专利名称：防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医学材料领域的药物支架，特别是涉及一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法。
背景技术：
动脉粥样硬化是引起管腔狭窄或阻塞是造成缺血性心脏病的主要原因。经皮腔内动脉成形术采用球囊充盈将闭塞或狭窄的血管扩张，使供血恢复正常已被广泛的接受并应用于治疗冠心病。虽然皮腔内动脉成形术已经临床效果令人满意，但其急性血管闭塞及术后血管在狭窄却在一定程度上限制了其发展。为了解决皮腔内动脉成形术术后再狭窄这个难题，国内外医学界不断的创新探 索，研究人员挑选那些生物相容性好的多聚体作为介质，将药物混合在其中，涂在支架表 面，成功的开发了药物洗脱支架。支架表面所带的药物可以在支架植入体内后缓慢释放并在病变局部维持较长时间的有效治疗浓度。至今，药物洗脱支架在防治支架内再狭窄的作用得到确立。传统的药物洗脱支架在其植入人体后，通过表面的药物缓释涂层在狭窄处缓慢而持续的释放药物，但是，药物容易被血管直接代谢，药物利用率低，且血药稳态浓度持续时间不理想。此外，支架在输送和扩张过程中容易发生药物涂层的破坏，而一旦药物涂层发生破坏，则极有可能造成涂层大块脱落。虽然目前的药物洗脱支架可显著降低皮腔内动脉血管成形术后再狭窄，但晚期支架内血栓发生率升高，增加了相关的急性心肌梗死及死亡发生。
发明内容
基于此，有必要针对现有技术的缺点的问题，提供一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，提高了药物涂层与支架表面的结合力，减少了药物涂层在支架输送和扩张中脱落的问题；包覆药物材料的纳米粒子大小提高了药物在病变部位的滞留时间。一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，所述支架上覆有纳米粒子涂层，所述纳米粒子涂层包括药物载体和药物材料，所述药物载体为聚乳酸-乙醇酸PLGA，所述药物材料为雷帕霉素或紫杉醇中的一种或两种的混合，所述药物材料与药物载体的质量比例为1:3 10 ;
所述药物涂层支架的制备方法，包括以下几个步骤
①、首先采用水刀雕刻方式将所述支架雕刻成网纹镂空管状体；
②、待支架雕刻完成后，通过二氯甲烷将所述聚乳酸-乙醇酸PLGA溶解而形成PLGA二氯甲烷溶液；
③、在PLGA二氯甲烷溶液中加入所述药物材料，并在PLGA 二氯甲烷溶液中充分溶解，待所述药物材料溶解后，将溶解有药物材料的PLGA 二氯甲烷溶液置于冰浴条件下，再采用超声破碎仪乳化8 12 min制成悬液；④、悬液制备完成后，向所述悬液中缓慢加入I.5 2. 5%聚乙烯醇PVA水溶液，在加入PVA水溶液的同时通过磁力搅拌，磁力搅拌的速度为300 r/min ;然后再次采用超声破碎仪乳化8 12 min,制得乳液；
⑤、乳液制备完成后，在温度35 45°C下，将制得的乳液减压并旋转蒸发，使乳液中的二氯甲烷挥发完全，进而制得纳米胶体分散体系；
⑥、在所述纳米胶体分散体系中加入O.8 I. 2%的偶联剂，将雕刻的支架浸溃于加入偶联剂的纳米胶体分散体系中4 6 min，制得药物涂层支架，然后将所制得的药物涂层支架冷冻干燥处理10 12 h，处理完成后，于4°C保藏。在其中一个实施例中，所述聚乳酸-乙醇酸PLGA包括PLA和PGA，所述PLA和PGA的摩尔比率75 85:15 25。在其中一个实施例中，所述PLA和PGA的最佳摩尔比率为80:20，在所述PLA和PGA 的最佳摩尔比率时，所述聚乳酸-乙醇酸PLGA分子量为35000 55000。在其中一个实施例中，所述偶联剂为硅烷类、钛酸酯类和铝酸化合物中的一种。在其中一个实施例中，所述支架为钴铬合金支架。在其中一个实施例中，所述雷帕霉素和紫杉醇混合比例为1:1。