本发明属于医药领域，涉及N-乙酰-L-半胱氨酸的医药新用途，尤其涉及N-乙酰-L-半胱氨酸在治疗血液中高脂蛋白Lp(a)血症的应用。
背景技术：
Lp(a)在肝脏合成，是由载脂蛋白A和载脂蛋白B通过二硫键组成的特殊脂蛋白，成分类似低密度脂蛋白，Lp(a)主要由蛋白质、类脂和糖类组成，是载脂蛋白A(ApoA)与载脂蛋白B(Apo B)两部分以二硫键共价结合的一种低密度脂蛋白(LDL)，Lp(a)的核心部分为中性脂质和Apo B-100分子，其外围包绕着亲水性的Apo(A)，两者以二硫键共价连接。Apo(A)是Lp(a)特征性糖蛋白成分，主要由特殊结构“Kringle”构成，Kringle是由3个二硫键组成的三套环境结构，LP(a)颗粒密度在LDL和HDL之间，约1.050～1.100，少量富含TG的Lp(a)密度<1.006，Apo(A)分子由高度糖化的单条肽链组成，含糖25％～40％，分子大小极不一致，分子量大小由250～838kD，呈分子量大小不等的多态性。
LP(a)水平持续升高可促进动脉硬化的形成，与心绞痛、心肌梗死、脑溢血有密切关系，与高血压、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等诸因素无明显相关，所以被视为冠心病的独立危险因子，增高：见于动脉粥样硬化性心脑血管病、急性心肌梗死、家族性高胆固醇血症、糖尿病、大动脉瘤及某些癌症等。减低：见于肝脏疾病、酗酒、摄入新霉素等药物后，由于Lp(a)不受饮食、运动等的影响，故尚无确切的药物来降低Lp(a)浓度。
N-乙酰-L-半胱氨酸为粘液溶解剂，分子式为C5H9NO3S，分子量163.19，在医药中，该品用作祛痰药，称痰易净，易咳静。对粘稠的痰液有分解作用。作用机理是该品分子结构中所含的巯基能使粘痰中粘蛋白多肽链中的二硫键断裂，使粘蛋白分解，降低了痰液的粘度，使之液化易于咳出。N-乙酰-L-半胱氨酸分子中含巯基(-SH)，可使痰液中糖蛋白多肽链的二硫键断裂，同时对脱氧核糖核核糖核酸纤维也有裂解作用，适用于急，慢性呼吸道疾病的痰液粘稠不易咳出者，以及大量粘痰阻塞而引起吸吸因难的危重症状。
本发明提供了N-乙酰-L-半胱氨酸在治疗高脂蛋白Lp(a)血症中的应用，N-乙酰-L-半胱氨酸可使Lp(a)中的二硫键(-S-S-)结构断裂，形成载脂蛋白A和载脂蛋白B的单体，从而降低Lp(a)的浓度。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
N-乙酰-L-半胱氨酸的制备
L-半胱氨酸的制备将无结晶水的L-半胱氨酸盐酸盐溶于0.8倍的蒸馏水中，经水浴微热溶解后倒人预先铺有活性炭的布氏漏斗中抽滤，取滤液并加入乙醇(95％)，再加入吡啶搅拌后，放入冰水浴中冷却，再置入冰箱中过夜，析出结晶，过滤取结晶，用CHCl3洗涤，压干。迅速放人真空干燥器中干燥，得L-半胱氨酸。
乙酰化将L-半胱氨酸投入反应罐中，加入冰醋酸、三氯甲烷，在剧烈搅拌下加入醋酐。反应罐夹层加热至35℃左右后，停止加热，罐内温度逐渐上升至82-85℃，为控制温度过高，在70℃左右时开始冷却，维持50℃左右搅拌半小时后，过滤取滤液，并减压浓缩，当比较黏稠时，再加适量水浓缩。如此反复几次，当浓缩液为半胱氨酸1.8倍左右时，冷却并加入少许L-半胱氨酸晶体接种，放入冰箱中过夜、结晶，过滤取结晶压干，用乙醚洗涤，得乙酰半胱氨酸粗品。
精制粗品放入0.5-0.6倍的蒸馏水中溶解，加5％活性炭脱色，过滤取滤液，放人冰箱中过夜，析出结晶，过滤取结晶，压干，用乙醚洗涤，真空干燥，得乙酰半胱氨酸精品。
