一种防止血管再狭窄的血管支架的制作方法

本发明涉及一种医疗用品，具体是一种能防止血管再狭窄的血管支架。

背景技术：

1964年Dotter和Judkings提出了经皮腔内血管成形术的概念，并假设使用硅橡胶或塑料来支撑血管，以保持血管腔内血流通畅。1987年Siwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉，为治疗血管堵塞性疾病提供了很好的途径。理想的血管支架应当具备以下的特征：(1)较好的生物相容性：最小的促凝作用，植入后不易发生凝血反应和血栓，不易引起血管壁的炎症反应和内膜增生；(2)易定位性；(3)具有良好的柔韧性，易推到病变部位；(4)易扩张，支撑力强并有机械耐用性。

在血管内放置支架已经成为心血管疾病的重要手段，但是在支架置入治疗后常常存在血管再狭窄的问，在支架放置病例中，约有15-30％发生再狭窄的问题，严重限制了治疗的远期效果，迄今为止仍是亟待解决的难题。近年来，药物洗脱支架的出现成为一种支架研究的热点，随着药物洗脱支架的应用，大大减少了支架内再狭窄的发生。

但是现有的支架在药物负载方式上，一种是将药物混合在各种凝胶中，涂敷在支架表面，这种涂敷方式存在涂敷不稳固的缺点；为此，许多支架做出了改进，例如在支架表面加工若干微孔，在微孔内填充药物，但是在支架表面均匀加工微孔，加工难度大；载药附着效果差。

技术实现要素：

本发明所要解决的问题是克服现有技术的不足，提供一种结构合理，支撑效果良好，并且能够有效防止血管再狭窄的血管支架。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案是：一种防止血管再狭窄的血管支架，所述支架为管状结构，包括沿轴向设置的支撑单元和连接单元，所述支撑单元为椭圆形状的网环，相邻的支撑单元之间通过连接单元连接；所述支撑单元的大小不同，根据覆盖面积大小的不同分别定义为大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元，沿横向方向上大支撑单元的两侧均为中支撑单元，中支撑单元的两侧分别为大支撑单元和小支撑单元，小支撑单元的两侧均为中支撑单元，在横向方向上大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的数量分别为3行、6行和3行；在支架表面包覆PLA生物降解膜，所述PLA生物降解膜包括两层，两层PLA生物降解膜之间设置放射性元素，所述放射性元素均匀分布在地塞米松凝胶中；所述PLA生物降解膜表面浸润防止血管再狭窄的药物。

优选的，所述大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的短轴的长度比为4∶3∶2，在支 架上大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的数量比为3∶4∶6。

优选的，在轴向上的连接单元为直线型。

优选的，在横向上的连接单元为“S”型。

优选的，所述PLA生物降解膜表面浸润的防止血管再狭窄的药物包括雷帕霉素、紫杉醇。

优选的，所述放射性元素为³²P。

优选的，所述支架采用镁金属合金制成。

本发明相对于现有技术的有益效果在于：

1、将支撑单元分为大中小三种，且在横向分布上大支撑单元两侧均为中支撑单元，中支撑单元的两侧分别为大支撑单元和小支撑单元，小支撑单元的两侧均为中支撑单元，在横向方向上大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的数量分别为3行、6行和3行；小支撑单元的径向支撑力更大，大支撑单元的径向支撑力最小，大中小型号不同的支撑单元使支架具有较高的弹性，适中的径向支撑力；在横向的截面上小支撑单元构成支架的三个支撑点，这三个支撑点构成三角形的三个顶点，而三角形是最稳固的形状，能够提高支架的稳固性，可以更好的抵抗血管的弹性回缩作用。

2、在支架表面包覆PLA生物降解膜，所述PLA生物降解膜包括两层，两层PLA生物降解膜之间设置放射性元素。PLA(Polylactic Acid)聚乳酸是可再生的植物资源(如玉米)所提出的淀粉原料制成，使用后能被微生物完全降解，最终生成二氧化碳和水，均为人体代谢产物，不会在体内残留。PLA生物降解膜表面浸润防止血管再狭窄的药物，能够在人体内缓慢释放药物，可以抑制血管内膜过度增生，防止做过支架的血管发生再狭窄的情况。