上述防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，所述药物涂层中药物材料为雷帕霉素(RPM)和紫杉醇中任一种或者两种的混合物，所述药物载体为聚乳酸-乙醇酸(PLGA)，PLGA被制备成纳米粒子大小，PLGA纳米粒子大小均匀，粒径分布范围窄，集中分布在10(T200 nm。PLGA纳米粒子到达靶细胞后，与靶细胞表面受体相互作用，通过胞吞等方式转运至细胞，通过PLGA的降解逐渐释放出药物，改善了药物穿透组织的能力。PLGA具有良好的生物降解性和相容性，且降解速度可控，提高了药物涂层的生物利用度，显著提高了药物材料在血管内的滞留时间，维持药物在体内长时间稳态血药浓度。所述偶联剂能够提高药物涂层和支架的结合力，避免所述药物涂层脱落。所述偶联剂在所述支架表面发生反应，不仅能够提高药物涂层的附着力，也能提高所述支架的耐腐蚀性。
具体实施例方式实施例一，一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，所述支架为钴铬合金，支架为上覆有纳米粒子涂层，所述纳米粒子涂层为雷帕霉素聚乳酸-乙醇酸(RPM-PLGA)纳米粒子涂层。所述纳米粒子涂层包括药物载体和药物材料，所述药物载体为聚乳酸-乙醇酸(PLGA)，所述药物材料为雷帕霉素(RPM)，其中所述雷帕霉素与PLGA的质量比例为1:5。所述PLGA包括PLA和PGA，所述PLA和PGA的摩尔比率80:20，所述PLGA的分子量为40000。所述雷帕霉素聚乳酸-乙醇酸(RPM-PLGA)纳米粒子涂层的制备方法，包括如下步骤
①、首先采用水刀雕刻方式将所述支架雕刻成网纹镂空管状体。②、待支架雕刻完成后，通过二氯甲烷将所述PLGA溶解而形成PLGA 二氯甲烷溶液。
③、在PLGA 二氯甲烷溶液中加入雷帕霉素，并在PLGA 二氯甲烷溶液中充分溶解，待雷帕霉素溶解后，将溶解有雷帕霉素的PLGA 二氯甲烷溶液置于冰浴条件下，再采用超声破碎仪乳化10 min制成悬液。④、悬液制备完成后，向所述悬液中加入2%聚乙烯醇(PVA)水溶液，在加入PVA水溶液的同时通过磁力搅拌，磁力搅拌的速度为300 r/min ;然后再次采用超声破碎仪乳化10min,制得乳液；
⑤、乳液制备完成后，在温度40°C下，将制得的乳液减压并旋转蒸发，使乳液中的二氯 甲烷挥发完全，进而制得纳米胶体分散体系；
⑥、在所述纳米胶体分散体系中加入1%的偶联剂，将雕刻的支架浸溃于加入偶联剂的纳米胶体分散体系中5 min，制得所述药物涂层支架，然后将所制得的药物涂层支架冷冻并干燥处理10 h，并于4°C保藏。其中，所述偶联剂为硅烷类。所述药物材料与药物载体同时以两种形式存在一种是所述药物载体把雷帕霉素包裹其内，另一种是所述药物载体不包裹雷帕霉素。此种载药方式使得雷帕霉素释放速度具有选择性和可控性，从而更好地发挥药物治疗效率。实施例二，一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，所述支架为钴铬合金，支架为上覆有纳米粒子涂层，所述纳米粒子涂层为紫杉醇聚乳酸-乙醇酸纳米粒子涂层。所述纳米粒子涂层包括药物载体和药物材料，所述药物载体为聚乳酸-乙醇酸(PLGA)，所述药物材料为紫杉醇，其中紫杉醇与PLGA的质量比例为1:6。所述PLGA包括PLA和PGA，所述PLA和PGA的摩尔比率80:20，所述PLGA的分子量为40000。所述紫杉醇聚乳酸-乙醇酸纳米粒子涂层的制备方法，包括如下步骤
①、首先采用水刀雕刻方式将所述支架雕刻成网纹镂空管状体。②、待支架雕刻完成后，通过二氯甲烷将所述PLGA溶解而形成PLGA 二氯甲烷溶液。③、在PLGA 二氯甲烷溶液中加入紫杉醇，并在PLGA 二氯甲烷溶液中充分溶解，待紫杉醇溶解后，将溶解有紫杉醇的PLGA 二氯甲烷溶液置于冰浴条件下，再采用超声破碎仪乳化10 min制成悬液。④、悬液制备完成后，向所述悬液中加入2%聚乙烯醇(PVA)水溶液，在加入PVA水溶液的同时通过磁力搅拌，磁力搅拌的速度为300 r/min ;然后再次采用超声破碎仪乳化10min,制得乳液；
