，apricitabine，艾夫西他滨，依法韦仑，奈韦拉平，依曲韦林，地拉韦啶，利匹韦林，替诺福韦，fosalvudine，氨普那韦，替拉那韦，茚地那韦，沙奎那韦，呋山那韦，利托那韦，达芦那韦，阿扎那韦，奈非那韦，洛匹那韦，雷特格韦，elvitegravir，dolutegravir，恩夫韦肽，马拉维若，维立韦罗，及其组合。
尤其是，治疗的hiv品系可以抗拉米夫定(3tc)，替诺福韦，雷特格韦，齐多夫定(azt)，奈韦拉平(nvp)，依法韦仑(efv)及其组合。
用途和方法均在本发明意义中考虑。
本发明还涉及用途和方法，其用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中：在治疗终止之后，低或不可检测的病毒载量得以保持；和/或cd4+细胞计数得以稳定或增加。
本发明还涉及用途和方法，其用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中已报告先前抗逆转录病毒治疗有效性的下降。
本发明还涉及用途和方法，其用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是hiv感染或hiv-相关的病况，其中所述患者感染抗药性hiv品系。
本发明还涉及如前文所定义的用途和方法，用于制备组合物，所述组合物用于治疗或预防所述患者中的病毒感染、尤其是hiv感染或hiv-相关的病况。
在治疗终止之后的低病毒载量和保持或恢复的cd4+细胞计数
病毒载量是病毒感染严重性的度量。病毒载量能够用来监测病毒感染，指导治疗，确定治疗有效性，和预测由感染引起的疾病可以如何发展。测量病毒载量对于病毒感染和病毒相关的病况的治疗、预防和随访是特别重要的。
在本发明框架内，"在治疗终止之后保持低病毒载量"涵盖将病毒载量保持在可检测水平以下，或另选地与art和/或haart治疗相比将病毒载量的增加延缓至少2周。
如本文所用"病毒载量"也指"病毒滴定度"并且其能够直接或间接确定。供参考，病毒载量一般是指：
-病毒rna或dna拷贝数/ml血浆样品；
-病毒颗粒数/ml血浆样品；和/或
-病毒相关的蛋白在血浆样品中的活性。
如本文所用"hiv病毒载量"也指"hiv病毒滴定度"并且其能够直接或间接确定。供参考，病毒载量一般是指：
-hivrna拷贝数/ml血浆样品；
-hiv颗粒数/ml血浆样品；和/或
-hiv相关性蛋白在血浆样品中的活性，其可以例如包括确定所述血浆样品中的逆转录酶(rt)活性。
供参考，确定样品中hiv病毒载量的方法包括：
-确定hivrna拷贝数/ml样品；
-确定hiv颗粒数/ml样品；和/或
-确定hiv相关性蛋白在样品中的活性。
换言之，与art或haart治疗相比，病毒载量在治疗终止之后保持在不可检测的水平优选至少2周，其包括在治疗终止之后至少3、4或5周。
hiv病毒载量试验主要用来随时间监测hiv感染。其一般是hiv核酸(rna)的定量测量，报告血液中存在多少病毒拷贝。
优选和如本文所用，"hiv病毒载量"涉及hivrna拷贝数/ml血浆。根据已知方法，其一般表达为hivrna拷贝/ml血浆，所述方法包括基于核酸的测试比如逆转录酶聚合酶链反应(rt-pcr)，支化的dna(bdna)，或基于核酸序列的扩增(nasba)分析。
通常，hiv病毒载量试验在人首次诊断时安排。试验结果充当显示病毒复制活性的基线测量。然后随时间进行hiv病毒载量试验并且与所述基线测量或参比值比较，以便评价hiv病毒载量的相对变化。
相应地，确定hiv病毒载量的常规方法包括：
(i)提供得自患者的全血样品；
(ii)通过离心从样品除去细胞，提供血浆；
(iii)确定hivrna拷贝数/毫升血浆，例如通过逆转录酶聚合酶链反应(rt-pcr)，支化的dna(bdna)或基于核酸序列的扩增(nasba)分析进行。
(iv)任选地将步骤(iii)获得的结果与参比值和/或基线测量比较。
