本披露涉及用于制备烟酰基核苷和还原的烟酰基核苷、其改性衍生物、其磷酸化的类似物、及其腺苷二核苷酸共轭物，以及烟酰胺核苷(特别是烟酰胺核苷氯化物)、其衍生物的结晶形式，烟酸核苷、其衍生物的结晶形式，以及烟酰胺单核苷酸、及其衍生物的结晶形式的合成方法，这些合成方法包括：试剂的加工(通过基于溶剂的工艺)、液体辅助混合、碾磨、研磨、溶剂辅助研磨、和/或挤出。
背景技术：
：：膳食维生素b3(其涵盖烟酰胺(“nam”或“nm”)、烟酸(“na”)、和烟酰胺核苷(“nr”))是辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“nad+”)、其磷酸化母体(“nadp+”或“nad(p)+”)、及其各自的还原形式(分别为“nadh”和“nadph”)的前体。一旦在细胞内转化为nad(p)+和nad(p)h，维生素b3代谢物在多个细胞内蛋白质修饰过程中被用作共底物，其控制许多必需的信号传导事件(例如腺苷二磷酸核糖基化和脱乙酰化)，并且在超过400种氧化还原酶促反应中被用作辅因子，从而控制新陈代谢。这通过一系列代谢终点来表明，这些代谢终点包括关键调节代谢酶的脱酰化，导致恢复了线粒体活性和氧消耗。关键的是，当nad(p)(h)-辅因子池以次佳的细胞内浓度存在时，线粒体功能障碍和细胞损伤与nad(p)(h)-辅因子池的消耗相关。维生素b3缺乏通过nad(p)+消耗产生明显的细胞活性受损，且通过na、nam、nr和烟酰胺单核苷酸(“nmn”)补充剂的另外的nad(p)+生物利用度的有益效果主要在细胞和组织(代谢和线粒体功能受损的地方)中观察到。尽管多年来针对核苷酸制备对基于溶液的方法的广泛优化，但是关于低产率和产物稳定性以及与极性溶剂的分离，烟酰基核苷的合成、活性羟基的单磷酸化、以及其后续共轭仍然存在困难和问题。目前的方法也受到原子和能量低效率的困扰，例如，由于使用大量过量的溶剂和对温度受控反应条件的需要。报道的烟酰胺核苷(nr)的合成变得更可规模化，但是使用腐蚀性和昂贵的试剂、以及冗长的脱保护步骤，并且因此仍显示批间品质变化，从而在维持良好标准方面存在困难。已经发现部分保护的核苷和核苷酸具有广泛的应用，以实现核苷和核苷酸母体的改善的生物利用度。此部分保护除了引入可水解的氨基磷酸酯或以普洛替德(protides)和环萨耳(cyclosal)衍生物形式的磷酸单酯的混合酸酐改性之外，还包括用酯基团、羧酸酯基团和乙酰基进行的羟基改性。虽然前一类型的保护已变得更可规模化，但在磷中心处的改性仍难以大规模地实现，特别是对于对ph变化高度敏感且易于通过热降解的核苷实体。已经一致地示出，还原的烟酰胺核苷(“nrh”)在增加细胞内nad+水平方面更有效，并且在这方面优于烟酰胺核苷(nr)。虽然由于缺乏足够量的材料用于广泛研究，尚未检查生理学和潜在的治疗作用，但预期的是nrh和还原的烟酸核苷(“narh”)或其衍生物的磷酸化形式还可能具有类似的增加nad+的能力。报道的还原的烟酰胺核苷(nrh)的合成变得更广泛地是可用的，但仍然在小规模上使用腐蚀性和昂贵的试剂、以及冗长的脱保护步骤来进行，并且因此仍显示批间品质变化，从而在维持良好标准方面存在困难。在本说明书中，还原的烟酰胺核苷(nrh)通常是指“还原的吡啶”核，更具体地，1,4-二氢吡啶化合物。总体而言，由于需要许多保护和脱保护步骤，5’-核苷酸的制备仍然是耗时、原子效率低且成本高的。在这些制备方法中，所需的氯二烷基磷酸酯、四烷基焦磷酸酯、氯亚磷酸酯或亚磷酰胺试剂由于它们的化学官能化和化学不稳定性以及因此随后发生的相关合成困难也是昂贵的起始材料。磷酸化反应条件难以控制并且经常使用未经批准或有毒的有机溶剂，因此限制了所制造化合物的市场。保护/脱保护方法的一种已知的替代方法是使用三氯氧磷(p(o)cl3)(即吉川(yoshikawa)条件)，但是该方法仍然存在如下缺点。虽然不受理论限制，在此方法中，大量过量地使用极性磷酸三烷基酯溶剂如p(o)(ome)3，据信该溶剂提高反应速率，同时限制作为氯化剂的p(o)cl3的不希望的反应性。因此，据信过量p(o)cl3/p(o)(or)3的使用对于未受保护的核苷的化学选择性5’-o-磷酸化来说是更好的组合。然而，磷酸三烷基酯溶剂如p(o)(ome)3的使用妨碍了它们在制备用于最终人使用的材料时的实施，因为这类溶剂是高度毒性的(已知的致癌物质，非gras批准的)并且难以从最终的极性产物中除去。参见m.吉川(m.yoshikawa)等人，studiesofphosphorylation.iii.selectivephosphorylationofunprotectednucleosides[磷酸化研究.iii.未受保护的核苷的选择性磷酸化],42bull.chem.soc.japan[日本化学会通报]3505(1969)；jaemoonlee等人,achemicalsynthesisofnicotinamideadeninedinucleotide(nad+)[烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的化学合成],chem.commun.[化学通讯]729(1999)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)仍然是昂贵的辅因子，并且其商业可用性仅受其复杂的化学性质和高度反应性焦磷酸酯键的限制，这对于大规模形成具有挑战性。烟酰基核苷如烟酰胺核苷(nr)和烟酸核苷(“nar”)、烟酰胺单核苷酸(nmn)和nad+被视为nad(p)(h)池中有用的可生物利用的前体，用于对抗并治疗宽范围的非传染病、特别是与线粒体功能障碍和细胞代谢受损相关联的疾病。因此，优化这些维生素b3衍生物的大规模合成对于使这些化合物在营养品和药物实体方面更广泛地可用于社会是非常有价值的。还原的烟酰基核苷，如还原的烟酰胺核苷(nrh)、还原的烟酸核苷(narh)、还原的烟酰胺单核苷酸(“nmnh”)、还原的烟酸单核苷酸(“namnh”)和还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“nadh”)被视为nad(p)(h)池中有用的可生物利用的前体，用于对抗并治疗宽范围的非传染病、特别是与线粒体功能障碍和细胞代谢受损相关联的疾病。因此，优化这些维生素b3衍生物的大规模合成对于使这些化合物在营养品和药物实体方面更广泛地可用于社会是非常有价值的。有用分子的结晶形式相对于此类分子的各自无定形形式可具有有利的特性。例如，晶体形式通常更容易处理和加工，例如，当制备包含晶体形式的组合物时。结晶形式典型地具有更高的储存稳定性并且更易于纯化。使用结晶形式的药学上有用的化合物还可以改善包含该化合物的药物产品的性能特征。获得结晶形式还用于扩大制剂科学家们可用于制剂优化的全范围的材料，例如通过提供具有不同特性(例如更好的加工或处理特征、改善的溶出曲线或改善的保质期)的产品。wo2016/014927a2(以其全文通过引用结合在此)描述了烟酰胺核苷的结晶形式，包括烟酰胺核苷氯化物的形式i。还披露了包含烟酰胺核苷氯化物的结晶形式i的药用组合物，以及生产此种药用组合物的方法。wo2016/144660a1(以其全文通过引用结合在此)描述了烟酰胺核苷的结晶形式，包括烟酰胺核苷氯化物的形式ii。还披露了包含烟酰胺核苷氯化物的结晶形式ii的药用组合物，以及生产此种药用组合物的方法。鉴于以上情况，对以下方法存在需要，该方法在试剂和溶剂等效性方面具有原子效率，不需要极性的非gras(“通常被认为是安全的”)溶剂，在与溶解性和试剂混合相关联的限制方面是通用的，是节约时间和节能的，并且其提供用于制备烟酰基核苷、还原的烟酰基核苷、其改性衍生物、其磷酸化的类似物、以及其腺苷二核苷酸共轭物的高效、实用且可规模化的方法。鉴于以上情况，对烟酰基核苷、还原的烟酰基核苷、其改性衍生物、其磷酸化的类似物、以及其腺苷二核苷酸共轭物的新颖的结晶形式存在需要。技术实现要素：在实施例中，本披露涉及一种合成序列，该合成序列能够通过液体辅助混合、研磨、碾磨和/或挤出来加工试剂而实现的工艺有效生产烟酰基核苷、其衍生物、其磷酸化的类似物、以及其腺苷二核苷酸共轭物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在另一个实施例中，本披露涉及一种合成序列，该合成序列能够通过液体辅助混合、研磨、碾磨和/或挤出来加工试剂而实现的工艺有效生产还原的烟酰基核苷、其衍生物、其磷酸化的类似物、以及其腺苷二核苷酸共轭物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在又另一个实施例中，本披露涉及通过液体辅助混合和/或挤出来制备烟酰胺核苷(nr)和烟酸核苷(nar)及其衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及通过液体辅助混合、研磨和/或挤出来制备还原的烟酰胺核苷(nrh)和还原的烟酸核苷(narh)及其衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及通过液体辅助混合、研磨和/或挤出来制备烟酰胺核苷三乙酸酯(“nrta”)和烟酸核苷三乙酸酯(“narta”)及其衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及通过双相液体辅助混合、研磨和/或挤出来制备还原的烟酰胺核苷三乙酸酯(“nrh-ta”)和还原的烟酸核苷三乙酸酯(“narh-ta”)及其衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及能够生产烟酰胺核苷(nr)和烟酸核苷(nar)及其三乙酸酯衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的分批和半连续工艺，由此将溶剂的使用保持到最低限度，并且由此通过使用密封条件、连续的液-液萃取和/或机械力化学、以及优化的纯化序列来优化转化和反应时间。在又另一个实施例中，本披露涉及能够生产还原的烟酰胺核苷(nrh)和还原的烟酸核苷(narh)及其三乙酸酯衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的分批和半连续工艺，其中将溶剂的使用保持到最低限度，并且由此通过使用密封条件、连续的液-液萃取和/或机械力化学、以及优化的纯化序列来优化转化和反应时间。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺核苷(nr)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺核苷氯化物(“nr-cl”)的形式i)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺核苷(nr)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺核苷氯化物(nr-cl)的“nr甲醇盐形式ii”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酸核苷(nar)的结晶形式(包括但不限于烟酸核苷(nar)的“形式i”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺、“nr三乙酸酯”或“nrta”)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的“形式i”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酸核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸、“nar三乙酸酯”或“narta”)的结晶形式(包括但不限于烟酸核苷三乙酸酯(narta)的“形式i”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺单核苷酸(“nmn”)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺单核苷酸(nmn)的“形式iii”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺单核苷酸(nmn)的“形式iv”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备以下物质的新颖方法：具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，如烟酰基核苷及其衍生物，并且包括但不限于nr-cl(烟酰胺核苷氯化物盐形式)和nar(烟酸核苷)的三乙酰化形式(具有式(i)(其中r6、r7和r8各自是乙酰基)的化合物或衍生物)，以及其完全脱保护的形式(具有式(i)(其中r6、r7和r8各自是氢)的化合物或衍生物)。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力和/或密封条件使溶剂和试剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴(methylbromide)、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐；z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-so2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(i)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(i)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-so2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐：其中z1和z2独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；每个r1独立地选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当每个r1是氢、z2是氧、m是1、并且n是0时，该具有式(1)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐：其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、琥珀酰基氧基、磺酰氧基(sulfoxy)、三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐：其中r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r14是甲基或苯基；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。通常，如所描述的，使用适当的合成方法，这些合成方法包括通过液体辅助混合、碾磨、研磨、和/或挤出对试剂进行批加工或连续加工。根据可替代的实施例，用于制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(1a)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1a)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c8)烷基、-(ch2)3-nh-(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据又另一个可替代的实施例，用于制备具有式i的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(1b)的化合物或衍生物、或其盐：其中z1和z2独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；每个r1独立地选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当每个r1是氢、z2是氧、m是1、并且n是0时，该具有式(1b)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1b)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，制备具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的方法可以包括以下步骤：(a)提供了具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐，其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐的r14是甲基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的x’不是乙酰氧基，并且其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐的r14是苯基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的x’不是乙酰氧基；(b)在至少摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用至少化学计量的布朗斯特酸或亲核取代试剂处理该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐；(c)加工该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐，该布朗斯特酸或亲核取代试剂，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；以及(d)分离具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：在密封条件下的液体辅助混合、研磨和挤出。本文描述的工艺实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐。在制备具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂分别可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的上述方法的步骤(b)的亲核取代试剂是通过使酰氯与醇以化学计量当量反应而原位生成的。在实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是三甲基甲硅烷基(“tms”)基团)处理该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地以特定异头比(α/β)产生；(d)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；(e)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；任选地，(e1)添加丙酮；任选地，(e2)分别分离未反应的具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐；以及(f)分离具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。本文描述的工艺实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的可替代的实施例中，在步骤(b)中用摩尔当量的路易斯酸进一步处理具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐。在制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药作为α-异头物和β-异头物以按％重量计从约1.5:1至约1:4的α-异头物比β-异头物的异头比的混合物被产生。在制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药作为β-异头物被产生。在制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个可替代的实施例中，可以通过一种方法分别分离该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的α-异头物和β-异头物，该方法可以进一步包括以下步骤：(c1)向以下各项中添加丙酮：任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，任选地该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便沉淀该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的β-异头物；(c2)过滤以下各项：任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，任选地该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便分离该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的β-异头物；(c3)用丙酮洗涤该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的β-异头物；(c4)合并来自这些添加和洗涤步骤的丙酮；以及(c5)在减压下除去丙酮；其中这些步骤(c1)至(c5)在步骤(c)之后顺序进行。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物的、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药直到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；以及(e)干燥该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式是具有式(xii)的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式i：在又另一个可替代的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐，并且任选地，将具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐和一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(其中每个r1是三甲基甲硅烷基(“tms”)基团)；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)分离该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(其中每个r1是tms基团)；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐处理该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)；(c)加工该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地以特定异头比(α/β)产生；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中r1是tms基团)；任选地，(d1)向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，该有机溶剂共试剂，该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；(e)调节水相的ph；(f)将有机相与该水相分离；(g)冷冻干燥水相以提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(g1)用(3<x<100)摩尔当量的醇和试剂处理该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该试剂选自由以下各项组成的组：至少亚摩尔当量的布朗斯特无机碱、(x≤20)摩尔当量的布朗斯特无机酸、和(3≤x<20)摩尔当量的酰氯；任选地，(g2)加工该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该醇和该试剂以便产生具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)；并且任选地，(g3)分离具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。本文描述的工艺实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个可替代的实施例中，制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法(其中步骤(g1)的试剂是布朗斯特无机碱)可以进一步包括以下步骤：(g2a)在受控条件下使用浓酸溶液中和该布朗斯特无机碱；其中该步骤(g2a)在步骤(g2)之后进行。在又另一个可替代的实施例中，制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法(其中步骤(g1)的试剂是布朗斯特无机酸)可以进一步包括以下步骤：(g2a)在受控条件下使用浓碱溶液中和布朗斯特无机酸，其中步骤(g2a)在步骤(g2)之后进行。在实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐处理具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地以特定异头比(α/β)产生；(d)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；(e)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；任选地，(e1)添加丙酮；任选地，(e2)分别分离未反应的具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐；以及(f)分离具有式(ia)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。本文描述的工艺实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1b)的化合物或衍生物、或其盐处理具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及该具有式(1b)的化合物或衍生物、或其盐，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地以特定异头比(α/β)产生；(d)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；(e)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；任选地，(e1)添加丙酮；任选地，(e2)分别分离未反应的具有式(1b)的化合物或衍生物、或其盐；以及(f)分离具有式(ia)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。在又另一个可替代的实施例中，制备具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供了具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐，其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐的r14是甲基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的x’不是乙酰氧基，并且其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐的r14是苯基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的x’不是苯甲酰氧基；(a2)在至少摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用至少化学计量当量的布朗斯特酸或亲核取代试剂处理该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐；(a3)加工该具有式(2a)的化合物或衍生物、或其盐，该布朗斯特酸或亲核取代试剂，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；以及(a4)分离具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；其中这些步骤(a1)至(a4)在步骤(a)之前顺序进行。在又另一个可替代的实施例中，制备具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐的上述方法的步骤(a2)的亲核取代试剂是通过使酰氯与醇以化学计量当量反应而原位生成的。根据一个实施例，本披露提供了用于制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。