本发明涉及一种非布司他泡腾片及其制备方法。
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：：非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，ipsen公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dl以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（xor）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制xor的活性可以有效的减少尿酸的生成。40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的xor有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与xor的相互作用中，xor可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类xor酶抑制剂，其对xor具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的xor均有显著的抑制作用，其抑制xor的ki和ki’值分别为0.6和3.1nm。而非布司他在高达100μm的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对xor的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中xor的ic50分别为114、118和210nmol/l,而别嘌醇的相应ic50分别为1700、380和1100nmol/l。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ed50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。泡腾片是发展起来的一种速效制剂,由于其特有的优势,已越来越受到人们的关注。泡腾片（chewabletablets）定义：在口中通过片内有机酸及无机碱发生反应产生气泡，促使片剂迅速崩解后再咽下去的片剂。常加入的有机酸有酒石酸或柠檬酸；加入的无机碱有碳酸氢钠或碳酸钠；加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适合于小儿服用，对于崩解困难的药物制成泡腾片可有利于吸收。技术要求：①口感、外观均匀良好；②发泡时间应在5分钟内③其它应符合片剂通则要求。泡腾片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便③肠道残留少，副作用小。本发明处方中主要是乳糖、蔗糖、木糖醇等甜味填充剂，其他矫味剂增加片的口感，掩盖药物不愉快气味，着色剂使片剂有悦目的外观，这些都更有利于增加病人用药依从性。本发明还提供了关于非布司他泡腾片的制备方法。本发明所用辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。技术实现要素：本发明的目的是提供一种吸收迅速，能有效提高非布司他的生物利用度和血药浓度，服用方便、副作用少的非布司他泡腾片及其制备方法。本发明非布司他泡腾片除了主药外，还含有辅料，以重量百分比计，为5%～20%非布司他，80%～95%的辅料。辅料为适合制成泡腾片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂或掩味剂、着色剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有非布司他20mg～150mg，优选剂量为50mg～150mgmg，更优选的剂量为80～120mg.由于泡腾片要求在口腔中吮服使片剂溶化后吞服、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备泡腾片的关键。本发明经过选择，确定了适合非布司他泡腾片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加泡腾片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种。矫味剂的种类和用量的选择对于本制剂是否有香甜悦人的口感至关重要。本发明的填充剂乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇等兼有矫味的重要作用；本发明的有机酸中包括酒石酸、柠檬酸等兼有矫味的重要作用；本发明的无机碱碳酸氢钠、碳酸钠等兼有矫味的重要作用；另外还增加了适量掩味作用更强的矫味剂，矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中至少一种，进一步掩盖了非布司他的不良怪味，改善了泡腾片的口感。在泡腾片中可以加入一定量的着色剂，使片剂有悦目的视觉外观，有助于消除厌烦吃药的患者抵抗情绪。本发明的着色剂优选叶绿素、焦糖、日落黄、可可豆色素、叶绿素铁钠盐、柠檬黄、苋菜红、胭脂红、靛蓝、赤鲜红、橘黄、亮蓝、坚牢蓝中至少一种。润滑剂优选微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。本发明的泡腾片可以粉末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是：将200目非布司他粉与150目乳糖粉，等量递增，混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到非布司他和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。本发明的泡腾片，其基本处方组成包括以下原辅料，可以根据实际需要进行调节和删减。组成重量百分比非布司他5%～20%填充剂80%～95%有机酸0.1%～15%无机碱0.1%～15%矫味剂0.01%～15%着色剂0.01%～0.5%润滑剂0.6%～5%。具体实施方式实施例l非布司他100g蔗糖550g酒石酸60g碳酸氢钠60g甘草酸二钠60g桔子香精33g赤鲜红32g滑石粉55g共制成1000片制备方法：将200目非布司他粉与200目乳糖粉，等量递增混合均匀；将剩余的辅料填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和润滑剂等量递增混合均匀后过200目筛；加入到非布司他和乳糖混合粉末中，按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。实施例2非布司他80g乳糖510g柠檬酸75g碳酸钠75g阿斯巴甜7.5g甘草甜素10g水蜜桃香精72.5g橘黄75g微粉硅胶75g共制成1000片制备方法：同实施例1。实施例3非布司他50g蔗糖515g酒石酸85g碳酸氢钠85g甘草酸二钠60g桔子香精75g赤鲜红75g滑石粉65g共制成1000片制备方法：同实施例1。实施例4非布司他120g乳糖535g柠檬酸75g碳酸钠75g阿斯巴甜25g甘草甜素15g水蜜桃香精80g橘黄70g微粉硅胶75g共制成1000片制备方法：同实施例1。当前第1页12当前第1页12