如果受试者具有高hiv病毒载量(例如至少1,000拷贝/ml血浆)，这可以指示治疗失败，也即病毒正在复制并且疾病可以更快速地发展。如果hiv病毒载量低(例如低于500拷贝/ml血浆)，这指示抗病毒治疗方案是有效的，也即病毒可能并未活跃地复制而疾病可以更缓慢地发展或甚至被治愈。
低病毒载量通常低于500拷贝/ml血浆；其包括20至500拷贝/ml血浆，或40至500拷贝/ml血浆，取决于所用试验的类型和敏感性。该结果指出hiv并未主动复制并且疾病进展风险低。
低病毒载量可以是低于500拷贝/ml的病毒载量；其包括低于450，400，350，300，250，200，150，100，50，40，30，20，10，9，8，7，6，5，4，3，2和1拷贝/ml。
常规方法不可检测的病毒载量一般低于40拷贝/ml血浆，其包括20拷贝/ml血浆，尤其是用选自下述的方法和/或试剂盒测量时如此：
然而，诊断出hiv感染的患者中不可检测的病毒载量并不意味着患者被治愈；其仅意味着hivrna水平目前位于检测所需的阈值以下。此外，不可检测的病毒载量不一定排除hiv在潜在储库中存在。
在hiv监测期间病毒载量的变化一般比获得单个试验结果更重要。增加的病毒载量指出感染变得更恶劣或病毒已发展出对用于治疗的药物的抗性并且药物不再有效。降低的病毒载量指出改善、治疗有效性和hiv感染的减少。
更特别地，根据该方面本发明涉及式(i)喹啉衍生物的剂量和方案，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是hiv感染，其中在治疗终止之后保持低病毒载量。
这意味着如前文所定义的式(i)喹啉衍生物和更特别化合物22或n-葡糖苷酸代谢物展示令人惊讶地长期持续的治疗效果。
本发明也涉及用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况、包括hiv感染的方法，包括给予有需要的患者有效量的上述式(i)的喹啉衍生物，其中所述方法使得可以在治疗终止之后保持低病毒载量。
根据某些实施方式，本发明还涉及用于治疗患者中的病毒感染或病毒相关的病况、包括hiv感染的方法，所述方法由下述组成：
(i)给予有需要的患者有效量的式(i)的喹啉衍生物，由此治疗患者；
(ii)终止治疗；
(iii)任选在治疗终止之后测量所述患者中的病毒载量和/或cd4+细胞计数；其中优选在治疗终止之后：
-低或不可检测的病毒载量得以保持；和/或
-cd4+细胞计数稳定或增加；
(iv)任选地再次给予所述有需要的患者有效量的式(i)的喹啉衍生物，条件是病毒载量并非低或不可检测和/或cd4+细胞计数降低。
优选，治疗终止的条件是：病毒载量低或不可检测；和/或cd4+细胞计数水平得以保持或恢复。
供参考和并且如上文公开，低病毒载量通常低于500拷贝/ml血浆并且不可检测的病毒载量通常低于40拷贝/ml。
供参考和并且如上文公开，恢复的cd4+细胞计数可以相应于生理学(或"普通")cd4+细胞计数，其一般等于或大于500cd4+细胞/mm3血浆，并且其一般在500至1500cd4+细胞/mm3血浆变化，尽管对于某些个体其可以更低。
剂量和方案
本发明还涉及降低hiv病毒的病毒载量和/或增加cd4+细胞计数的方法，其中病毒导致慢性病毒感染并且抵抗抗病毒药物，所述方法包括下述步骤：给予宿主有效量的如前文所定义的式(i)喹啉衍生物，尤其是以各种频率给予，其剂量的范围是25至500mg、尤其是25至200mg、或甚至25至300mg、和例如25至150mg。
根据一种实施方式，治疗频率可以是每天1次，每3天1次，每周1次，每2周1次或每月1次。
根据具体实施方式，治疗是连续的或非连续的。
"连续治疗"意指长期治疗，其能够以各种给药频率施用，比如每3天1次，或每周1次，或每2周1次或每月1次。
治疗时间段，也即在治疗非连续的情况下，可以从2周至8周变化，其包括2、3、4、5、6、7和8周。
根据一种实施方式，式(i)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物以25至500mg，尤其是25至300mg，例如25至200mg和尤其是25至150mg的剂量给予。范围是25至500mg的剂量包括约25，50，75，100和150mg的剂量。