烟酰基核苷化合物的原型产物类似物包括具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)：任选地，其中作为抗衡离子的x-不存在，或者当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐；z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(i-h)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(i-h)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，一种制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)；(b)用(3<x<20)摩尔当量的醇(例如，甲醇或乙醇)和选自下组的试剂处理具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该组由以下各项组成：至少亚摩尔当量的布朗斯特无机碱、(x≤20)摩尔当量的布朗斯特无机酸、以及(3≤x<20)摩尔当量的酰氯；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇，以及该试剂，以便产生该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)；以及(d)分离具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。本文描述的工艺实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法的可替代的实施例中，当步骤(b)的试剂是布朗斯特无机碱时，该方法可以进一步包括以下步骤：(c1)在受控条件下使用浓酸溶液中和该布朗斯特无机碱；其中该步骤(c1)在步骤(c)之后进行。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法的另一个可替代的实施例中，当步骤(b)的试剂是布朗斯特无机酸时，该方法可以进一步包括以下步骤：(c1)在受控条件下使用浓碱溶液中和该布朗斯特无机酸；其中该步骤(c1)在步骤(c)之后进行。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)：(a2)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)处理具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)；(a3)加工该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，以及该有机溶剂共试剂，以便产生具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)；(a4)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该有机溶剂共试剂，以及该具有式(i)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药；以及(a5)分离该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)；其中这些步骤(a1)至(a5)在步骤(a)之前顺序进行。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个可替代的实施例中，在步骤(a2)中用摩尔当量的路易斯酸进一步处理该具有式(i)的化合物或衍生物，该具有式(1)的化合物或衍生物、或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)。在特定的实施例中，制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)分离具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的该结晶形式。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(如烟酰基核苷的磷酸化类似物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。烟酰基核苷化合物的原型产物磷酸化的类似物包括具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐；y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z4各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q为1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ii)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ii)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)；(b)处理该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱以及选自由以下各项组成的组的试剂：磷酸化试剂、磷酸化试剂、和硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)；以及(e)分离具有式(ii)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(e1)在极性有机溶剂共试剂中，用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基；其中该步骤(e1)在步骤(e)之后进行。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个可替代的实施例(其中步骤(b)的试剂是亚磷酸化试剂)中，该方法可以进一步包括以下步骤：(c1)向以下各项中添加氧化剂：任选地该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c2)任选地加工该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便产生具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫或氧)；其中这些步骤(c1)和(c2)在步骤(c)之后顺序进行。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。本文描述的工艺实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向一定体积的以3:2的体积：体积比的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中丙酮的体积为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向一定体积的以3:2的体积：体积比的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一个可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向一定体积的以3:2体积：体积比的乙醇和水中添加具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(如烟酰基核苷的腺苷二核苷酸共轭物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进产物纯化，由此使副产物的形成最小化。原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐；每个y1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个w1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z5各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q为1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iii)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iii)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐：其中w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z5和z6各自独立地是氮或氧；t是1或2；u是1或2；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r11选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，以及试剂处理该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该试剂选自由以下各项组成的组：(1<x≤10)摩尔当量的碳二亚胺试剂、(0<x≤10)摩尔当量的胺、和(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特酸：(c)加工该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，该试剂，以及该水或有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，任选地该试剂，该水或有机溶剂共试剂，以及该具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及(e)分离具有式(iii)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基；其中该步骤(e1)在步骤(e)之后进行。在制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的另一个可替代的实施例中，在步骤(b)中可以用至少催化量的二价金属盐进一步处理该具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，该试剂，以及水或有机溶剂共试剂。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。本文描述的工艺实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备以下物质的新颖方法：具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，如还原的烟酰基核苷及其衍生物，并且包括但不限于nrh(还原的烟酰胺核苷)和narh(还原的烟酸核苷)的三乙酰化形式(具有式(iv)(其中r6、r7和r8各自是乙酰基)的化合物或衍生物)，以及其完全脱保护的形式(具有式(iv-h)(其中r6、r7和r8各自是氢)的化合物或衍生物)。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力和/或密封条件，以及萃取条件使溶剂和试剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iv)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iv)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。通常，如所描述的，使用适当的合成方法，这些合成方法包括通过液体辅助混合、研磨、碾磨、和/或挤出对试剂进行批加工和半连续加工。在实施例中，制备具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在(5<x<50)摩尔当量的有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓碱水溶液处理该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该还原剂试剂的浓水溶液，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该还原剂试剂的浓水溶液，该有机溶剂共试剂，以及该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)用有机溶剂任选地萃取该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该还原剂试剂的浓水溶液，该有机溶剂共试剂，该具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及水；以及(f)分离具有式(iv)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、研磨、碾磨和挤出。本文描述的工艺实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。根据一个实施例，本披露提供了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂和试剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步或单步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iv-h)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iv-h)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如，甲醇或乙醇)和催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)；以及(d)分离具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。本文描述的工艺实现了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)。制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是醇(例如，甲醇或乙醇)，或任何来自以下各项的极性质子有机溶剂，例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在可替代的实施例中，制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：(a2)在(5<x<50)摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓碱水溶液处理该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(a3)加工该具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该还原剂试剂的浓水溶液，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，同时连续地将该具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药原位萃取到有机溶剂中；(a4)分离该具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；其中这些步骤(a1)至(a4)在步骤(a)之前顺序进行。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(如还原的烟酰基核苷的磷酸化的类似物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。还原的烟酰基核苷化合物的原型产物磷酸化的类似物包括具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z4各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q为1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(v)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(v)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ivb)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ivb)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)；(b)处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱以及选自由以下各项组成的组的试剂：亚磷酸化试剂、磷酸化试剂、和硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivb)(其中r6是氢)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及(e)分离具有式(v)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(e1)在极性有机溶剂共试剂中，用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基；其中该步骤(e1)在步骤(e)之后进行。在制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的另一个可替代的实施例中，当步骤(b)的试剂是亚磷酸化试剂时，该方法可以进一步包括以下步骤：(c1)向以下各项中添加氧化试剂：任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c2)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便产生具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫或氧)；其中这些步骤(c1)和(c2)在步骤(c)之后顺序进行。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)。在制备具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(如还原的烟酰基核苷的腺苷二核苷酸共轭物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进产物纯化，由此使副产物的形成最小化。原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中每个y1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个w1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z5各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q为1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(vi)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(vi)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐：其中w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z5和z6各自独立地是氮或氧；t是1或2；u是1或2；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r11选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。在实施例中，制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，以及试剂处理该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该试剂选自由以下各项组成的组：(1<x≤10)摩尔当量的碳二亚胺试剂、(0<x≤10)摩尔当量的胺、和(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特酸：任选地，(c)加工该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，该试剂，以及该水或有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，任选地该试剂，该水或有机溶剂共试剂，以及该具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及(e)分离具有式(vi)的化合物或衍生物、其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基；其中该步骤(e1)在步骤(e)之后进行。在制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个可替代的实施例中，在步骤(b)中可以用至少催化量的二价金属盐进一步处理该具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐，该试剂，以及水或有机溶剂共试剂。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。本文描述的工艺实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在实施例中，本披露提供根据式(vii)的烟酰胺核苷氯化物的新颖的结晶nr甲醇盐形式ii：在另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于粉末x射线衍射图在23.7°、24.5°、和25.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于粉末x射线衍射图在12.9°、23.7°、24.5°、和25.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于粉末x射线衍射图在12.9°、13.9°、14.8°、23.7°、24.5°、和25.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于粉末x射线衍射图基本上如图16所示。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如表7中提供的峰±0.2°2θ。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于ir光谱在565.1、611.3、638.3、和680.8cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于ir光谱在565.1、611.3、638.3、680.8、981.6、1004.8、1026.0、1060.7、1078.0、和1097.3cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于ir光谱在565.1、611.3、680.8、981.6、1004.8、1026.0、1060.7、1078.0、1097.3、1400.1、1621.9、1648.9、和1700.9cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于ir光谱基本上如图22所示。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于ir光谱具有基本上如表8中提供的峰±0.2cm-1。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于dsc热谱图基本上如图30所示。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为125℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为132℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为125℃±2℃并且峰温度为132℃±2℃的吸热事件。在实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii可以通过一种方法制备，该方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，直到所有该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该结晶nr甲醇盐形式ii；(d)分离该结晶nr甲醇盐形式ii；以及(e)干燥该结晶nr甲醇盐形式ii。在制备结晶nr甲醇盐形式ii的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；z2是nh；n是0；r1是氢；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6、r7和r8各自是-c(o)r’；r’是甲基；；(a2)用摩尔当量的醇和至少亚摩尔当量的布朗斯特无机碱处理该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a4)使用浓酸溶液中和该布朗斯特无机碱；以及(a5)分离该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a5)在步骤(a)之前顺序进行。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨和挤出。在制备结晶nr甲醇盐形式ii的上述方法的另一个可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；z2是nh；n是0；r1是氢；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6、r7和r8各自是-c(o)r’；r’是甲基；；(a2)用(3<x<100)摩尔当量的醇和(x≤20)摩尔当量的布朗斯特无机酸处理该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)在密封条件下，加工该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，该醇，以及该布朗斯特无机酸，以便产生该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物、或其盐或其溶剂化物；以及(a4)分离该沉淀的具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a4)在步骤(a)之前顺序进行。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨和挤出。在制备结晶nr甲醇盐形式ii的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a3a)在受控条件下用浓碱溶液中和该布朗斯特无机酸；其中该步骤(a3a)在步骤(a3)之后进行。在制备结晶nr甲醇盐形式ii的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；z2是nh；n是0；r1是氢；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6、r7和r8各自是-c(o)r’；r’是甲基；；(a2)用(3<x<100)摩尔当量的醇和(3≤x<20)摩尔当量的酰氯处理该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)在密封条件下，加工该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，该醇，以及该酰氯，以便产生该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；以及(a4)分离该沉淀的具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a4)在步骤(a)之前顺序进行。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨和挤出。在制备结晶nr甲醇盐形式ii的上述方法的又另一个可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a3a)在受控条件下向以下各项中添加浓碱溶液：任选地该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，该醇，该酰氯，以及该具有式(vii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中该步骤(a3a)在步骤(a3)之后进行。