3、在两层PLA生物降解膜中间还具有放射性元素，而放射性元素的作用主要是利用放射线的电离辐射作用，抑制血管损伤后的平滑肌细胞增生和迁移，从而大大降低血管再狭窄的发生率。而传统的放射性支架是将放射性元素直接放置在支架上，而支架是镂空的，这就造成放射性元素不均匀，进而在作用血管时便存在问题。而PLA生物降解膜完全的包覆在支架上，均匀有效的作用于受损血管。

4、放射性元素通过地塞米松凝胶固定在两层PLA生物降解膜之间，地塞米松是一种消炎剂，采用凝胶的形式，在固定放射性元素的同时，还能起到消炎的作用。

5、大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的短轴的长度比为4∶3∶2，在支架上大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的数量比为3∶4∶6。这样每行大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元组成的距离是相等的。

6、在轴向上的连接单元为直线型，在横向上的连接单元为“S”型。相比较而言，“S”形的支撑单元扩张性能更好一些，在横向上需要配合扩张气囊使用，需要较大的扩张弹性， 故在横向上设置“S”形的支撑单元。而在轴向上并不需要太大的延伸性，只是需要较好的连接性。

7、支架采用镁金属合金制成，镁合金是一种生物可降解的金属材料，最早在上世纪30年代就开始用于骨组织修复和整形外科，但是由于纯镁的降解速率太快，从而产生大量的氢气，限制了其应用。但是随着合金技术的发展，更多的合金元素被发现和应用，从而使可降解的镁合金又被人们所重新认识。研究表面镁合金具有良好的生物相容性和优良的机械性能，一些其他的金属元素和稀土元素的加入，使得其物理化学性能和生物性能得到改善和提高，尤其是解决了镁合金在体内降解过快的缺点。

本实用新型防止血管再狭窄的机理在于：(1)PLA生物降解膜浸润在药物，如雷帕霉素、紫杉醇等中，PLA缓慢释放作用于血管中。雷帕霉素通过抑制血管平滑肌细胞增生、抑制细胞大小、影响细胞外基质的合成，抑制损伤后血管内炎症等作用有效抑制支架内再狭窄。而紫杉醇具有很高的亲脂性，从而促使快速的细胞摄取，并由于细胞骨架结构的改变在平滑肌细胞中发挥长期持续的效果。在1.0-10.0mmol/L的剂量范围内，紫杉醇可导致几乎完全的生长抑制。通过雷帕霉素及紫杉醇的协同作用，可以抑制由于血管的医源性损伤引起的诸多血管活性物质、促血栓形成及促有丝分裂因子释放等问题，进而达到防止血管再狭窄的作用。(2)随着表面层PLA生物降解膜的逐步降解，中间的放射线元素和地塞米松凝胶开始发挥作用，放射性元素³²P，通过³²P射线源的近距离放射可以阻止细胞增生，导致细胞凋亡并抑制细胞迁移从而减少新生内皮积聚，同时通过减少后期纤维化修复反应，抑制重构引起的狭窄。同时地塞米松具有消炎的作用，可以对受损的血管内壁进行消炎。(3)当中间的放射性元素及地塞米松凝胶作用完成后，第二层的PLA生物降解膜上的药物开始发挥作用。如此通过三层物质分阶段的作用，延长了抑制血管再狭窄药物的作用时间，具体的抑制药物包括雷帕霉素、紫杉醇等抑制细胞生长的药物，还包括地塞米松凝胶消炎药物，还包括放射性元素，多种方式分步骤作用，增强防止血管狭窄的作用。

血管支架的制备过程：先利用激光雕刻技术将镁金属合金管雕刻成如下的形状：椭圆形状的网环支撑单元，相邻的支撑单元之间通过连接单元连接；而在横向方向上大支撑单元两侧均为中支撑单元，中支撑单元的两侧分别为大支撑单元和小支撑单元，小支撑单元的两侧均为中支撑单元，在横向方向上大支撑单元、中支撑单元和小支撑单元的数量分别为3行、6行和3行。在支架上支撑单元大小型号不同，弹性适中，径向支撑力由于三行小支撑单元的存在大大得到提高。

对PLA可降解生物膜浸润药物的具体处理方式为：将PLA可降解生物膜浸润在防止血管再狭窄的药物中，将雷帕霉素和紫杉醇分别放置在容器中，将PLA可降解生物膜先放置在雷 帕霉素溶液中浸润1-3小时，浸润结束后缓慢烘干，再将烘干后的表面带有雷帕霉素的PLA生物降解膜放置在紫杉醇的溶液中浸润1-3小时，浸润结束后再缓慢烘干。