所述剂量可以取决于治疗是连续或非连续的进行调节。
剂量、频率和治疗时间段的全部组合都涵盖在本发明范围内。
根据具体实施方式，根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22可以以各种剂量和方案给予，和尤其是作为连续治疗或在治疗时间段期间每天1次、剂量范围是25至150mg，或每3天1次、剂量范围是25至150mg。
治疗时间段可以是2周至8周，尤其是2至5周。
喹啉衍生物可以每天，每3天1次，每周1次，每2周1次或每月1次给予。
剂量和方案的数种实例提供于下文。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每3天给予25mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每天1次给予25mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每3天给予50mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每天1次给予50mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每3天给予75mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每天1次给予75mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每3天给予100mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每天1次给予100mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每3天给予150mg。
更特别地，本发明涉及剂量和方案，其中根据本发明的式(i)喹啉衍生物和更特别的化合物22在治疗时间段期间或作为连续治疗每天1次给予150mg。
因此，对本发明公开的化合物进行的测试结果显示的是，如前文所定义的式(i)喹啉衍生物可以用来治疗感染hiv的患者，其中已报告先前抗hiv治疗有效性的下降。
结果还显示如前文所定义的式(i)喹啉衍生物可以用于在治疗终止之后长期持续低或不可检测的病毒载量和/或保持或增加的cd4+细胞计数。
结果还显示如前文所定义的式(i)喹啉衍生物可以适于长期治疗，原因是在治疗的患者中不存在诱导的hiv品系。
从而，根据本发明的化合物可以在药物组合物中施用，其可以含有有效量的所述化合物和一种或多种药物赋形剂。
前述的赋形剂根据剂型和所希望的给药模式来选择。
在该上下文中，它们能够与适当赋形剂结合以适于肠道给药或肠胃外给药的任何药物形式存在，例如呈简单片剂或包覆片剂，硬明胶、软壳胶囊和其它胶囊，栓剂，或者饮剂比如悬浮液、糖浆或可注射溶液或悬浮液形式。
可以使用任意给药途径。例如，式(i)化合物能够通过口服，肠胃外，静脉内，透皮，肌内，直肠，舌下，粘膜，鼻或其它手段给予。此外，式(i)化合物能够以药物组合物和/或单元剂型形式给予。
尤其是，本发明药物组合物可以口服和/或经肠胃外给予。
根据一种示范性实施方式，本发明药物组合物可以口服给予。
适宜的剂型包括但不限于胶囊，片剂(包括快速溶解和延缓释放片剂)，粉末，糖浆，口服悬浮液和肠胃外给药的溶液，并且更特别地是胶囊。
药物组合物还可以含有本领域技术人员熟知的治疗hiv的其它药物，其与根据本发明的化合物组合。
有利地，式(i)化合物或其任一药学上可接受的盐及其代谢物可以与一种或多种抗逆转录病毒化合物组合给予，包括art和haart治疗，比如选自下述的那些：齐多夫定，拉米夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，阿巴卡韦，扎西他滨，替诺福韦，racivir，氨多索韦，apricitabine，艾夫西他滨，依法韦仑，奈韦拉平，依曲韦林，地拉韦啶，利匹韦林，替诺福韦，fosalvudine，氨普那韦，替拉那韦，茚地那韦，沙奎那韦，呋山那韦，利托那韦，达芦那韦，阿扎那韦，奈非那韦，洛匹那韦，雷特格韦，elvitegravir，dolutegravir，恩夫韦肽，马拉维若，维立韦罗，及其组合。