在实施例中，本披露提供根据式(viii)的烟酸核苷(nar)的新颖的结晶形式i：在另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在19.2°、21.6°、和26.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在15.7°、19.2°、21.6°、26.4°、和28.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在12.8°、13.2°、15.7°、19.2°、20.5°、21.6°、26.4°、28.3°、和28.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图基本上如图17所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如表4中提供的峰±0.2°2θ。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在534.2、680.8、754.0、和773.3cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在534.2、680.8、754.0、773.3、1087.7、1114.7、和1359.6cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在534.2、680.8、754.0、773.3、1087.7、1114.7、1359.6、1579.4、1612.2、1639.2cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱基本上如图23所示。在又另一个实施例中，以上晶体形式i的特征可在于ir光谱具有基本上如表5中提供的峰±0.2cm-1。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于dsc热谱图基本上如图32所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为156℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为164℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为156℃±2℃并且峰温度为164℃±2℃的吸热事件。在实施例中，结晶nar形式i可以通过一种方法制备，该方法可以包括以下步骤：(a)将该具有式(viii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物溶解在一定体积的甲醇中；(b)向在该体积的甲醇中的该具有式(viii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物中添加与该甲醇的体积等体积的一定体积的丙酮；(c)沉淀该结晶形式i；以及(d)分离该结晶形式i。在制备结晶nar形式i的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐：其中z2是氧；n是0；r1是氢；其中该具有式(1a)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1a)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；r2、r3、r4和r5各自是氢；(a2)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐，以便产生具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)；(a3)除去一种或多种三甲基甲硅烷基化试剂；(a4)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及摩尔当量的tmsotf处理该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)：其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、琥珀酰基氧基、磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；r6、r7和r8各自是-c(o)r’；r’是甲基；(a5)加工该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，该tmsotf，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物(其中r1是tms基团)；(a6)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物(任选地其中r1是tms基团)；(a7)分离该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a8)在气体压力管中将该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物溶解在甲醇中；(a9)将该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在甲醇中的溶液冷却至-78℃；(a10)将氨气鼓泡到该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在甲醇中的该溶液中；(a11)密封该压力管；(a12)将温度升高至-20℃；(a13)在-20℃下将压力管冷却，持续约12个小时至约4天，以便产生具有式(viii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a14)开封该气体压力管；以及(a15)分离该具有式(viii)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a15)在步骤(a)之前顺序进行。在实施例中,本披露提供根据式(ix)的烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的新颖的结晶形式i：在另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在19.6°、22.1°、和26.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在9.8°、19.2°、19.6°、22.1°、和26.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在9.8°、14.5°、18.6°、19.2°、19.6°、22.1°、22.5°、和26.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图基本上如图18所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如表2中提供的峰±0.2°2θ。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在626.8、644.1、和916.0cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在626.8、644.1、916.0、1058.8、1101.2、和1114.7cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在626.8、644.1、916.0、1058.8、1101.2、1114.7、1205.3、1240.0、1683.6、和1737.6cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱基本上如图24所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱具有基本上如表3中提供的峰±0.3cm-1。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于dsc热谱图基本上如图31所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为149℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为156℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为149℃±2℃并且峰温度为156℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为208℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为215℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为208℃±2℃并且峰温度为215℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为149℃±2℃并且峰温度为156℃±2℃的吸热事件以及其中起始温度为208℃±2℃并且峰温度为215℃±2℃的吸热事件。在实施例中，结晶nrta形式i可以通过一种方法制备，该方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向具有式(ix)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物中添加一定体积的乙腈，以便使该具有式(ix)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物溶解在该体积的乙腈中；(b)向该具有式(ix)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在该体积的乙腈中的溶液中添加至少与该乙腈的体积等体积的一定体积的丙酮，以便沉淀该结晶形式i；以及(c)分离该结晶形式i。在制备结晶nrta形式i的上述方法的可替代的实施例中，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐：其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、琥珀酰基氧基、磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；r6、r7和r8各自是-c(o)r’；r’是甲基；(a2)用摩尔当量的具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐，以及摩尔当量的tmsotf处理具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐；其中z2是nh；n是0；r1是氢；r2、r3、r4和r5各自是氢；(a3)加工该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐，以及该tmsotf，以便产生该具有式(ix)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；以及(a4)分离该具有式(ix)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a4)在步骤(a)之前顺序进行。在实施例中，本披露提供根据式(x)的烟酸核苷三乙酸酯(narta)的新颖的结晶形式i：在另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在4.7°、9.5°、和20.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在4.7°、9.5°、16.5°、16.8°和20.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在4.7°、9.5°、12.0°、16.5°、16.8°、19.9°、20.5°、23.7°、和23.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图基本上如图19所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如表9中提供的峰±0.2°2θ。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在603.6、684.6、763.7、和781.0cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在603.6、684.6、763.7、781.0、858.2、894.8、921.8、1026.0、1051.0、和1066.5cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱在603.6、684.6、763.7、781.0、858.2、894.8、921.8、1026.0、1051.0、1066.5、1610.3、1639.2、和1743.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱基本上如图25所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于ir光谱具有基本上如表10中提供的峰±0.2cm-1。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于dsc热谱图基本上如图33所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为148℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为152℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为148℃±2℃并且峰温度为152℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式i可以通过一种方法制备，该方法可以包括以下步骤：(a)溶解具有式(x)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(b)向在该体积的甲醇中的该具有式(x)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物中添加与甲醇的该体积等体积的一定体积的丙酮；(c)沉淀该结晶形式i；以及(d)分离该结晶形式i。在又另一个实施例中，以上结晶形式i可以通过一种方法制备，该方法可以进一步包括以下步骤：(a)提供具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐：其中z2是氧；n是0；r1是氢；其中该具有式(1a)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1a)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：钙阳离子、镁阳离子、钾阳离子、钠阳离子、锌阳离子和铵阳离子；r2、r3、r4和r5各自是氢；(a2)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐，以便产生具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)；(a3)除去一种或多种三甲基甲硅烷基化试剂；(a4)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐处理该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)；其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、琥珀酰基氧基、磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；r6、r7和r8各自是-c(o)r’；r’是甲基；(a5)加工该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物(其中r1是tms基团)；(a6)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，该有机溶剂共试剂，以及该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物(任选地其中r1是tms基团)；(a7)调节水相的ph；(a8)将有机相与该水相分离；以及(a9)冷冻干燥该水相以提供该具有式(ia)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a9)在步骤(a)之前顺序进行。在上述方法的又另一个实施例中，在步骤(a4)中，用路易斯酸进一步处理该具有式(1a)的化合物或衍生物、或其盐(其中r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物、或其盐，以及该有机溶剂共试剂。在实施例中，本披露提供根据式(xi)的烟酰胺单核苷酸(nmn)的新颖的结晶形式iii：在另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于粉末x射线衍射图在7.9°、22.9°、和24.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于粉末x射线衍射图在7.9°、15.6°、17.2°、22.9°、和24.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于粉末x射线衍射图在7.9°、15.6°、17.2°、17.9°、21.3°、21.9°、22.9°、24.8°、25.2°、和28.0°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于粉末x射线衍射图基本上如图20所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如表13中提供的峰±0.2°2θ。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于ir光谱在624.8、626.8、671.1、802.3、和906.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于ir光谱在624.8、626.8、671.1、802.3、906.4、923.8、952.7、985.5、1035.6、1078.0、1147.5、和1182.2cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于ir光谱在624.8、626.8、671.1、802.3、906.4、923.8、952.7、985.5、1035.6、1078.0、1147.5、1182.2、1619.9、和1689.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于ir光谱基本上如图26所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于ir光谱具有基本上如表14中提供的峰±0.2cm-1。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于dsc热谱图基本上如图35所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为105℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为157℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为105℃±2℃并且峰温度为157℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii可以通过一种方法制备，该方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向一定体积的以3:2的体积：体积比的甲醇和水中添加该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(b)搅拌该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中丙酮的体积为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)将在该体积的丙酮和该体积的甲醇和水中的该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物冷却至-20℃，以便沉淀该结晶形式iii；(f)分离该结晶形式iii；以及(g)在室温下干燥该结晶形式iii。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii可以通过一种方法制备，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物：其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；z2是nh；n是0；r1是氢；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6、r7、r8各自是氢；(a2)用磷酸化试剂处理该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，以及该磷酸化试剂，以便产生该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a4)向冰水中任选地添加该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该磷酸化试剂，以及该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；以及(a5)分离该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a5)在步骤(a)之前顺序进行。在又另一个实施例中，以上结晶形式iii可以通过一种方法制备，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a2)用亚磷酸化试剂和(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理该处理该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，该亚磷酸化试剂，以及该布朗斯特碱，以便产生该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的亚磷酸化类似物；(a4)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的该亚磷酸化类似物；(a5)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的该亚磷酸化类似物，以便产生该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a6)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的该亚磷酸化类似物，以及该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a7)分离该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a7)在步骤(a)之前顺序进行。在实施例中，本披露提供根据式(xi)的烟酰胺单核苷酸(nmn)的新颖的结晶形式iv。在另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于粉末x射线衍射图在9.6°、22.8°、和25.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于粉末x射线衍射图在9.6°、16.2°、22.0°、22.8°、25.3°、和25.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于粉末x射线衍射图在9.6°、16.2°、16.5°、17.4°、18.9°、19.9°、22.0°、22.8°、25.3°、25.6°、27.1°、和28.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于粉末x射线衍射图基本上如图28所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如表15中提供的峰±0.2°2θ。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于ir光谱在624.8、640.3、665.3、725.1、813.8、和840.8cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于ir光谱在624.8、640.3、665.3、725.1、813.8、840.8、867.8、921.8、948.8、985.8、1029.8、和1076.1cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于ir光谱在624.8、640.3、665.3、725.1、813.8、840.8、867.8、921.8、948.8、985.8、1029.8、1076.1、1625.7、1646.9、和1687.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于ir光谱基本上如图29所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于ir光谱具有基本上如表16中提供的峰±0.2cm-1。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于dsc热谱图基本上如图36所示。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为144℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中峰温度为165℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv的特征可在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括其中起始温度为144℃±2℃并且峰温度为165℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv可以通过一种方法制备，该方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向一定体积的以3:2体积：体积比的乙醇和水中添加该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，其中该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将在该体积的乙醇和水中的该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物冷却至-10℃，持续约48个小时，以便沉淀该结晶形式iv；(e)分离该结晶形式iv；以及(f)在室温下干燥该结晶形式iv。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv可以通过一种方法制备，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物：其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；z2是nh；n是0；r1是氢；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6、r7、r8各自是氢；(a2)用磷酸化试剂处理该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，以及该磷酸化试剂，以便产生该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a4)向冰水中任选地添加该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该磷酸化试剂，以及该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；以及(a5)分离该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a5)在步骤(a)之前顺序进行。