⑤、乳液制备完成后，在温度40°C下，将制得的乳液减压并旋转蒸发，使乳液中的二氯甲烷挥发完全，进而制得纳米胶体分散体系；
⑥、在所述纳米胶体分散体系中加入1%的偶联剂，将雕刻的支架浸溃于加入偶联剂的纳米胶体分散体系中5 min，制得所述药物涂层支架，然后将所制得的药物涂层支架冷冻并干燥处理10 h，并于4°C保藏。其中，所述偶联剂为硅烷类、钛酸酯类和铝酸化合物中的任一种。所述药物材料与药物载体同时以两种形式存在一种是所述药物载体把紫杉醇包裹其内，另一种是所述药物载体不包裹紫杉醇。此种载药方式使得紫杉醇释放速度具有选择性和可控性，从而更好地发挥药物治疗效率。实施例三，一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，所述支架为钴铬合金，支架为上覆有纳米粒子涂层。所述纳米粒子涂层包括药物载体和药物材料，所述药物载体为聚乳酸-乙醇酸(PLGA)，所述药物材料为雷帕霉素和紫杉醇的混合物，其中，雷帕霉素与紫杉醇的混合比例为1:1。所述药物材料与药物载体的的质量比例为1:6。所述PLGA包括PLA和PGA，所述PLA和PGA的摩尔比率80:20，所述PLGA的分子量为40000。所述纳米粒子涂层的制备方法，包括如下步骤
①、首先采用水刀雕刻方式将所述支架雕刻成网纹镂空管状体。②、待支架雕刻完成后，通过二氯甲烷将所述PLGA溶解而形成PLGA 二氯甲烷溶液。③、在PLGA 二氯甲烷溶液中加入雷帕霉素和紫杉醇，并在PLGA 二氯甲烷溶液中充分溶解，待雷帕霉素和紫杉醇溶解后，将溶解有雷帕霉素和紫杉醇的PLGA 二氯甲烷溶液置于冰浴条件下，再采用超声破碎仪乳化10 min制成悬液。④、悬液制备完成后，向所述悬液中加入2%聚乙烯醇(PVA)水溶液，在加入PVA水溶液的同时通过磁力搅拌，磁力搅拌的速度为300 r/min ;然后再次采用超声破碎仪乳化10min,制得乳液；
⑤、乳液制备完成后，在温度40°C下，将制得的乳液减压并旋转蒸发，使乳液中的二氯甲烷挥发完全，进而制得纳米胶体分散体系；
⑥、在所述纳米胶体分散体系中加入1%的偶联剂，将雕刻的支架浸溃于加入偶联剂的纳米胶体分散体系中5 min，制得所述药物涂层支架，然后将所制得的药物涂层支架冷冻并干燥处理10 h，并于4°C保藏。其中，所述偶联剂为硅烷类、钛酸酯类和铝酸化合物中的任一种。所述药物材料与药物载体同时以两种形式存在一种是所述药物载体把药物材料包裹其内，另一种是所述药物载体不包裹药物材料。此种载药方式使得药物材料释放速度具有选择性和可控性，从而更好地发挥药物治疗效率。在使用本发明时，首先将所述药物涂层支架套在一根导管简短的小球囊上，将导管插入患者已经阻塞或严重狭窄血管内。开始加压膨胀球囊，当球囊扩张时，所述药物涂层支架将被撑开，贴附于阻塞处的血管壁上，以保持血管张开。所述支架通过其表面的纳米粒子涂层中的药物载体逐渐降解，使所述药物材料在血管狭窄处缓慢而持续的释放药物，从而减少血管再狭窄的几率。综上所述，一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，所述药物涂层中药物材料为雷帕霉素或紫杉醇中一种或两种的混合。所述药物载体为PLGA，PLGA是一种生物相容性好、可生物降解的聚酯类高分子，它在体内降解成乳酸和羟基乙酸，最终代谢成水和二氧化碳，无毒性且无免疫原性。PLGA被制备成纳米粒子大小，PLGA纳米粒子大小均匀，粒径分布范围窄，集中分布在10(T200 nm，具有良好的生物降解性和相容性，且降解速度可控，提高了药物涂层的生物利用度，显著提高了药物材料在血管内的滞留时间，维持药物在体内长时间稳态血药浓
度。 所述偶联剂能够提高药物涂层和支架的结合力，避免所述药物涂层脱落，同时延缓药物载体的降解过程。所述偶联剂在所述支架表面发生反应，不仅能够提高药物涂层的附着力，也能提高所述支架的耐腐蚀性。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发 明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