实施例
实施例1：化合物22及其n-葡糖苷酸代谢物在pbmc-和巨噬细胞-感染的细胞中抑制hiv-1产生的效能
1.物质&方法
a.细胞培养和感染
hiv-阴性个体的血沉棕黄层得自瑞士苏黎世当地的供血中心(http://www.blutspendezurich.ch/)和centredetransfusionsanguinemontpellier。人外周血液单核细胞(pbmcs)通过ficoll(axis-shieldpocas)梯度离心分离。然后，在rpmiglutamax培养基(lifetechnologiesref61870-010)中，在37℃、5％co2将细胞培养至1x106细胞/ml的密度，所述培养基补充有10％胎牛血清(fcs)(thermofischerrefsv30160.03)、1000u/ml的il2(peprotechref200-02)和5μg/ml的pha(rocheref1249738)，用于活化。3天后，在补充10％胎牛血清(fcs)1000u/ml的il-2的rpmiglutamax培养基中汇集细胞和再悬浮至1x106细胞/ml的密度，用于感染。hiv-1感染用10μg的ada-mr5hiv品系/ml细胞进行4小时。然后离心并在补充稀释的dmso溶剂化(最终0.05％dmso浓度)的药物(sigmarefd4818)的培养基中再悬浮细胞至1x106细胞/ml的密度。细胞处理6天，在第3天更换部分培养基。细胞培养上清液hivp24滴定通过elisa进行：根据生产商指导使用ingeninnotest试剂盒(ingenref80564)。
为了产生单核细胞衍生的巨噬细胞(mdms)，将单核细胞用cd14微珠(目录号130-050-201；miltenyi)分离并且在补充gm-csf1000u/ml和m-csf100ng/ml的x-vivo10培养基(lonza)中培养6天。单核细胞以50’000细胞/孔的细胞计数接种在96孔板中。在6天之后，培养基用x-vivo10w/o细胞因子替换。在2天之后，巨噬细胞用化合物22和/或其n-葡糖苷酸代谢物处理o/n并且接下来的一天感染yu-2病毒6小时，用pbs洗涤并在含有化合物的培养基中培养12天。每周收集2次上清液用于p24。
b.监测p24抗原水平。
细胞用0.01μm多至30μm处理，并且监测培养上清液中的p24抗原水平12天时间段。细胞培养上清液hivp24滴定通过elisa进行：根据生产商指导使用ingeninnotest试剂盒(ingenref80564)。
2.结果
第一功能研究基于使用从健康供体新鲜分离的人外周血液单核细胞(pbmcs)。将这些pbmc感染实验室hiv品系ada-mr5。
图1a显示在来自7个不同供体的刺激pbmc中的剂量依赖性的hiv-1复制的抑制。有趣地，用化合物22处理并不改变pbmc中存在的不同群体的淋巴细胞。
为了总结在其它初代细胞中化合物22对hiv-1复制的效果，用充当病毒储库的感染巨噬细胞重复相同方案。细胞用0.01μm多至30μm处理，并且监测培养上清液中的p24抗原水平12天(图1b)。
n-葡糖苷酸代谢物在感染yu-2病毒的巨噬细胞上对p24抑制和hiv复制的效果对于浓度1.5μm、10μm和30μm也有显示。有趣地，化合物22及其n-葡糖苷酸代谢物于0.1μm有效地在初代巨噬细胞中阻断病毒复制，并且以剂量依赖性方式达到多至90％的抑制水平。然而，细胞存活率在化合物22处理的情况下并未降低(数据未显示)。
那些结果提供证据证明本发明化合物具有低毒性，但是仍适于在pbmc和巨噬细胞中抑制hiv-1复制。