在又另一个实施例中，以上结晶形式iv可以通过一种方法制备，该方法可以进一步包括以下步骤：(a1)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a2)用亚磷酸化试剂和(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理该处理该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a3)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，该亚磷酸化试剂，以及该布朗斯特碱，以便产生该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的亚磷酸化类似物；(a4)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的该亚磷酸化类似物；(a5)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的该亚磷酸化类似物，以便产生该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a6)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物的该亚磷酸化类似物，以及该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；(a7)分离该具有式(xi)的化合物或衍生物、或其盐或其溶剂化物；其中这些步骤(a1)至(a7)在步骤(a)之前顺序进行。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个实施例中，该具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药可以是具有式(vii)的烟酰胺核苷(nr)氯化物：在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法的又另一个实施例中，步骤(b)的试剂可以是布朗斯特无机酸。在上述方法的又另一个可替代的实施例中，布朗斯特无机酸在约5℃下可以是在甲醇中的至少三摩尔当量的hcl。在上述方法的又另一个实施例中，如通过气相色谱法测量的，烟酰胺核苷(nr)氯化物中的乙酰胺含量可以小于10ppm。在上述方法的又另一个实施例中，如通过气相色谱法测量的，烟酰胺核苷(nr)氯化物中的乙酰胺含量可以小于5ppm。附图说明图1描绘了实例1的部分a中所述程序的反应产物混合物的1hnmr图谱，该实例1的部分a根据用于制备具有通式(2)的化合物或衍生物或其盐的所述方法的一个实施例进行。图2描绘了实例1的部分b中所述程序的反应产物混合物的1hnmr图谱，该实例1的部分b根据用于制备具有通式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例进行。图3描绘了实例1的部分b中所述程序的反应产物混合物的1hnmr图谱，该实例1的部分b根据该用于制备具有通式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例，在除去极性有机溶剂共试剂之后进行。图4描绘了从实例1的部分b中所述程序的反应产物混合物中沉淀并分离的反应产物的1hnmr图谱，该实例1的部分b根据该用于制备具有通式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例进行。图5描绘了从实例1的部分a中所述程序的反应产物混合物中回收的核苷四乙酸酯的1hnmr图谱(底部)(与核苷四乙酸酯的标准物(顶部)相比)，该实例1的部分a根据该用于制备具有通式(2)的化合物或衍生物或其盐的所述方法的一个实施例进行。图6描绘了从实例1的部分b中所述程序的反应产物混合物中分离的反应产物的1hnmr图谱，该实例1的部分b根据该用于制备具有通式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例进行。图7描绘了从实例1的部分b中所述程序的反应产物混合物中纯化、随后分离的具有通式(i)的化合物或衍生物的1hnmr图谱，该实例1的部分b根据该用于制备具有通式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例进行。图8描绘了作为起始材料的具有通式(i)的化合物或衍生物的1hnmr图谱(底部)，根据实例1的部分d所述程序在低温下用碱加成盐处理后的反应产物混合物的1hnmr图谱(中部)，以及经纯化的所希望的产物的1hnmr图谱(顶部)的对比，该实例1的部分d根据该用于制备具有通式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行。图9描绘了作为起始材料的具有通式(i)的化合物或衍生物的1hnmr图谱(底部)，根据实例1的部分d所述程序在室温下用碱加成盐处理后的反应产物混合物的1hnmr图谱(中部)，以及经纯化的所希望的产物的1hnmr图谱(顶部)的对比，该实例1的部分d根据该用于制备具有通式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行。图10描绘了作为起始材料的具有通式(i)的化合物或衍生物的1hnmr图谱(底部)，根据实例1的部分d所述程序在室温下以两种不同的浓度添加酸处理后的反应产物混合物的1hnmr图谱(中部)，以及经纯化的所希望的产物的1hnmr图谱(顶部)的对比，该实例1的部分d根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行。图11(a)描绘了具有通式(ia-h)的化合物或衍生物的产物滤液的1hnmr图谱，其根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行。图11(b)描绘了在由描绘在图11(a)中的1hnmr图谱表示的产物滤液的过滤之后剩余的含有杂质的上清液的1hnmr图谱，其根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行。图12描绘了根据实例1的部分c所述程序的反应混合物的1hnmr图谱，该实例1的部分c根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行，其中反应在50rpm下进行10分钟。图13描绘了根据实例1的部分c所述程序的反应混合物的1hnmr图谱，该实例1的部分c根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行，其中反应在100rpm下进行10分钟。图14描绘了根据实例1的部分c所述程序的反应混合物的1hnmr图谱，该实例1的部分c根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行，其中反应在250rpm下进行15分钟。图15提供了先前描述的结晶烟酰胺核苷氯化物(nr-cl)的形式i的x射线粉末衍射图，该具有式(vii)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法的实施例制备。图16提供了本披露的结晶烟酰胺核苷氯化物(nr-cl)的nr甲醇盐形式ii的x射线粉末衍射图，该具有式(vii)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法的实施例制备。图17提供了本披露的结晶烟酸核苷(nar)的形式i的x射线粉末衍射图，该具有式(viii)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法的实施例制备。图18提供了本披露的结晶烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺、“nr三乙酸酯”或“nrta”)的形式i的x射线粉末衍射图，该具有式(ix)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图19提供了本披露的结晶烟酸核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸、“nar三乙酸酯”或“narta”)的形式i的x射线粉末衍射图，该具有式(x)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图20提供了本披露的结晶烟酰胺单核苷酸(nmn)的形式iii的x射线粉末衍射图，该具有式(xi)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图21提供了本披露的烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的x射线粉末衍射图，该具有式(xi)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图22提供了本披露的结晶烟酰胺核苷氯化物(nr-cl)的nr甲醇盐形式ii的固态ir图谱，该化合物具有式(vii)。图23提供了本披露的结晶烟酸核苷(nar)的形式i的固态ir图谱，该化合物具有式(viii)。图24提供了本披露的结晶烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺、“nr三乙酸酯”或“nrta”)的形式i的固态ir图谱，该化合物具有式(ix)。图25提供了本披露的结晶烟酸核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸、“nar三乙酸酯”或“narta”)的形式i的固态ir图谱，该化合物具有式(x)。图26提供了本披露的结晶烟酰胺单核苷酸(nmn)的形式iii的固态ir图谱，该化合物具有式(xi)。图27提供了本披露的烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的固态ir图谱，该化合物具有式(xi)。图28提供了本披露的结晶烟酰胺单核苷酸(nmn)的形式iv的x射线粉末衍射图，该具有式(xi)的化合物根据本披露的用于制备具有通式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图29提供了本披露的结晶烟酰胺单核苷酸(nmn)的形式iv的固态ir图谱，该化合物具有式(xi)。图30提供了本披露的烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii样品的dsc热谱图，将该样品以10k/min的速率加热。图31提供了本披露的结晶烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺、“nr三乙酸酯”或“nrta”)的形式i样品的dsc热谱图，该化合物具有式(ix)，将该样品以10k/min的速率加热。图32提供了本披露的结晶烟酸核苷(nar)的形式i样品的dsc热谱图，该化合物具有式(viii)，将该样品以10k/min的速率加热。图33提供了本披露的结晶烟酸核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸、“nar三乙酸酯”或“narta”)的形式i样品的dsc热谱图，该化合物具有式(x)，将该样品以10k/min的速率加热。图34提供了本披露的烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式样品的dsc热谱图，该化合物具有式(xi)，将该样品以10k/min的速率加热。图35提供了本披露的结晶烟酰胺单核苷酸(nmn)的形式iii样品的dsc热谱图，该化合物具有式(xi)，将该样品以10k/min的速率加热。图36提供了本披露的结晶烟酰胺单核苷酸(nmn)的形式iv样品的dsc热谱图，该化合物具有式(xi)，将该样品以10k/min的速率加热。图37提供了本披露的还原的烟酰胺核苷(nrh，化合物9，下文中)的非晶态固体形式的x射线粉末衍射图，其根据本披露的用于制备具有通式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法的实施例制备。图38提供了本披露的还原的烟酸核苷(narh，化合物9，下文中)的非晶态固体形式的x射线粉末衍射图，其根据本披露的用于制备具有通式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法的实施例制备。图39提供了本披露的结晶还原的烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺、“nrh三乙酸酯”或“nrh-ta”，化合物7，下文中)的非晶态固体形式的x射线粉末衍射图，其根据本披露的用于制备具有通式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图40提供了本披露的结晶还原的烟酸三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸、“narh三乙酸酯”或“narh-ta”，化合物8，下文中)的非晶态固体形式的x射线粉末衍射图案，其根据本披露的用于制备具有通式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备。图41描绘了还原的烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺、“nrh三乙酸酯”或“nrh-ta”，化合物7，下文中)(使用普通的基于溶剂的实验室技术制备)的1hnmr图谱(顶部)，与还原的烟酰胺核苷三乙酸酯(nrh-ta)(根据该用于制备具有通式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例进行)的1hnmr图谱(底部)的对比。图42描绘了还原的烟酸核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸、“narh三乙酸酯”或“narh-ta”，化合物7，下文中)(使用普通的基于溶剂的实验室技术制备)的1hnmr图谱(顶部)，与还原的烟酸核苷三乙酸酯(narh-ta)(根据该用于制备具有通式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的所述方法的一个实施例进行)的1hnmr图谱(底部)的对比。图43描绘了还原的烟酰胺核苷(1-(β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺、“nrh”，化合物9，下文中)(使用普通的基于溶剂的实验室技术制备)的1hnmr图谱(顶部)，与还原的烟酰胺核苷(nrh)(根据该用于制备具有通式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行)的1hnmr图谱(底部)的对比。图44描绘了还原的烟酸核苷(1-β-d-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸，“narh”，化合物10，下文中)(使用普通的基于溶剂的实验室技术制备)的1hnmr图谱(顶部)，与还原的烟酸核苷(narh)(根据该用于制备具有通式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的所述方法的一个实施例进行)的1hnmr图谱(底部)的对比。图45描绘了产物烟酸核苷(nar)的19fnmr图谱，其示出了对应于产物中不存在任何含氟物种而不存在任何氟转移，该化合物具有式(viii)，根据该用于制备具有通式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法的实施例制备，并且其中该方法包括使用包括三氟甲磺酸盐(“三氟甲烷磺酸盐”)物种的路易斯酸。图46描绘了产物烟酸核苷三乙酸酯(narta)的19fnmr图谱，其示出了对应于产物中不存在任何含氟物种而不存在任何氟转移，该化合物具有式(x)，根据该用于制备具有通式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法的实施例制备，并且其中该方法包括使用包括三氟甲磺酸盐(“三氟甲烷磺酸盐”)物种的路易斯酸。具体实施方式在一个实施例中，本披露涉及一种合成序列，该合成序列能够通过液体辅助混合、研磨、碾磨和/或挤出来加工试剂而实现的工艺，有效产生烟酰基核苷，其三乙酸酯，其磷酸化的类似物，以及其腺苷二核苷酸共轭物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在另一个实施例中，本披露涉及一种合成序列，该合成序列能够通过液体辅助混合、研磨、碾磨和/或挤出来加工试剂而实现的工艺，有效产生还原的烟酰基核苷，其三乙酸酯，其磷酸化的类似物，以及其腺苷二核苷酸共轭物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。在又另一个实施例中，本披露涉及通过液体辅助混合、研磨和/或挤出来制备烟酰胺核苷(nr)和烟酸核苷(nar)及其衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及通过液体辅助混合、研磨和/或挤出来制备还原的烟酰胺核苷(nrh)和还原的烟酸核苷(narh)及其衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及通过两相液体辅助混合、研磨和/或挤出来制备还原的烟酰胺核苷三乙酸酯(nrh-ta)和还原的烟酸核苷三乙酸酯(narh-ta)及其衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的可规模化的方法。在又另一个实施例中，本披露涉及能够产生烟酰胺核苷(nr)和烟酸核苷(nar)、或其盐、其溶剂化物、或其前药的分批工艺，由此将溶剂的使用保持到最低限度，并且由此通过使用密封条件和/或机械力化学、以及优化的纯化序列来优化转化和反应时间。在又另一个实施例中，本披露涉及能够产生还原的烟酰胺核苷(nrh)和还原的烟酸核苷(narh)及其三乙酸酯衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的分批和半连续工艺，其中将溶剂的使用保持到最低限度，并且由此通过使用密封条件、连续的液-液萃取和/或机械力化学、以及优化的纯化序列来优化转化和反应时间。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺核苷(nr)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺核苷氯化物(“nr-cl”)的形式i)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺核苷(nr)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺核苷氯化物(nr-cl)的“nr甲醇盐形式ii”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酸核苷(nar)的结晶形式(包括但不限于烟酸核苷(nar)的“形式i”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酰胺、“nr三乙酸酯”或“nrta”)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的“形式i”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酸核苷三乙酸酯(1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-d-呋喃核糖基)-烟酸、“nar三乙酸酯”或“narta”)的结晶形式(包括但不限于烟酸核苷三乙酸酯(narta)的“形式i”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺单核苷酸(“nmn”)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺单核苷酸(nmn)的“形式iii”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式(包括但不限于烟酰胺单核苷酸(nmn)的“形式iv”)及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。在又另一个实施例中，本披露涉及具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式及其制备方法。根据一个实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用密封条件和/或机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。另外，本披露的方法解决了现有技术的限制，以产生化合物或衍生物，诸如烟酰基核苷，还原的烟酰基核苷，其三乙酸酯，其衍生物，其磷酸化的类似物，以及其腺苷二核苷酸共轭物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备以下物质的新颖方法：具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，如烟酰基核苷及其衍生物，并且包括但不限于nr-cl(烟酰胺核苷氯化物盐形式)和nar(烟酸核苷)的三乙酰化形式(具有式(i)的化合物或衍生物，其中r6、r7和r8各自是乙酰基)，以及其完全脱保护的形式(具有式(i)的化合物或衍生物，其中r6、r7和r8各自是氢)。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力和/或密封条件使溶剂和试剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(i)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(i)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐：其中z1和z2独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；每个r1独立地选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、m是1，并且n是0时，该具有式(1)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐：其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、甲基溴、甲基磺酰氧基、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酰基氧基、磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ia)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ia)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(1a)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1a)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(1b)的化合物或衍生物，或其盐：其中z1和z2独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；每个r1独立地选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、m是1，并且n是0时，该具有式(1)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(1)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐：其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、甲基溴、甲基磺酰氧基、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酰基氧基、磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(2)的化合物或衍生物或其盐的本披露方法的适当起始材料包括具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐：r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r14是甲基或苯基；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。烟酰基核苷化合物的原型产物类似物包括具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(i-h)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(i-h)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，烟酰基核苷化合物的原型产物类似物包括具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ia-h)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ia-h)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)2-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(如烟酰基核苷的磷酸化类似物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。烟酰基核苷化合物的原型产物磷酸化的类似物包括具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基(methylenyl))苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z4各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ii)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ii)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(如烟酰基核苷的磷酸化的类似物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。烟酰基核苷化合物的原型产物磷酸化的类似物包括具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z4各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iia)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iia)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进产物纯化，由此使副产物的形成最小化。原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中x-不存在，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选地是取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate/propionate))，或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)，或羟基-丙酸的阴离子，或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)，或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个y1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个w1各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z5各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iii)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iii)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐：其中w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z5和z6各自独立地是氮或氧；t是1或2；u是1或2；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进产物纯化，由此使副产物的形成最小化。