然后将一些放射性元素加入到地塞米松凝胶之间，缓慢搅拌，直至放射性元素均匀分布在地塞米松凝胶之中。

再将一层烘干的PLA可降解生物膜包覆在支架表面，在第一层PLA可降解生物膜的表面上涂覆含有放射性元素³²P的地塞米松凝胶，在地塞米松凝胶外层再包覆一层PLA可降解生物膜。将处理好的双层PLA可降解生物膜整体包覆在血管支架上，为增加PLA可降解生物膜和血管支架的黏合性，可以应用一些医用粘和剂对PLA可降解生物膜和血管支架进行黏合。

最后在完成黏合之后，将支架缓慢烘干，去除水分，进行真空包装。

附图说明

图1为本发明支撑单元与连接单元的结构示意图；

图2为图1中部分结构的放大结构示意图；

图3本发明沿横向剖开的结构示意图。

图中标记：

1、支撑单元；2、连接单元；11、大支撑单元；12、中支撑单元：13、小支撑单元；3、PLA生物降解膜；4、地塞米松凝胶。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步描述：

一种防止血管再狭窄的血管支架，所述支架为管状结构，包括沿轴向设置的支撑单元1和连接单元2，所述支撑单元1为椭圆形状的网环，相邻的支撑单元1之间通过连接单元2连接；所述支撑单元1的大小不同，根据覆盖面积大小的不同分别定义为大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13，沿横向方向上大支撑单元11两侧均为中支撑单元12，中支撑单元12的两侧分别为大支撑单元11和小支撑单元13，小支撑单元13的两侧均为中支撑单元12，在横向方向上大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的数量分别为3行、6行和3行；在支架表面包覆PLA生物降解膜3，所述PLA生物降解膜3包括两层，两层PLA生物降解膜3之间设置放射性元素，所述放射性元素均匀分布在地塞米松凝胶4中；所述PLA生物降解膜3表面浸润防止血管再狭窄的药物。

大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的短轴的长度比为4∶3∶2，在支架上大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的数量比为3∶4∶6。在轴向上的连接单元2为直线型，在横向上的连接单元2为“S”型，PLA生物降解膜3表面浸润的防止血管再狭窄的药物包括雷帕霉素、紫杉醇，放射性元素为³²P，支架采用镁金属合金制成。

一种防止血管再狭窄的血管支架的制备方法，包括以下步骤：

(1)首先制备镁金属合金的支架，将镁金属合金管通过激光雕刻成设定形状；

(2)将PLA可降解生物膜浸润在防止血管再狭窄的药物中；

(3)将一层PLA生物降解膜包覆在金属支架外侧，在第一层PLA生物降解膜外侧涂覆一层地塞米松凝胶4，地塞米松凝胶4中均匀的混合着放射性元素，在地塞米松凝胶4的外侧再包覆一层PLA生物降解膜；

(4)将支架缓慢烘干，去除支架表面上的水分。

PLA生物降解膜在药物中浸润的时间为1小时到3小时。

本发明相对于现有技术的有益效果在于：

1、将支撑单元1分为大中小三种，且在横向分布上大支撑单元11两侧均为中支撑单元12，中支撑单元12的两侧分别为大支撑单元11和小支撑单元13，小支撑单元13的两侧均为中支撑单元12，在横向方向上大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的数量分别为3行、6行和3行。小支撑单元13的径向支撑力更大，大支撑单元11的径向支撑力最小，大中小型号不同的支撑单元1使支架具有较高的弹性，适中的径向支撑力；大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13均为三个，三个小支撑单元13构成支架的三个支撑点，这三个支撑点构成三角形的三个顶点，而三角形是最稳固的形状，能够提高支架的稳固性，可以更好的抵抗血管的弹性回缩作用。

2、在支架表面包覆PLA生物降解膜3，所述PLA生物降解膜3包括两层，两层PLA生物降解膜3之间设置放射性元素。PLA(Polylactic Acid)聚乳酸是可再生的植物资源(如玉米)所提出的淀粉原料制成，使用后能被微生物完全降解，最终生成二氧化碳和水，均为人体代谢产物，不会在体内残留。PLA生物降解膜3表面浸润防止血管再狭窄的药物，能够在人体内缓慢释放药物，可以抑制血管内膜过度增生，防止做过支架的血管发生再狭窄的情况。