由于先前的实验全部用感染巨噬细胞-向性的(r5)品系(ada-mr5和yu2)初代人细胞进行，我们转移至可以与临床情况更相关的体外系统，原因是其牵涉用患者的hiv-1分离物感染初代细胞。如图2a所示，化合物22具有对所测的全部hiv-1亚型(包括亚型b、c和重组病毒)的强抑制效果。尤其是，化合物22很有效地抑制藏匿突变的病毒品系复制，所述突变赋予不同治疗剂的体外抗性(图2b)，且在用化合物22处理之后至少24周并未检测到抗性诱导性的突变，进一步证据如下所示：
为了测试出现和/或选择与化合物22治疗有关的突变，我们用深测序途径来敏感检测整个hiv-1基因组中的低频病毒变种。将来自处理和未处理的4个不同供体的受感染初代巨噬细胞的病毒测序，并且将不符合人类基因组排列的读取结果用gsnap按yu2序列排列，如wuetal.(fastandsnp-tolerantdetectionofcomplexvariantsandsplicinginshortreads.bioinformatics26,873-881(2010))详述。多数低和高频突变同样存在于处理和未处理的样品所展示的是，化合物22并不选择特异性的突变。
为了确定在pbmc中扩增时经处理样品的病毒扩增不会突变，在扩增后存在或不存在药物压力时对它们测序。
再次，并未检测到不同于在治疗之前存在于最初样品中那些的新突变。我们作出的结论是化合物22不太可能选择特异性的病毒突变。另外，化合物22也很有效地抑制藏匿突变的病毒品系复制，所述突变赋予不同治疗剂的体外抗性，且在用化合物22处理之后至少24周并未检测到抗性诱导性的突变(表1)。
在人pbmc上测试对化合物22的抗性并与目前的疗法比较。在用化合物22处理之后至少24周，并未检测到抗性诱导性的突变。各种类别的抗病毒药能够以不同方式影响hiv-1的生命循环。遗传异质性是该病毒的特征，其显著促进其产生克服药物治疗效力的突变的能力。在体外选择抗药性突变型能够容易地实现如下：将病毒保持在亚最佳生长状态，缓慢地增加所用的药物压力量来进行调节。该技术模拟患者中药物治疗的结果。因此以该方式能够评价新化合物的选择特征，从而评价在未来临床试验中出现hiv-1药物抗性的可能性。此外，药物组合能够以相同方式研究。
表1：各种药物在人pbmc上的突变选择。
那些结果提供证据证明化合物22并不选择hiv特异性的突变并且并非遗传毒性。
实施例2：化合物22在人源化小鼠中抑制病毒复制的效力
1.物质&方法
a.产生人源化小鼠模型
scid小鼠用新鲜人类pbl重构2周，并且通过人igg滴定估计重构率，根据dentonetal.(humanizedmousemodelsofhivinfection.aidsrev13,135-148(2011))和bergesetal.(theutilityofthenewgenerationofhumanizedmicetostudyhiv-1infection:transmission,prevention,pathogenesis,andtreatment.retrovirology8，65(2011))进行。
重构的scid小鼠通过腹腔内注射感染jrcsfhiv-1品系。对照组通过灌胃接受labrafil和5％dmso(n＝15)而治疗组接受20mg/kgb.i.d的化合物22/labrafil和5％dmso(n＝14)持续15天。
繁殖nod.scid.il2r-/-(nsg)小鼠并保持在单独通气的笼中，并且饲喂高压消毒的食品和水。产生具有人类免疫系统(nsg-his)的小鼠，如nischangetal.(humanizedmicerecapitulatekeyfeaturesofhiv-1infection:anovelconceptusinglong-actinganti-retroviraldrugsfortreatinghiv-1.plosone7,e38853(2012)描述。