原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地该抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根的三卤代乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代的或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸酯、取代的碳酸酯、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个y1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个w1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z5各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iiia)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iiia)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐：其中w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z5和z6独立地是氮或氧；t是1或2；u是1或2；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备以下物质的新颖方法：具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，如还原的烟酰基核苷及其衍生物，并且包括但不限于nrh(还原的烟酰胺核苷)和narh(还原的烟酸核苷)的三乙酰化形式(具有式(iv)的化合物或衍生物，其中r6、r7和r8各自是乙酰基)，以及其完全脱保护的形式(具有式(iv-h)的化合物或衍生物，其中r6、r7和r8各自是氢)。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力和/或密封条件，以及萃取条件使溶剂和试剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iv)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iv)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iva)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iva)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂和试剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步或单步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iv-h)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iv-h)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢：其中z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环、被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(iva-h)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(iva-h)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(如还原的烟酰基核苷的磷酸化的类似物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。还原的烟酰基核苷化合物的原型产物磷酸化的类似物包括具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z4各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(v)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(v)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ivb)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ivb)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(如还原的烟酰基核苷的磷酸化的类似物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进多步合成序列中的产物纯化，由此使副产物的形成最小化，并且由此主要产生可以通过过滤或蒸发容易除去的副产物。还原的烟酰基核苷化合物的原型产物磷酸化的类似物包括具有式(va)化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z4各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(va)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(va)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药：z1和z2独立地是nh或氧；n是0或1；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(ivc)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(ivc)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据一个实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(如还原的烟酰基核苷的腺苷二核苷酸共轭物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进产物纯化，由此使副产物的形成最小化。原型产物还原的烟酰基核苷化合物包括具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药：其中每个y1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个w1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z5各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(vi)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(vi)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐：其中w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z5和z6各自独立地是氮或氧；t是1或2；u是1或2；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据可替代的实施例，本披露提供了在商业数量上制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(如还原的烟酰基核苷的腺苷二核苷酸共轭物)的新颖方法。根据此种实施例，本披露提供了一种新颖的方法，由此使用机械力使溶剂量最小化、减少反应时间、增加总转化率、并促进产物纯化，由此使副产物的形成最小化。原型产物烟酰基核苷化合物包括具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；其中每个y1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个w1独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3和z5各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；r1选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中，当r1是氢、z2是氧、并且n是0时，该具有式(via)的化合物或衍生物可以任选地呈该具有式(via)的化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组的带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2、r3、r4和r5各自是氢；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。根据此种实施例，用于制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的本披露方法的适当起始材料包括具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐：其中w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和经取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z5和z6各自独立地是氮或氧；t是1或2；u是1或2；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r11独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。定义如在说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式的“一个/种(a/an)”以及“该”包括复数指示物。如本文所用，术语“路易斯酸”是指能够接受一对非键价电子的任何化学物种，即电子对受体。在没有限制的情况下，路易斯酸的非限制性实例包括bf3、tmsotf和sncl4。如本文所用，术语“溶剂”是指以下化合物或化合物的混合物，包括但不限于：水、离子化合物已经溶解在其中的水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇(“tba”)、2-丁酮、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯己烷(“dce”)、二乙二醇、二乙醚(“et2o”)、二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲基醚)、1,2-二甲氧基乙烷(“dme”)、n,n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、二甲亚砜(“dmso”)、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯(“etoac”)、乙二醇、甘油、庚烷、六甲基磷酰胺(“hmpa”)、六甲基磷三酰胺(“hmpt”)、己烷、甲醇(“meoh”)、甲基叔丁基醚(“mtbe”)、二氯甲烷(“dcm”，“ch2cl2”)、n-甲基-2-吡咯烷酮(“nmp”)、硝基甲烷、戊烷、石油醚、1-丙醇(“正丙醇”，“n-proh”)、2-丙醇(“异丙醇”，“iproh”)、吡啶、四氢呋喃(“thf”)、甲苯、三乙胺(“tea”，“et3n”)、邻二甲苯、间二甲苯、和/或对二甲苯等。溶剂种类可以包括烃、芳族的、非质子的、极性的、醇的及其混合物。如本文所用，术语“机械-化学混合”、“机械力化学”和“机械加工”是指本领域普通技术人员已知的标准技术，其中具有完全不同的溶解度特性的化学起始材料和/或试剂，例如，通常在不存在溶剂的情况下通过直接碾磨、液体辅助碾磨、磨碎、混合、或研磨进行反应。可互换的术语可以包括“机械-化学”等。参见f.ravalico等人,rapidsynthesisofnucleotidepyrophosphatelinkagesinaballmill[在球磨机中快速合成核苷酸焦磷酸酯键联],9org.biol.chem.[有机生物化学]6496(2011)；dritanhasa等人,cocrystalformationthroughmechanochemistry:fromneatandliquid-assistedgrindingtopolymer-assistedgrinding[通过机械化学形成共晶：从纯的和液体辅助研磨到聚合物辅助研磨],127angewandtechemie[应用化学]7371(2015)；以及本文引用的参考文献，所有参考文献以其全文通过引用结合在此。如本文所用，术语“液体辅助混合”是指本领域普通技术人员已知的标准技术，其中通过在混合过程中添加少量液体来加速固态研磨的动力学。在2001年，发现不仅少量液体加速了固态反应，而且在许多情况下，少量液体的添加允许形成其他方法无法实现的新的固态形式。参见n.shan等人,cocrystalformationthroughmechanochemistry:effectofsolventonreactionkinetics[通过机械化学形成共晶：溶剂对反应动力学的影响]，chem.commc’ns[化学通讯]2732(2002)，该文献以其全文通过引用结合在此。在2002年与2005年间，发现固态研磨的确切结果可以通过仔细选择添加的液体来控制。参见a.v.trask等人,achievingpolymorphicandstoichiometricdiversityincocrystalformation:importanceofsolid-stategrinding,powderx-raystructuredifferentiation,andseeding[共晶形成中实现多晶型和化学计量多样性：固态研磨、粉末x光结构分化和播种的重要性],5crystalgrowth&design[晶体生长与设计]2233(2005),该文献以其全文通过引用结合在此。在2005年至2007年之间，进一步证明了这种液体辅助混合方法在寻找替代固体形式的候选药物方面比其他先前使用的方法(例如常规溶液结晶或熔体生长)显着地更有效。参见s.karki等人,screeningforpharmaceuticalcocrystalhydratesvianeatandliquid-assistedgrinding[通过纯的和液体辅助研磨筛选药物共晶水合物],4molecularpharmaceutics[分子药物学]347(2007)；a.v.trask等人,screeningforcrystallinesaltsviamechanochemistry[通过机械化学筛选结晶盐],chem.commc’ns[化学通讯]51(2006)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。液体辅助混合是一种快速且环保的方法，因为它不需要使用大量溶剂，减少浪费和收入损失。如本文所用，术语“挤出”是指本领域普通技术人员已知的标准技术，其中通过在限定条件下迫使原料通过模具，将原料化学转化为独特形状和密度的产物。参见j.thiry等人,areviewofpharmaceuticalextrusion:criticalprocessparametersandscaling-up[药物挤出技术综述：关键工艺参数和扩展],479int’lj.pharmaceutics[国际药学杂志]227(2015)，该文献以其全文通过引用结合在此。挤出机由两个不同的部分组成：输送系统和模具系统。该输送系统通过阿基米德无限螺杆的作用将材料输送通过机筒，如果需要，也可以赋予该材料一定程度的分布性混合。该模具系统将材料形成所希望的形状。参见同上。药物挤出物通常通过加热，并且然后软化药物和热塑性聚合物的混合物，随后通过模具挤出熔融物质来产生，从而根据模具的形状产生膜的圆柱体。此外，如果需要，在挤出工艺过程中可以添加其他赋形剂，如表面活性剂、盐、超级崩解剂、增塑剂和抗氧化剂。参见k.hughey等人,theuseofinorganicsaltstoimprovethedissolutioncharacteristicsoftabletscontaining-basedsoliddispersions[使用无机盐来改善含有基于的固体分散体的片剂的溶出特征],48eur.j.pharm.sci.[欧洲药物科学杂志]758(2013)；m.a.repka等人,pharmaceuticalapplicationsofhot-meltextrusion:partii[热熔挤出的药物应用：部分ii],33drugdev.indus.pharm.[药物开发与工业制药学]1043(2007)，这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。最常见的添加剂是增塑剂，它通过降低聚合物的玻璃化转变温度来促进挤出工艺。参见m.m.crowley等人,pharmaceuticalapplicationsofhot-meltextrusion:parti[热熔挤出的药物应用：部分i],33drugdev.indus.pharm.[药物开发与工业制药学]909(2007)，该文献以其全文通过引用结合在此。活性药物成分(“api”)的释放和最终产品的品质可以通过改变赋形剂来微调。例如，一些聚合物具有不同的溶出ph，这可以允许靶向胃肠道的特定部位。参见d.a.miller等人,targetedintestinaldeliveryofsupersaturateditraconazoleforimprovedoralabsorption[用于改善口服吸收的过饱和伊曲康唑的靶向肠道输送],25pharm.res.[药物研究]1450(2008)，该文献以其全文通过引用结合在此。一些聚合物也可以控制api的释放，以便观察立即、延迟或持续释放。参见s.janssens等人,theuseofanewhydrophilicpolymer,intheformulationofsoliddispersionsofitraconazole[一种新的亲水性聚合物，在伊曲康唑的固体分散体配制品中的应用],30eur.j.pharm.sci.[欧洲药物科学杂志]288(2007)；l.d.bruce等人，propertiesofhot-meltextrudedtabletformulationsforthecolonicdeliveryof5-aminosalicylicacid[用于结肠输送5-氨基水杨酸的热熔挤出片剂配制品的性质],59eur.j.pharm.biopharm.[欧洲药理学生物药理学杂志]85(2005)；e.verhoeven等人,xanthangumtotailordrugreleaseofsustained-releaseethylcellulosemini-matricespreparedviahot-meltextrusion:invitroandinvivoevaluation[黄原胶用于定制通过热熔挤出制备的缓释乙基纤维素微基质的药物释放：体外和体内评估],63eur.j.pharm.biopharm.[欧洲药理学生物药理学杂志]320(2006)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。要记住的另一个非常重要的方面是api和聚合物基质之间的亲和力，特别是当目标是提高难溶性药物的生物利用度时。参见shah等人,meltextrusionwithpoorlysolubledrugs[难溶性药物的熔融挤出],453int’lj.pharm.[国际药学杂志]233(2013)，该文献以其全文通过引用结合在此。因此，通常需要不同聚合物的筛选过程以获得最佳的固体分散体。参见sarode等人,hotmeltextrusion(hme)foramorphoussoliddispersions:predictivetoolsforprocessingandimpactofdrug-polymerinteractionsonsupersaturation[非晶态固体分散体的热熔挤出(hme)：用于处理药物-聚合物相互作用对过饱和度的影响的预测工具],48eur.j.pharm.sci.[欧洲药物科学杂志]371(2002)，该文献以其全文通过引用结合在此。因此，配制步骤非常重要，因为它将对产品的最终质量产生关键影响。由于挤出是一个复杂的过程，非常通用和灵活，因此需要考虑工艺参数以获得最佳的最终产品。参见romanski等人,theimportanceofmonitoringprocessparametersasamethodforqualitycontrolforhotmeltextrusion[监控工艺参数作为热熔挤出质量控制方法的重要性],aapsannualmeeting,sanantonio,tx[aaps年会，圣安东尼奥市，德克萨斯州](2013),该文献以其全文通过引用结合在此。典型的挤出装置由以下各项组成：用作驱动单元的发动机；挤出机筒；旋转螺杆；以及挤出模具。参见r.chokshi&h.zia，hot-meltextrusiontechnique:areview[热熔挤出技术：综述],3iranj.pharm.res.[伊朗药物研究杂志]3(2004)，该文献以其全文通过引用结合在此。挤出机必须能够以预定速度旋转螺杆。同时，挤出材料和螺杆产生的扭矩和剪切力必须得到补偿。将挤出机连接到中央控制单元以控制工艺参数，如螺杆速度和温度，从而控制压力。该电子控制单元还将充当监控系统。参见m.maniruzzaman等人,areviewofhot-meltextrusion:processtechnologytopharmaceuticalproducts[热熔挤出综述：药品加工技术],isrnpharm.[isrn药物](2012)，该文献以其全文通过引用结合在此。无论挤出设备是单螺杆挤出机(“sser”)还是双螺杆挤出机(“tser”)，都要考虑的一个非常重要的特征是螺杆的长径比(l/d)。该l/d通常在约20至约40:1(mm)的范围内。另一个重要特征是螺杆的直径，因为这将决定设备的尺寸及其通过量。中试挤出机的螺杆直径在从约12至约30mm的范围内，而用于药物放大的生产机器更大，直径通常超过约50至约60mm。参见g.andrews等人,abasicguide:hot-meltextrusion[基本指南：热熔挤出],13ukicrs[英国和爱尔兰控制释放协会](2008)，该文献以其全文通过引用结合在此。工艺分析技术(如近红外(“nir”)和拉曼)也可以通过探针应用于挤出机装置，以在线控制最终产品的品质。参见f.krier等人,pattoolsforthecontrolofco-extrusionimplantsmanufacturingprocess[用于控制共挤出植入物制造工艺的pat工具],458int’lj.pharm.[国际药学杂志]15(2013)，该文献以其全文通过引用结合在此。在整个过程中，不同区段的温度由机筒周围的电加热带或机筒内的加热筒控制，并由热电偶监控。温度是挤出工艺中要考虑的第一因素，因为聚合物必须在高于其玻璃化转变温度(tg)但低于其降解温度(tdeg)下加工。api可以在低于或高于其熔化温度(tm)下加工，这取决于是否分别使用混溶方案或增溶方案。参见m.a.repka等人,meltextrusion,aaps[熔融挤出，美国药学科学家协会](2013),以其全文通过引用结合在此。众所周知，温度会影响熔体的粘度。参见j.breitenbach,meltextrusionfromprocesstodrugdeliverytechnology[从加工到药物输送技术的熔融挤出],54eur.j.pharm.biopharm.[欧洲药理学生物药理学杂志]107(2002)，该文献以其全文通过引用结合在此。因此，必须在一方面熔体示出高粘度并因此具有高扭矩的低温，与另一方面由于熔体的低粘度而使扭矩降低但聚合物和api都可能降解的高温之间找到平衡。产品温度可能因此是最终产品品质的主要决定因素。需要注意的是，产品温度将与机筒温度不同。事实上，机械能经常从螺杆传递到熔融材料中。众所周知，螺杆构型的修改允许生产方法的修改，因为不同的螺杆元件可以被优化以适合特定的应用。参见breitenbach(2002)；chokshi&zia(2004)。此外，混合物在机筒中的停留时间也将受到加工过程中所用元件类型的影响。例如，添加捏合原件将增加停留时间。参见h.liu等人,effectsofscrewconfigurationonindomethacindissolutionbehaviorineudragitepo[螺杆构型对丙烯酸树脂epo中吲哚美辛溶出行为的影响],31adv.polym.tech.[先进聚合物技术]331(2012)；p.r.wahl等人,inlinemonitoringandapatstrategyforpharmaceuticalhotmeltextrusion[用于药物热熔挤出的在线监测和pat策略],455int’lj.pharm.[国际药学杂志]159(2013)；这些文献中的每一个以其全文通过引用结合在此。螺杆构型是在使用双螺杆热熔挤出(“tshme”)的api非晶化中非常重要的参数。nakamichi等人在他们的研究中得出结论，在用位于机筒的三分之二水平的捏合桨加工硝苯地平和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯时，需要至少一个混合区以获得光滑且均匀的挤出物。k.nakamichi等人,theroleofthekneadingpaddleandtheeffectsofscrewrevolutionspeedandwatercontentonthepreparationofsdusingtwin-screwextruder[捏合桨的作用以及螺杆转速和水含量对使用双螺杆挤出机制备sd的影响],241int’lj.pharm.[国际药学杂志]203(2002)，该文献以其全文通过引用结合在此。样品直接从螺杆中回收，并通过dsc和x射线衍射法(“xrd”)进行分析。此外，当在体外研究药物释放时，只有当捏合桨存在时才观察到过饱和。verhoeven等人在用酒石酸美托洛尔(“mpt”)挤出乙基纤维素时观察到相同的结果。此外，这些作者改变了混合区的数量和它们在机筒内的位置，但是发现混合功效和药物释放不受这些改变的影响。参见e.verhoeven等人,influenceofformulationandprocessparametersonthereleasecharacteristicsofethylcellulosesustained-releasemini-matricesproducedbyhot-meltextrusion[配方和工艺参数对通过热熔挤出生产的乙基纤维素缓释微基质的释放特性的影响],69eur.j.pharm.biopharm.[欧洲药理学生物药理学杂志]312(2008)，该文献以其全文通过引用结合在此。螺杆速度也需要根据每个目的进行调整，因为它会影响挤出工艺中涉及的几个因素。一方面，如果目标是非晶化，则需要高的螺杆速度，以获得具有减少的停留时间的高剪切混合。另一方面，为了获得高纯度的共晶，需要降低螺杆速度以增加停留时间，并且因此增加混合时间。关于向挤出机中进料，首先改变进料速度，同时保持螺杆速度恒定，将改变挤出机筒的填充水平，因为增加进料速度将增加填充率。参见e.reitz等人,residencetimemodelingofhotmeltextrusionprocesses[热熔挤出工艺的停留时间建模],85eur.j.pharm.biopharm.[欧洲药理学生物药理学杂志]1200(2013)，该文献以其全文通过引用结合在此。almeida等人得出结论，需要在进料速率与螺杆速度之间找到平衡，以保持恒定的熔体流动。参见a.almeida等人,upscalingandinlineprocessmonitoringviaspectroscopictechniquesofethylenevinylacetatehot-meltextrudedformulations[通过乙烯醋酸乙烯酯热熔挤出配制品的光谱技术进行放大和在线过程监控],439int’lj.pharm.223(2012)，该文献以其全文通过引用结合在此。通常，挤出机机筒的填充百分比包含在约20％与约50％之间，并且这可以通过使用以下等式来计算：其中,“fr”是进料速率(g/min)、“rtd”是平均停留时间(min)、“ρ”是聚合物/混合物的本体粘度(g/ml)，而“v自由”是挤出机自由体积(ml)。参见a.swanborough,apracticalapproachtoscale-upfrombench-top.twinscrewextruders[从台式双螺杆挤出机扩大的实用方法],thermofisherscientificinc.[赛默飞世尔科技公司](2006)，该文献以其全文通过引用结合在此。在扩大挤出工艺之前，建议在实验室规模的挤出机上测量比机械能(“sme”)，以允许预测挤出机的生产性能，该挤出机在类似的螺杆速度和停留时间的条件下操作。参见swanborough,2006。因此，需要调整上述所有参数以获得相同的结果。当扩大挤出工艺时，将使用更大的螺杆、更高的螺杆速度和更高的进料速率。然而，即使该工艺的规模增加，也必须将两个因素-sme和停留时间-保持在相似的水平。因此，必须调整该工艺的关键参数以适应这两个因素。根据一个实施例，本披露的制备方法包括通过挤出进行加工，其中挤出机是11毫米不锈钢双螺杆夹套挤出机，并且其中通过挤出进行加工包括可互换的混合元件、独立的加热区和冷却区、可编程进料、以及液体进样口。在没有限制的情况下，布朗斯特酸的非限制性实例包括hi、hcl、hbr、h2so4、h3o+、hno3、h3po4和ch3co2h。在没有限制的情况下，布朗斯特碱的非限制性实例包括ch3-、ch2＝ch-、h-、nh2-、hc≡c-、ch3o-、ho-、hs-、co3-2、nh3、hco2-、meo-和eto-。