3、在两层PLA生物降解膜3中间还具有放射性元素，而放射性元素的作用主要是利用放射线的电离辐射作用，抑制血管损伤后的平滑肌细胞增生和迁移，从而大大降低血管再狭窄的发生率。而传统的放射性支架是将放射性元素直接放置在支架上，而支架是镂空的，这就造成放射性元素不均匀，进而在作用血管时便存在问题。而PLA生物降解膜3完全的包覆在支架上，均匀有效的作用于受损血管。

4、放射性元素通过地塞米松凝胶4固定在两层PLA生物降解膜之间，地塞米松是一种消炎剂，采用凝胶的形式，在固定放射性元素的同时，还能起到消炎的作用。

5、大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的短轴的长度比为4∶3；2，在支架上大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的数量比为3∶4∶6。这样每行大支撑单 元11、中支撑单元12和小支撑单元13组成的距离是相等的。

6、在轴向上的连接单元2为直线型，在横向上的连接单元2在为“S”型。相比较而言，“S”形的连接单元2在为“S”型扩张性能更好一些，在横向上需要配合扩张气囊使用，需要较大的扩张弹性，故在横向上设置“S”形的连接单元2。而在轴向上并不需要太大的延伸性，只是需要较好的连接性。

7、支架采用镁金属合金制成，镁合金是一种生物可降解的金属材料，最早在上世纪30年代就开始用于骨组织修复和整形外科，但是由于纯镁的降解速率太快，从而产生大量的氢气，限制了其应用。但是随着合金技术的发展，更多的合金元素被发现和应用，从而使可降解的镁合金又被人们所重新认识。研究表面镁合金具有良好的生物相容性和优良的机械性能，一些其他的金属元素和稀土元素的加入，使得其物理化学性能和生物性能得到改善和提高，尤其是解决了镁合金在体内降解过快的缺点。

本实用新型防止血管再狭窄的机理在于：(1)PLA生物降解膜3浸润在药物，如雷帕霉素、紫杉醇等中，PLA缓慢释放作用于血管中。雷帕霉素通过抑制血管平滑肌细胞增生、抑制细胞大小、影响细胞外基质的合成，抑制损伤后血管内炎症等作用有效抑制支架内再狭窄。而紫杉醇具有很高的亲脂性，从而促使快速的细胞摄取，并由于细胞骨架结构的改变在平滑肌细胞中发挥长期持续的效果。在1.0-10.0mmol/L的剂量范围内，紫杉醇可导致几乎完全的生长抑制。通过雷帕霉素及紫杉醇的协同作用，可以抑制由于血管的医源性损伤引起的诸多血管活性物质、促血栓形成及促有丝分裂因子释放等问题，进而达到防止血管再狭窄的作用。(2)随着表面层PLA生物降解膜的逐步降解，中间的放射线元素和地塞米松凝胶4开始发挥作用，放射性元素³²P，通过³²P射线源的近距离放射可以阻止细胞增生，导致细胞凋亡并抑制细胞迁移从而减少新生内皮积聚，同时通过减少后期纤维化修复反应，抑制重构引起的狭窄。同时地塞米松具有消炎的作用，可以对受损的血管内壁进行消炎。(3)当中间的放射性元素及地塞米松凝胶4作用完成后，第二层的PLA生物降解膜上的药物开始发挥作用。如此通过三层物质分阶段的作用，延长了抑制血管再狭窄药物的作用时间，具体的抑制药物包括雷帕霉素、紫杉醇等抑制细胞生长的药物，还包括地塞米松凝胶4消炎药物，还包括放射性元素，多种方式分步骤作用，增强防止血管狭窄的作用。

血管支架的制备过程：先利用激光雕刻技术将镁金属合金管雕刻成如下的形状：椭圆形状的网环支撑单元，相邻的支撑单元1之间通过连接单元2连接，相邻的支撑单元1通过连接单元2连接；而在横向方向上大支撑单元11两侧均为中支撑单元12，中支撑单元12的两侧分别为大支撑单元11和小支撑单元13，小支撑单元13的两侧均为中支撑单元12，在横向方向上大支撑单元11、中支撑单元12和小支撑单元13的数量分别为3行、6行和3行。在 支架上连接单元2在为“S”型大小型号不同，弹性适中，径向支撑力由于三行小支撑单元13的存在大大得到提高。