简言之，新生(<5天龄)nsg小鼠接受亚致死(1gy)的cs源全身辐射，然后用50μlhamilton注射器经由肝内(i.h.)途径接受2×105转导的或未转导的cd34+人hsc。nsg-his小鼠的全部操作在层流下进行。小鼠灌胃每日用不锈钢灌胃针进行(直22规则，1.4英寸长)。化合物22溶于dmso(sigma)，然后根据需要的剂量在适宜媒介物中稀释至5％或更低(labrafilm1944cs；cooperindustrie,placelucienauvert77020meluncedex20)。小鼠接受不超过150μl体积/天。根据标准打分单，每周监测3次小鼠的症状或不良事件征兆。
b.hiv病毒储备液和小鼠的感染
将jr-csf病毒储备液在pbmc中扩增，在感染后12至15天之后收获病毒，过滤(0.45μm)，在蔗糖垫上离心浓缩和在-80℃冷冻。yu-2病毒储备液获得如下：用pyu-2(r5向性)质粒进行聚乙烯亚胺(pei)-介导的293t细胞转染(polysciences)，所述质粒是nihaidsresearchandreferencereagentprogram提供的。在转染之后48小时，收获病毒，过滤(0.45μm)，和在-80℃冷冻。病毒滴定度按mcdougaletal.(immunoassayforthedetectionandquantitationofinfectioushumanretrovirus,lymphadenopathy-associatedvirus(lav).j.immunol.methods76,171-183(1985))的描述确定。
简言之，tcid50(组织培养物传染剂量50％)确定如下：感染来自3个供体的人cd8+t-细胞-耗尽的外周血液单核细胞(pbmc)，加入il-2、pha和抗-cd3珠(dynal11131d，lifetechnologies)对其进行刺激。然后，将病毒储备液调节至1x106tcid50/ml，等分试样和在-80℃冷冻，随后使用。小鼠经腹膜内i.p.感染jr-csf，1x103tcid50每小鼠；和hivyu-2，1x106tcid50每小鼠。hivrna血浆水平通过rt-pcr(amplicorhiv-1试验或ampliprep/cobastaqmanhiv-1试验，roche)在感染之后的各时间测量。
c.流式细胞术
将细胞悬浮液标记抗-人单克隆抗体(mab)，其靶向下述细胞-表面标记物：cd45-fitc，cd3-pe，cd4-pecy7，cd8-bv421和cd19-apc(全部来自biolegend)。洗涤和试剂稀释用facs缓冲剂完成(pbs，含有2％胎牛血清和0.05％叠氮化钠(nan3)。全部获取都在cyanadp(beckmancoulter)流式细胞计数器上进行。数据用flowjo软件(ashland，or)分析。细胞碎片和死细胞通过其光散射特征排除。
2.结果
用人淋巴样细胞重构的人源化小鼠提供快速、可靠、可重现的实验系统，其用于测试化合物22的体内效力。在初始设置中，将scid小鼠用pbmc重构，然后感染hiv-1品系jr-csf。小鼠通过口服灌胃用compound22处理，剂量水平是20mg/kg每天2次持续15天。病毒rna的测量显示，化合物22口服处理能够在治疗15天期间内显著降低病毒载量(图3a)。血液样品的facs分析显示用化合物22处理预防重构小鼠在感染之后cd4+细胞的消耗和由此将cd8+/cd4+比率恢复至非感染小鼠的比率(图3b)。
为了试验化合物22在感染hu小鼠中对免疫系统和病毒复制的长期效果，向新生nog小鼠移植分离自脐带血液的cd34+造血祖细胞(参见nischangetal.；humanizedmicerecapitulatekeyfeaturesofhiv-1infection:anovelconceptusinglong-actinganti-retroviraldrugsfortreatinghiv-1.plosone7,e38853；2012)。该hu小鼠模型已预先显示有价值地用于探索靶向潜在hiv储库的新化合物的抗病毒效能。用20mg/kg或40mg/kg化合物22处理noghu小鼠1个月，与未处理的对照相比既不改变cd45+细胞的移植值也不改变cd8+/cd4+比率(图3c)。在该研究中，将noghu小鼠感染yu2hiv-1病毒和每日饲喂40mg/kg化合物22或haart(3tc-替诺福韦-雷特格韦和azt)持续30天，病毒载量测量同上。化合物22在30天治疗期间内降低病毒载量，但更重要的是在治疗终止至少50天之后保持低病毒载量(图3d)。与之相对，在haart组中观察到的反弹多至可与初始感染比拟的水平(图3d)。