没有限制且不受理论束缚，如本文所用，术语“氧化剂(oxidizingagent)”、“氧化剂(oxidant)”和“电子受体”是指在化学反应中得到电子并且被还原的物种。氧化剂通常处于其较高可能的氧化态之一，因为它将得到电子并被还原。在没有限制的情况下，氧化剂的非限制性实例包括但不限于o2、o3、h2so4和卤素元素。没有限制且不受理论束缚，如本文所用，术语“还原剂(reducingagent)”、“还原剂(reductant)”和“电子给体”是指在化学反应中失去电子并且被氧化的物种。还原剂通常处于其较低可能的氧化态之一，因为它将失去电子并被氧化。在没有限制的情况下，还原剂的非限制性实例包括但不限于h2、co、fe、zn和碱金属元素。没有限制且不受理论束缚，如本文所用，术语“催化作用”或“催化的”是指由于被称为“催化剂”的额外的化学物种的参与，底物物种的化学反应速率增加，该催化剂在催化反应中不被消耗，并且在同一化学反应的后续重复中可以继续重复起作用。在特定的实施例中，“催化量”是指化学物种以相对于底物的量不大于10％摩尔当量的量存在。在其他实施例中，“催化量”是指化学物种以相对于底物的量不大于5％摩尔当量的量存在。在又其他实施例中，“催化量”是指化学物种以相对于底物的量不大于3％摩尔当量的量存在。在又其他实施例中，“催化量”是指化学物种以相对于底物的量不大于1％摩尔当量的量存在。根据特定的实施例，根据本披露方法的实施例制备的化合物或衍生物可以包括，基本上不含溶剂或其他副产物，或通常特定的溶剂或副产物的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药、或其结晶形式。在某些实施例中，“基本上不含”是指大于约80％不含溶剂或副产物、或大于约80％不含特定的溶剂或副产物、更优选大于约90％不含溶剂或副产物、或大于约90％不含特定的溶剂或副产物、甚至更优选大于约95％不含溶剂或副产物、或大于约95％不含特定的溶剂或副产物、甚至更优选大于约98％不含溶剂或副产物、或大于约98％不含特定的溶剂或副产物、甚至更优选大于约99％不含溶剂或副产物、或大于约99％不含特定的溶剂或副产物、甚至更优选大于约99.99％不含溶剂或副产物、或大于约99.99％不含特定的溶剂或副产物、并且最优选定量地不含溶剂或副产物、或定量地不含特定的溶剂或副产物。根据特定的实施例，根据本披露方法的实施例制备的化合物或衍生物可以包括，基本上不含溶剂或其他副产物，或通常特定的溶剂或副产物的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药、或其结晶形式。在某些实施例中，“基本上不含”是指小于约10,000ppm的溶剂或副产物、或小于约10,000ppm的特定的溶剂或副产物、甚至更优选小于约1,000ppm的溶剂或副产物、或小于约1,000ppm的特定的溶剂或副产物、甚至更优选小于约100ppm的溶剂或副产物、或小于约100ppm的特定的溶剂或副产物、甚至更优选小于约10ppm的溶剂或副产物、或小于约10ppm的特定的溶剂或副产物、甚至更优选小于5ppm的溶剂或副产物、或小于5ppm的特定的溶剂或副产物、并且最优选检测不到的量的溶剂或副产物、或测不到的量的特定的溶剂或副产物。除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有指定的碳原子数(即，c1-c6是指一至六个碳)的直链、支链或环状链烃(“环烷基”)。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基、以及环丙基。最优选的是-(c1-c3)烷基，具体地乙基、甲基和异丙基。除非另有说明，否则单独使用或与其他术语组合使用的术语“烯基”是指具有所述数目的碳原子的稳定单不饱和或二不饱和的直链(不饱和是指碳-碳双键(-ch＝ch-)、支链或环状烃基。实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、环戊烯基、环戊二烯基、以及高级同系物和异构体。表示烯烃的官能团由-ch＝ch--ch2-和ch2＝ch-ch2-例示。“取代的烷基”或“取代的烯基”是指被一个、两个或三个取代基取代的分别如上文定义的烷基或烯基。取代基可以例如，选自由以下各项组成的组：卤素、-oh、-nh2、-n(ch3)2、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(c1-c4)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-c(＝o)nh2、-so2nh2、-c(＝nh)nh2、-c＝n、以及-no2，优选选自卤素和-oh。取代的烷基的实例包括但不限于2,2-二氟甲基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。除非另有说明，否则单独使用或与其他术语组合使用的术语“炔基”是指含有稳定碳-碳三键基团(-c≡c-)的具有所述数目的碳原子的支链或环状烃基。实例包括乙炔基和炔丙基。除非另有说明，否则单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指如上文所定义的具有指定碳原子数的烷基，该烷基经由氧原子连接至分子的剩余部分，例如像甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(“异丙氧基”)、以及高级同系物和异构体。优选的是-(c1-c3)烷氧基，具体地乙氧基和甲氧基。术语“氨甲酰基”或“氨基甲酰基”是指基团-c(＝o)nrr’，其中r和r’独立地选自氢或烃基官能团，或者其中r和r’组合形成杂环。氨甲酰基的实例包括：-c(＝o)nh2和-c(＝o)n(ch3)2。术语“氰基”是指-c≡n基团。除非另外指明，否则本身或与另一术语组合的术语“杂烷基”是指由所述数目的碳原子和一个或两个选自由o、n和s组成的组的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。该一个或多个杂原子可以被置放在杂烷基基团的任何位置处，包括杂烷基基团的剩余部分与它所连接的片段之间，以及连接至杂烷基基团中的最远端碳原子。实例包括：-o-ch2-ch2-ch3、-ch2-ch2-ch2-oh、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、以及-ch2-ch2-s(＝o)-ch3。多至两个杂原子可以是连续的，例如像-ch2-nh-och3或-ch2-ch2-s-s-ch3。除非另有说明，否则术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”本身或作为另一个取代基的一部分是指单价氟、氯、溴或碘原子。术语“硝基”是指-no2基团。术语“(cx-cy)全氟烷基”(其中x<y)是指具有最少x个碳和最多y个碳的烷基，其中所有氢原子被氟原子替代。优选的是-(c1-c6)全氟烷基，更优选的是-(c1-c3)全氟烷基，最优选的是-cf3。术语“芳族”通常是指具有一个或多个具有芳族特征的多不饱和环的碳环或杂环(即，具有(4n+2)个离域π(π)电子，其中n是整数)。除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指含有一个或多个环(典型地1个、2个或3个环)的碳环芳族系统，其中这类环可以侧悬的方式连接在一起(如联苯基)或可为稠合的(如萘)。实例包括苯基；蒽基；和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“2-(甲基烯基)苯基”是指具有以下结构式的取代的苯基二价基团：除非另外说明，否则术语“杂环”或“杂环基”或“杂环的”本身或作为另一个取代基的一部分是指未取代的或取代的稳定单环或多环杂环系统，该杂环系统由碳原子和至少一个独立地选自由n、o和s组成的组的杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。除非另外说明，否则杂环系统可以连接在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处。术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。类似地，术语“杂芳基(c1-c3)烷基”是指其中1至3个碳的亚烷基链连接至杂芳基基团的官能团，例如-ch2-ch2-吡啶基。术语“取代的杂芳基(c1-c3)烷基”是指其中杂芳基基团被取代的杂芳基(c1-c3)烷基官能团。多环杂芳基可以包括稠环。实例包括吲哚、1h-吲唑、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶等。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。实例包括二氢吲哚、四氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃基。除非另有说明，否则术语“杂环(c1-c3)烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指官能团，其中(c1-c3)亚烷基链附接至杂环基团上，例如吗啉代-ch2-ch2-。如本文所用，术语“取代的杂环(c1-c3)烷基”是指其中杂环基团被取代的杂环(c1-c3)烷基官能团。非芳族杂环的实例包括单环基团，如：氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,4-二氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、哌嗪、n-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧庚英和环氧己烷。杂芳基的实例包括：吡啶基；吡嗪基；嘧啶基，特别是2-和4-嘧啶基；哒嗪基；噻吩基；呋喃基；吡咯基，特别是2-吡咯基；咪唑基；噻唑基；噁唑基；吡唑基，特别是3-和5-吡唑基；异噻唑基；1,2,3-三唑基；1,2,4-三唑基；1,3,4-三唑基；四唑基；1,2,3-噻二唑基；1,2,3-噁二唑基；1,3,4-噻二唑基；以及1,3,4-噁二唑基。多环杂环包括芳族和非芳族多环杂环两者。多环杂环的实例包括：吲哚基，特别是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基，特别是1h-吲唑-5-基；喹啉基；四氢喹啉基；异喹啉基，特别是1-和5-异喹啉基；1,2,3,4-四氢异喹啉基；噌啉基；喹喔啉基，特别是2-和5-喹喔啉基；喹唑啉基；酞嗪基；萘啶基，特别是1,5-和1,8-萘啶基；1,4-苯并二噁烷基；香豆酰基(coumaryl)；二氢香豆酰基；苯并呋喃基，特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；1,2-苯并异噁唑基；苯并噻吩基，特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基；苯并噁唑基；苯并噻唑基，特别是2-和5-苯并噻唑基；嘌呤基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并三唑基；硫代黄嘌呤基；咔唑基；咔啉基；吖啶基；吡咯双烷基(pyrrolizidinyl)；吡咯并[2,3-b]吡啶基，特别是1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；以及喹啉烷基(quinolizidinyl)。特别优选的是4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、1h-吲唑-5-基、以及1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。杂环部分和杂芳基部分的上述列举旨在是代表性的而非限制性的。术语“取代的”是指原子或原子团置换氢作为连接至另一基团的取代基。对于芳基和杂芳基基团，术语“取代的”是指任何程度的取代，即单-取代、二-取代、三-取代、四-取代或五-取代，其中这种取代是允许的。取代基被独立地选择并且取代可在任何化学上可实现的位置处。d-核糖立体化学已经在具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、以及(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物或其前药中指示。应理解，异头碳的构型可以反转(即l-)，或者可以是d-与l-的混合物。具有式(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)和(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或前药的合成制备在一个实施例中，制备具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的方法可以包括以下步骤：(a)提供了具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐，其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐的r14是甲基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的x’不是乙酰氧基，并且其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐的r14是苯基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的x’不是苯甲酰氧基；(b)在至少摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用至少化学计量的布朗斯特酸或亲核取代试剂(任选地由醇和酰氯原位生成)处理该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐，该布朗斯特酸或亲核取代试剂(任选地由醇和酰氯原位生成)，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：在密封条件下的液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。在密封条件下的液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐。在制备具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的方法可以包括以下步骤：(a)提供了具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐，其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐的r14是甲基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的x’不是乙酰氧基，并且其中当该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐的r14是苯基时，则该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的x’不是苯甲酰氧基；(b)并且在摩尔(0<x<10)当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)当量的亲核取代试剂(任选地通过使酰氯与醇以化学计量摩尔当量反应原位生成)处理该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(2a)的化合物或衍生物，或其盐，该亲核取代试剂以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下蒸发加工步骤产生的任何挥发性副产物；以及(d)分离该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐。在制备具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，以及具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地tmsotf，以便产生具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离任选地处于特定异头比的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下，向任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下，搅拌任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，直到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式，以便分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；以及(e)干燥该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供核苷四乙酸酯；(b)用摩尔当量的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐处理该核苷四乙酸酯；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理该核苷四乙酸酯以及该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该核苷四乙酸酯，该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地该tmsotf，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的核苷四乙酸酯；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离任选地处于特定异头比的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下，向任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下，搅拌任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，直到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式，以便分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；以及(e)干燥该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，并且任选地，将具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐和一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)除去该一种或多种三甲基甲硅烷化试剂；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐处理该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(b1)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的tmsotf处理具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地tmsotf以及有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地处于特定异头比(α/β)的产生；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(d1)向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；任选地，(d2)调节该水相的ph；任选地，(d3)将该有机相与该水相分离；(e)将该水相冻干，以提供该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(e1)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在气体压力管中的甲醇中；任选地，(e2)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液冷却至-78℃；任选地，(e3)将氨气鼓泡到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液中；任选地，(e4)密封该压力管；任选地，(e5)将温度升高至-20℃；任选地，(e6)在-20℃下将该压力管冷却约12小时至约4天，以便产生具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(e7)开封该气体压力管；以及任选地，(e8)分离该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在一定体积的甲醇中；(b)向在该体积的甲醇中的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加与甲醇的体积等体积的一定体积的丙酮；(c)沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及(e)用冷甲醇洗涤该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，以及具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地tmsotf，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且r’是甲基或-c1烷基)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离任选地处于特定异头比的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供核苷四乙酸酯；(b)用化学计量当量的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐处理该核苷四乙酸酯；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理该核苷四乙酸酯以及该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该核苷四乙酸酯，具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地该tmsotf，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的核苷四乙酸酯；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离该任选地处于特定异头比的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备任选处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，并且任选地，将具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐和一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)除去该一种或多种三甲基甲硅烷化试剂；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐处理该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(b1)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的tmsotf处理具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地tmsotf以及有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基，任选地其中每个r1是tms基团)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(d1)向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基-c1烷基，任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；任选地，(d2)调节该水相的ph；任选地，(d3)将该有机相与该水相分离；以及(e)将该水相冻干，以提供该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，以及具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地tmsotf，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离该任选地处于特定异头比的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下，向该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下，搅拌该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，直到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式，以便分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；以及(e)干燥该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供核苷四乙酸酯；(b)用摩尔当量的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐处理该核苷四乙酸酯；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理该核苷四乙酸酯以及该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该核苷四乙酸酯，该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地该tmsotf，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的核苷四乙酸酯；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离该任选地处于特定异头比的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下，向该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下，搅拌该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，直到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式，以便分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；以及(e)干燥该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，并且任选地，将具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐和一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)除去该一种或多种三甲基甲硅烷化试剂；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐处理该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(b1)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的tmsotf处理具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地tmsotf以及有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药任(选地其中每个r1是tms基团)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(d1)向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；任选地，(d2)调节该水相的ph；任选地，(d3)将该有机相与该水相分离；(e)将该水相冻干，以提供该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(e1)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在气体压力管中的甲醇中；任选地