医药中N-乙酰-L-半胱氨酸有片剂药品均可购买。
实施例2
下面结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域技术人员更好的理解本发明。
1.检测对象：住院患者84人，其中男性50人，平均年龄56.5岁；女性34人，平均年龄54.5岁，以呼吸道感染进行N-乙酰-L-半胱氨酸药物治疗，口服剂量0.6g，一日2次，平均治疗疗程为6.5天，治疗中排除他丁类药物进行降血脂治疗，N-乙酰-L-半胱氨酸片剂为海南赞帮制药有限公司生产，批号为：20161131，治疗前后均空腹采血进行血清中Lp(a)的测定。
2.仪器贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪。
3.试剂：Lp(a)比浊法试剂盒，上海科华生物工程股份有限公司生产，批号：20160621。Lp(a)的测定方法，人体中的Lp(a)与试剂中抗体在缓冲液中快速形成抗原抗体复合物，使反应液出现浊度，与标准品对照，即可计算出标本中Lp(a)的含量。
4.方法
4.1体外实验：将30例治疗前患者血清分别与生理盐水和200mg/LN-乙酰-L-半胱氨酸溶液按1:1稀释，37℃温浴120分钟，分别测定两种稀释方式血清稀释液中Lp(a)的浓度，两组测定结果统计学分析如表1。
表1：两种稀释方法Lp(a)测定结果统计学分析如表1
4.2体内实验：将54例患有呼吸道疾病的患者分别进行N-乙酰-L-半胱氨酸治疗前后血清中Lp(a)测定，两组测定结果统计学分析如表2。
表1：治疗前后Lp(a)测定结果统计学分析如表2
实施例3
使用盐酸氨溴索代替N-乙酰-L-半胱氨酸，且以裂解二硫键，粘蛋白的药物均可以达到同样的医药效果，均可列入本发明保护范围。
毒理作用：注射-大鼠LD50:5050毫克/公斤；口服-小鼠LD50:7888毫克/公斤无明显副作用。轻微的上部胃肠道副作用偶有报道(主要为胃部灼热、消化不良和偶尔出现的恶心、呕吐)。过敏反应极少出现，主要为皮疹，极少病例报道出现严重的急性过敏性反应。
从表1中可以看出在体外实验中，N-乙酰-L-半胱氨酸稀释组LP(a)明显低于生理盐水稀释对照组t＝86.32，P<0.01，N-乙酰-L-半胱氨酸可以明显降低血液中Lp(a)水平；从表2中可以看出体内药物治疗中，N-乙酰-L-半胱氨酸治疗后血液中Lp(a)水平明显低于治疗前对照组t＝67.2，P<0.01，N-乙酰-L-半胱氨酸可以明显降低血液中Lp(a)，形成载脂蛋白A和载脂蛋白B的单体，降低血液中Lp(a)的浓度，其药物用法、用量、毒理作用等同N-乙酰-L-半胱氨酸治疗呼吸道疾病，因此，N-乙酰-L-半胱氨酸可以治疗高Lp(a)血症。
由于Lp(a)不受饮食、运动等的影响，故尚无确切的药物来降低Lp(a)浓度，有报道饮食中被补充维生素C、维生素E、胡萝卜素等维生素或适当摄取抗氧化剂类药物，可降低Lp(a)在体内的氧化修饰，从而达到预防及辅助治疗动脉粥样硬化等心、脑血管栓塞性疾病的目的。血脂是由甘油三酯、胆固醇、脂蛋白组成，通过本发明研究我们可以应用N-乙酰-L-半胱氨酸治疗高Lp(a)血症，还可以应用N-乙酰-L-半胱氨酸、降低Lp(a)在体内的氧化修饰药物、降低甘油三酯和胆固醇药物等他丁类药物制成复合药品在治疗高血脂方面具有更好的疗效。
因此，N-乙酰-L-半胱氨酸在临床上不仅具有化痰功效，而且具有降低脂蛋白Lp(a)功能。