从而那些结果显示，化合物22是首个稳健的抗-hiv药物，其能够在治疗停止之后可持续地抑制病毒载量。
实施例3：化合物22增加剪接的hivrna水平
1.物质&方法
a.定量病毒和非病毒的rna剪接
病毒rna剪接的定量用bakkouretal.(small-moleculeinhibitionofhivpre-mrnasplicingasanovelantiretroviraltherapytoovercomedrugresistance.plospathog.3,1530-1539(2007)详述的方案实现。
非病毒rna剪接的定量用klincketal.(multiplealternativesplicingmarkersforovariancancer.cancerres.68,657-663(2008))和venablesetal.(cancer-associatedregulationofalternativesplicing.nat.struct.mol.biol.16,670-676(2009))详述的方案实现。
其它方案预先有描述。
2.结果
为了证实化合物22并不显著影响内源基因的剪接事件(能潜在导致某些不良作用)，通过对382个选择剪接事件的整体选择剪接rt-pcr分析来测试化合物22的效果。这382个选择剪接事件(ases)代表选择剪接整体改变的高通量随机快照。我们对多个pbmc样品进行这(本质上随机的)382个ase的高通量pcr分析，所述样品来自未处理的(细胞)或用dmso、化合物22或对照抗病毒药物(达芦那韦)处理。数据分析允许更严格的质量控制；考虑ase的条件仅是如果>75％的产品以期望迁移率移动(即如果反应是纯净的)和如果总期望pcr浓度高于20nm(即如果反应是强烈的)，其导致264个剩余的ase。
来自相同供体的12个pbmc样品的剪接特征显示，经药物处理的pbmc样品的剪接特征存在很微小的差异，原因是它们与干细胞及其衍生的成纤维细胞形成3个分开的柱之一。与此相符，对于这264个ase，未处理的细胞和用化合物22处理的细胞的百分比剪接值具有r＝0.89的相关性，而干细胞和衍生的成纤维细胞仅以r＝0.59相关(数据未显示)。概括而言，这些数据显示化合物22对前体mrna剪接并不具有整体效果。
为了试验化合物22是否在感染细胞中影响hivrna剪接，用定制的文库探针进行基于阵列的序列捕获以除去细胞rna，所述探针靶向hiv序列。所述探针用来捕获cdnas，所述cdnas制备自感染的经处理和未经处理的pbmc。在双重捕获之后，制备文库和用454焦磷酸测序进行测序(根据gs初级方法手册)。约400bp的平均读取尺寸允许来自未处理样品的病毒基因组的明确组装(在感染3和6天之后)，使用并未定位至人类基因组的读取(hg19)。全部测序数据用gsnap分析，如wuetal.(fastandsnp-tolerantdetectionofcomplexvariantsandsplicinginshortreads.bioinformatics26,873-881(2010))详述。
在感染后3天之后，与化合物22处理的样品相比(4149次读取)，对未处理的dmso样品获得更高的病毒基因组覆盖(32,289次读取)。令人惊讶地，于感染后3天经处理样品的17.4％读取对应剪接位点，而未经处理的样品中则是0.93％。虽然经处理和未经处理的样品得到读取数在感染后6天相似(20585和27984次，分别)，在经处理的样品中对应剪接位点的分数(13.3％)与未经处理的样品相比同样更大(1.93％)。
基于这些结果能够得出结论，化合物22在感染pbmc中有利于剪接的hivrna，由此危害随后的全长hiv-1前体mrna合成和传染性颗粒组装。