，(e2)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液冷却至-78℃；任选地，(e3)将氨气鼓泡到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液中；任选地，(e4)密封该压力管；任选地，(e5)将温度升高至-20℃；任选地，(e6)在-20℃下将该压力管冷却约12小时至约4天，以便产生具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(e7)开封该气体压力管；以及任选地，(e8)分离该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在一定体积的甲醇中；(b)向在该体积的甲醇中的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药中添加与甲醇的体积等体积的一定体积的丙酮；(c)沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；以及(e)用冷甲醇洗涤该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(b)用摩尔当量的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，以及具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地tmsotf，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离该任选地处于特定异头比的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供核苷四乙酸酯；(b)用化学计量当量的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐处理该核苷四乙酸酯；任选地，(b1)用摩尔当量的tmsotf处理该核苷四乙酸酯以及该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该核苷四乙酸酯，该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，以及任选地该tmsotf，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的核苷四乙酸酯；任选地，(c3)添加丙酮；任选地，(c4)分别分离未反应的具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；以及(d)分离该任选地处于特定异头比的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，并且任选地，将具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐和一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)除去该一种或多种三甲基甲硅烷化试剂；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐处理该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(b1)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的tmsotf处理具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地tmsotf以及有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基，任选地其中每个r1是tms基团)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(d1)向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基，任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；任选地，(d2)调节该水相的ph；任选地，(d3)将该有机相与该水相分离；以及(e)将该水相冻干，以提供该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，一种制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔当量的醇(例如，甲醇或乙醇)以及至少亚摩尔当量的布朗斯特无机碱处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)；任选地，(c1)在受控条件下使用浓酸溶液中和该布朗斯特无机碱；任选地，(c2)蒸发加工和中和步骤产生的任何挥发性副产物；(d)分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离任选地处于特定异头比(α/β)的未反应的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及任选地，(d2)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式，以便分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在另一个实施例中，制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔当量(3<x<100)的醇(例如，甲醇或乙醇)以及摩尔当量(x≤20)的布朗斯特无机酸处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)在密封条件下加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇(例如甲醇或乙醇)，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(d)分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；任选地，(d2)用冷醇(例如甲醇或乙醇)洗涤该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；以及任选地，(d3)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(i-h)(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(i-h)(其中r6、r7和r8各自是氢)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式，以便分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔当量(3<x<100)的醇(例如，甲醇或乙醇)以及摩尔当量(3≤x<20)的酰氯处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)在密封条件下加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇(例如甲醇或乙醇)，以及该酰氯，以便原位生成hcl并产生该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(d)分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；任选地，(d2)用冷醇(例如甲醇或乙醇)洗涤该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；以及任选地，(d3)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(i-h)(其中r6、r7和r8各自是氢)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式，以便分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，并且任选地，将具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐和一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，通常其中每个r1是tms基团；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)除去该一种或多种三甲基甲硅烷化试剂；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐处理该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(b1)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的tmsotf处理具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地tmsotf以及有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地处于特定异头比(α/β)产生；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(d1)向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；任选地，(d2)调节该水相的ph；任选地，(d3)将该有机相与该水相分离；(e)将该水相冻干，以提供该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(f)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在气体压力管中的甲醇中；(g)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液冷却至-78℃；(h)将氨气鼓泡到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液中，以便产生该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(i)密封该压力管；(j)将温度升高至-20℃；(k)在-20℃下将该压力管冷却约12小时至约4天；(l)开封该气体压力管；以及(m)分离该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在一定体积的甲醇中；(b)向在该体积的甲醇中的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加与甲醇的体积等体积的一定体积的丙酮；(c)沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)用冷甲醇洗涤该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在一个实施例中，制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔当量的醇(例如，甲醇或乙醇)以及至少亚摩尔当量的布朗斯特无机碱处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(c1)在受控条件下使用浓酸溶液中和该碱；任选地，(c2)蒸发加工和中和步骤中从中和的反应混合物中产生的挥发性副产物；(d)分离该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及任选地，(d2)干燥该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式，以便分离该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在另一个实施例中，制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔当量(3<x<100)的醇(例如，甲醇或乙醇)以及摩尔当量(x≤20)的布朗斯特无机酸处理(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)在密封条件下加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇(例如甲醇或乙醇)，以及该布朗斯特无机酸，以便产生该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(d)分离该具有式(ia-h)的沉淀的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；任选地，(d2)用冷醇(例如甲醇或乙醇)洗涤该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；以及任选地，(d3)干燥该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式，以便分离该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔当量(3<x<100)的醇(例如，甲醇或乙醇)以及摩尔当量(3≤x<20)的酰氯处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)在密封条件下加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇(例如甲醇或乙醇)，以及该酰氯，以便原位生成hcl并产生该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(d)分离该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；任选地，(d2)用冷醇(例如甲醇或乙醇)洗涤该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；以及任选地，(d3)干燥该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下向该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加一定体积的以95:5的重量：重量比的甲醇和水，以便将大约15％的该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在该体积的甲醇和水中；(b)在50℃下搅拌该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，直到该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)全部明显溶解在该体积的甲醇和水中；(c)在搅拌下将该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)在该体积的甲醇和水中的溶液冷却至-10℃，以便沉淀该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)过滤该体积的甲醇和水以及该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式，以便分离该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)干燥该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐；任选地，(a1)用过量的一种或多种三甲基甲硅烷化试剂处理具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，并且任选地，将具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，一种或多种三甲基甲硅烷化试剂加热，回流约12小时，以便产生具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(a2)将该混合物冷却至室温；任选地，(a3)除去该一种或多种三甲基甲硅烷化试剂；(b)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐处理该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，(b1)在有机溶剂共试剂中用摩尔当量的tmsotf处理具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，以及具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐；(c)加工该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地tmsotf以及有机溶剂共试剂，以便产生该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地其中每个r1是tms基团；(d)向以下各项中添加水：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地其中每个r1是tms基团；任选地，向以下各项中添加饱和的nahco3溶液：任选地该具有式(1a)的化合物或衍生物，或其盐(任选地其中每个r1是tms基团)，任选地该具有式(2)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该tmsotf，该有机溶剂共试剂，以及该(d1)任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(任选地其中每个r1是tms基团)，以及水；任选地，(d2)调节该水相的ph；任选地，(d3)将该有机相与该水相分离；(e)将该水相冻干，以提供该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(f)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在气体压力管中的甲醇中；(g)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液冷却至-78℃；(h)将氨气鼓泡到该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药在甲醇中的溶液中，以便产生该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(i)密封该压力管；(j)将温度升高至-20℃；(k)在-20℃下将该压力管冷却约12小时至约4天；(l)开封该气体压力管；以及(m)分离该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)将该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)溶解在一定体积的甲醇中；(b)向在该体积的甲醇中的任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)中添加与甲醇的体积等体积的一定体积的丙酮；(c)沉淀该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；(d)分离该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式；以及(e)用冷甲醇洗涤该任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备任选地处于特定异头比(α/β)的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的结晶形式。在一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用磷酸化试剂处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(e)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药,其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(e)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(e)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用磷酸化试剂处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；以及(e)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(e)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(i-h)的化合物或衍生物(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(i-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用磷酸化试剂处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(e)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(e)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐(其中y3不存在)、其溶剂化物、或其前药，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢；(e)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用磷酸化试剂处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式，其中y3是氧；(e)从该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)向该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液中添加一定体积的丙酮，其中该体积的丙酮为甲醇和水的合并体积的约2至约5倍；(e)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便沉淀该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(f)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式，该体积的丙酮，以及该体积的甲醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(g)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的甲醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的甲醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的甲醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)在-20℃下冷却该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的甲醇和水，以便在该体积的甲醇和水的底部产生油层；(e)从该体积的甲醇和水底部的油层中倾析该体积的甲醇和水；以及(f)在室温下将该油层干燥，以便使该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式结晶。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在特定的实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式的另一种可替代的方法可以包括以下步骤：(a)在室温下以3:2的体积：体积比向一定体积的乙醇和水中添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，其中该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)以每毫升该体积的乙醇和水约200毫克的量被添加；(b)搅拌该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以及该体积的乙醇和水，以便将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)溶解在该体积的乙醇和水中；(c)过滤该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中的溶液，以便除去任何未溶解的固体；(d)将该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)在该体积的乙醇和水中冷却至-10℃约48小时，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；(e)从该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式中倾析该体积的乙醇和水，以便分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式；以及(f)在室温下干燥该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。本文描述的方法实现了制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的结晶形式。