权利要求
1.一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，其特征在于所述支架上覆有纳米粒子涂层，所述纳米粒子涂层包括药物载体和药物材料，所述药物载体为聚乳酸-乙醇酸PLGA，所述药物材料为雷帕霉素RPM或紫杉醇中的一种或两种，所述药物材料与药物载体的质量比例为1:3 10 ; 所述药物涂层支架的制备方法，包括以下几个步骤 ①、首先采用水刀雕刻方式将所述支架雕刻成网纹镂空管状体； ②、待支架雕刻完成后，通过二氯甲烷将所述聚乳酸-乙醇酸PLGA溶解而形成PLGA二氯甲烷溶液； ③、在PLGA二氯甲烷溶液中加入所述药物材料，并在PLGA 二氯甲烷溶液中充分溶解，待所述药物材料溶解后，将溶解有药物材料的PLGA 二氯甲烷溶液置于冰浴条件下，再采用超声破碎仪乳化8 12 min制成悬液； ④、悬液制备完成后，向所述悬液中缓慢加入I.5 2. 5%聚乙烯醇PVA水溶液，在加入PVA水溶液的同时通过磁力搅拌，磁力搅拌的速度为300 r/min ;然后再次采用超声破碎仪乳化8 12 min,制得乳液； ⑤、乳液制备完成后，在温度35 45°C下，将制得的乳液减压并旋转蒸发，使乳液中的二氯甲烷挥发完全，进而制得纳米胶体分散体系； ⑥、在所述纳米胶体分散体系中加入0.8 I. 2%的偶联剂，将雕刻的支架浸溃于加入偶联剂的纳米胶体分散体系中4 6 min，制得药物涂层支架，然后将所制得的药物涂层支架冷冻干燥处理10 12 h，处理完成后，于4°C保藏。
2.根据权利要求I所述的防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，其特征在于所述聚乳酸-乙醇酸PLGA包括PLA和PGA，所述PLA和PGA的摩尔比率75 85:15 25。
3.根据权利要求2所述的防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，其特征在于所述PLA和PGA的最佳摩尔比率为80:20，在所述PLA和PGA的最佳摩尔比率时，所述聚乳酸-乙醇酸PLGA分子量为35000 55000。
4.根据权利要求I所述的防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，其特征在于所述偶联剂为硅烷类、钛酸酯类和铝酸化合物中的一种。
5.根据权利要求I所述的防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，其特征在于所述支架为钴铬合金支架。
6.根据权利要求I所述的防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，其特征在于所述雷帕霉素和紫杉醇混合比例为1:1。
全文摘要
一种防止血管再狭窄的药物涂层支架及其制备方法，支架上覆有PLGA纳米粒子涂层，纳米粒子涂层包括药物载体和药物材料，药物载体为聚乳酸-乙醇酸PLGA，药物材料为雷帕霉素或紫杉醇中的一种或两种。用二氯甲烷将PLGA溶解，加入药物材料充分溶解，在冰浴条件下，采用超声破碎仪超声乳化制成悬液，在悬液中缓慢加入2％PVA水溶液同时磁力搅拌，再次乳化悬液制得乳液，将乳液减压旋转蒸发使二氯甲烷挥发完全，得到纳米粒胶体分散体系，在体系中加入1%偶联剂，然后将支架浸渍于其中5min，制得涂层支架，冷冻干燥处理10h，于4℃保藏。
文档编号A61L31/16GK102657899SQ201210159060
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月22日 优先权日2012年5月22日
发明者丁伟峰, 冯舒捷, 唐云华, 杨树维 申请人:东莞科威医疗器械有限公司