对PLA可降解生物膜浸润药物的具体处理方式为：将PLA可降解生物膜浸润在防止血管再狭窄的药物中，将雷帕霉素和紫杉醇分别放置在容器中，将PLA可降解生物膜先放置在雷帕霉素溶液中浸润1-3小时，浸润结束后缓慢烘干，再将烘干后的表面带有雷帕霉素的PLA生物降解膜3放置在紫杉醇的溶液中浸润1-3小时，浸润结束后再缓慢烘干。

然后将一些放射性元素加入到地塞米松凝胶4之间，缓慢搅拌，直至放射性元素均匀分布在地塞米松凝胶4之中。

再将一层烘干的PLA可降解生物膜包覆在支架表面，在第一层PLA可降解生物膜的表面上涂覆含有放射性元素³²P的地塞米松凝胶4，在地塞米松凝胶4外层再包覆一层PLA可降解生物膜。将处理好的双层PLA可降解生物膜整体包覆在血管支架上，为增加PLA可降解生物膜和血管支架的黏合性，可以应用一些医用粘和剂对PLA可降解生物膜和血管支架进行黏合。

最后在完成黏合之后，将支架缓慢烘干，去除水分，进行真空包装。

在本实用新型中，所谓的轴向是指支架的长度方向，而横向是指支架的宽度方向。在该血管支架的形状方面，沿轴向将支架向两边剖开，摊开的形状包括一行一行的连接单元2在为“S”型和连接相邻连接单元2在为“S”型的连接单元2，其排列顺序是大支撑单元11、中支撑单元12、小支撑单元13、中支撑单元12、大支撑单元11、中支撑单元12、小支撑单元13、中支撑单元12、大支撑单元11、中支撑单元12、小支撑单元13和中支撑单元12。按照这种顺序组成的血管支架，在横向上看，三行小支撑单元13之间距离相等，而小支撑单元13的径向支撑力相比较于中支撑单元12和大支撑单元11要大，故三行小支撑单元13其实相当于组成了三角形的三个顶点，而三角形是最稳固的形状，能有效的提高血管支架的径向支撑力。且采用大小型号不等的连接单元2在为“S”型而不是全部采用小支撑单元13，能有效提高血管的柔顺性，若全部采用大支撑单元11又不能起到足够的径向支撑作用。

在制备血管支架时，首先选择镁金属合金材料，其中镁金属的含量可以占主导，其余的材料包括金属和稀土元素，其他金属可以是锌、钙、锆，稀土金属可以是钕和铌。将支架利用激光切割成预定形状后，进行后续的打磨抛光处理。然后将PLA生物降解膜包覆在支架表面，对PLA可降解生物膜浸润药物的具体处理方式为：将PLA可降解生物膜先放置在雷帕霉素溶液中浸润3小时，浸润结束后缓慢烘干，再将烘干后的表面带有雷帕霉素的PLA生物降解膜3放置在紫杉醇的溶液中浸润3小时，浸润结束后再缓慢烘干。然后将一些放射性元素加入到地塞米松凝胶4之间，缓慢搅拌，直至放射性元素均匀分布在地塞米松凝胶4之中。再将一层烘干的PLA可降解生物膜包覆在支架表面，在第一层PLA可降解生物膜的表面上涂 覆含有放射性元素³²P的地塞米松凝胶4，在地塞米松凝胶4外层再包覆一层PLA可降解生物膜。将处理好的双层PLA可降解生物膜整体包覆在血管支架上，为增加PLA可降解生物膜和血管支架的黏合性，可以应用一些医用粘和剂对PLA可降解生物膜和血管支架进行黏合。最后在完成黏合之后，将支架缓慢烘干，去除水分，进行真空包装。

这种方式制得的血管支架拉伸强度的范围是200-300MPa，弹性模量为20-50GPa；断裂伸长率为3-10％，符合血管支架的要求；血管支架表面PLA降解膜全部水解完成的时间在180天-240天，血管支架全部水解完成时间为300天-360天，降解生成的金属离子除少部分被人体利用外，大部分通过肾小管过滤排出体外。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制。任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的构造及工作原理对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。