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(e)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，任选地该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特酸或碱处理具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特酸或碱，以便产生该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特酸或碱，以及该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ia-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(1<x≤10)摩尔当量的碳二亚胺试剂处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，碳二亚胺试剂，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该碳二亚胺试剂，以及该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，二价金属盐，以便产生该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的胺处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，胺，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该胺，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该胺，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特酸处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，布朗斯特酸，水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iii)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(1<x≤10)摩尔当量的碳二亚胺试剂处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，碳二亚胺试剂，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的胺处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，胺，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该胺，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该胺，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特酸处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，布朗斯特酸，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iiia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在(5<x<50)摩尔当量的有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓缩的碱性水溶液处理该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该还原剂试剂的浓缩的水溶液，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向水中任选地添加该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该还原剂试剂的浓缩的水溶液，该有机溶剂共试剂，以及该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)用有机溶剂任选地萃取该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该还原剂试剂的浓缩的水溶液，该有机溶剂共试剂，该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及水；以及(f)分离该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)在(1<x<10)摩尔当量的有机溶剂共试剂的存在下，用摩尔当量的还原剂试剂处理该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该还原剂试剂，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及(d)分离该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在(5<x<50)摩尔当量的有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓缩的碱性水溶液处理该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该还原剂试剂的浓缩的水溶液，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向水中任选地添加该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该还原剂试剂的浓缩的水溶液，该有机溶剂共试剂，以及该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)用有机溶剂任选地萃取该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该还原剂试剂的浓缩的水溶液，该有机溶剂共试剂，该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及水；以及(f)分离该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)在(1<x<10)摩尔当量的有机溶剂共试剂的存在下，用摩尔当量的还原剂试剂处理该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该还原剂试剂，以及该有机溶剂共试剂，以便产生该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；任选地，(c1)在减压和温度受控的条件下除去加工步骤产生的副产物；任选地，(c2)分别分离未反应的具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及(d)分离该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基。在制备具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(c1)蒸发加工步骤产生的任何挥发性副产物；(d)分离该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(d2)干燥该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(c1)蒸发加工步骤产生的任何挥发性副产物；(d)分离该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及任选地，(d2)干燥该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在(5<x<50)摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓缩的碱性水溶液处理该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该还原剂试剂的浓缩的水溶液，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，同时连续地将该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药原位萃取到有机溶剂中；任选地，(c1)通过连续地用水萃取除去加工步骤(c)产生的副产物；(d)将该有机溶剂相与该水相分离，该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该有机溶剂相中；任选地，(d1)在减压和温度受控的条件下除去有机溶剂，以便提供含有该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的粘性糊状物；(e)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及残余的有机溶剂；(f)加工该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，残余的有机溶剂，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(f1)蒸发加工步骤(f)产生的任何挥发性副产物；(g)分离该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(g1)分别分离未反应的具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(g2)干燥该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)在(5<x<50)摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓缩的碱性水溶液处理该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(i)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’甲基或-c1烷基)，该还原剂试剂的浓缩的水溶液，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，同时连续地将该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’甲基或-c1烷基)原位萃取到有机溶剂中；任选地，(c1)通过连续地用水萃取除去加工步骤(c)产生的副产物；(d)将该有机溶剂相与该水相分离，该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)溶解在该有机溶剂相中；任选地，(d1)在减压和温度受控的条件下除去有机溶剂，以便提供含有该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的粘性糊状物；(e)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，以及残余的有机溶剂；(f)加工该具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，残余的有机溶剂，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(f1)蒸发加工步骤(f)产生的任何挥发性副产物；(g)分离该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(g1)分别分离未反应的具有式(iv)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及任选地，(g2)干燥该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(c1)蒸发加工步骤产生的任何挥发性副产物；(d)分离该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(d2)干燥该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(c1)蒸发加工步骤产生的任何挥发性副产物；(d)分离该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(d1)分别分离未反应的具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及任选地，(d2)干燥该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在(5<x<50)摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓缩的碱性水溶液处理该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该还原剂试剂的浓缩的水溶液，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，同时连续地将该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药原位萃取到有机溶剂中；任选地，(c1)通过连续地用水萃取有机溶剂除去加工步骤(c)产生的副产物；(d)将该有机溶剂相与该水相分离，该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药溶解在该有机溶剂相中；任选地，(d1)在减压和温度受控的条件下除去有机溶剂，以便提供含有该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的粘性糊状物；(e)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及残余的有机溶剂；(f)加工该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，残余的有机溶剂，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(f1)蒸发加工步骤(f)产生的任何挥发性副产物；(g)分离该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(g1)分别分离未反应的具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(g2)干燥该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。在制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(b)在(5<x<50)摩尔当量的极性有机溶剂共试剂的存在下，用(1<x<10)摩尔当量的还原剂试剂的浓缩的碱性水溶液处理该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；(c)加工该具有式(ia)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’甲基或-c1烷基)，该还原剂试剂的浓缩的水溶液，以及该极性有机溶剂共试剂，以便产生具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，同时连续地将该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’甲基或-c1烷基)原位萃取到有机溶剂中；任选地，(c1)通过连续地用水萃取有机溶剂除去加工步骤(c)产生的副产物；(d)将该有机溶剂相与该水相分离，该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)溶解在该有机溶剂相中；任选地，(d1)在减压和温度受控的条件下除去有机溶剂，以便提供含有该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)的粘性糊状物；(e)用摩尔(x≤10)当量的醇(例如甲醇或乙醇)和至少催化量的布朗斯特无机碱处理该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，以及残余的有机溶剂；(f)加工该具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基)，残余的有机溶剂，该醇，以及该布朗斯特无机碱，以便产生该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(f1)蒸发加工步骤(f)产生的任何挥发性副产物；(g)分离该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(g1)分别分离未反应的具有式(iva)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是-c(o)r’，并且其中r’是甲基或-c1烷基；以及任选地，(g2)干燥该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助混合、碾磨、研磨和挤出。液体辅助混合可以在约5hz与约50hz之间进行约1分钟至约500分钟，优选在约10hz与约40hz之间进行约15分钟至约180分钟，并且最优选在约20hz与约30hz之间进行约60分钟至约120分钟。研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。在一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用磷酸化试剂处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及该磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药--其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用亚磷酸化试剂处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特碱处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及该亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用亚磷酸化试剂处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用亚磷酸化试剂处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用硫代磷酸化试剂处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及该硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ivb)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用磷酸化试剂处理该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；以及(e)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及亚磷酸化试剂，其中r6、r7和r8各自是氢；(c)加工该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤，其中y3是硫：(a)提供具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iv-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用磷酸化试剂处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药--其中y3是氧；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药--其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该硫代磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药--其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(ivc)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(e)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用磷酸化试剂处理该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7以及r8各自是氢)，该磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧)；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7以及r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧；以及任选地，(g1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是氧。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是氧)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7以及r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地，该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；以及任选地，(e1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用亚磷酸化试剂处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及亚磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7以及r8各自是氢)，该亚磷酸化试剂，以及任选地该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(d)向以下各项中添加氧化剂试剂：任选地该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3不存在；(e)加工该氧化剂试剂，任选地该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(f)向冰水中任选地添加该氧化剂试剂，任选地该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该亚磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，任选地该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3不存在)，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(f1)用碱的水溶液调节该水相的ph；(g)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(g1)用一种或多种脱保护试剂在极性有机溶剂共试剂中处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(b)用硫代磷酸化试剂处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；任选地，(b1)用(0<x≤20)摩尔当量的布朗斯特碱处理具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，以及硫代磷酸化试剂；(c)加工该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7以及r8各自是氢)，该硫代磷酸化试剂，以及任选地该布朗斯特碱，以便产生该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；(d)向冰水中任选地添加该具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6、r7和r8各自是氢)，任选地该硫代磷酸化试剂，任选地该布朗斯特碱，以及该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(iva-h)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6、r7和r8各自是氢；(e)分离该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)，以便除去r7、r8、y1、和/或y2的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：液体辅助研磨和挤出。液体辅助研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中y3是硫。在制备具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中y3是硫)的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂和分离溶剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(1<x≤10)摩尔当量的碳二亚胺试剂处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，碳二亚胺试剂，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的胺处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，胺，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该胺，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该胺，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特酸处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，布朗斯特酸，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(v)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)纯化该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(vi)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在一个实施例中，制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的碳二亚胺试剂处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，碳二亚胺试剂，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该碳二亚胺试剂，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在另一个实施例中，制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的胺处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，胺，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该胺，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该胺，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。在又另一个实施例中，制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的方法可以包括以下步骤：(a)提供具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(b)在以最高达10摩尔当量的量的水或有机溶剂共试剂的存在下，用具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，以及(0<x≤10)摩尔当量的布朗斯特酸处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(b1)用至少催化量的二价金属盐处理具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，布朗斯特酸，以及水或有机溶剂共试剂；(c)加工该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，以及任选地，该二价金属盐，以便产生该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；(d)向冰水中任选地添加该具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，任选地该具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐，任选地该布朗斯特酸，该水或有机溶剂共试剂，任选地该二价金属盐，以及该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，该极性有机溶剂共试剂，以及任选地额外的添加剂；任选地，(d1)用碱的水溶液调节该水相的ph；任选地，(d2)分离未反应的具有式(va)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；任选地，(d3)分离未反应的具有式(3)的化合物或衍生物，或其盐；(e)分离该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药；以及任选地，(e1)在极性有机溶剂共试剂中用一种或多种脱保护试剂处理该具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药，以便除去r7、r8、r9、r10、y1、和/或w1的任何保护基。加工可以在批加工条件下或通过连续加工进行。连续地加工可以包括一种或多种选自由以下各项组成的组的搅拌方法：连续研磨和挤出。连续研磨可以在约50rpm与约200rpm之间、优选在约75rpm与约150rpm之间、并且最优选在约100rpm与约130rpm之间进行。本文描述的方法实现了在几乎无溶剂的条件下制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药。在制备具有式(via)的化合物或衍生物，或其盐、其溶剂化物、或其前药的上述方法中使用的极性有机溶剂共试剂可以是来自以下各项的极性有机溶剂：例如优选表2中列出的第2类残留溶剂，或者任选地(用于非人使用)在美国药典和国家处方集(thenationalformulary,unitedstatespharmacopeia)30<467>(美国药典委员会(u.s.pharmacopeialconvention)2006)(usp30在<467>)中的表3中列出的第3类残留溶剂，该文献以其全文通过引用结合在此。应理解，可将ph调节至一种或多种产物化合物或一种或多种衍生物的等电点，或接近中性ph。该一种或多种产物化合物或一种或多种衍生物的沉淀可以使用适当的水可混溶的溶剂或其他通常无毒的溶剂进行。以上方案a中示出了任选地以特定的异头比(α/β)化学选择性和任选地立体选择性地合成具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案b中示出了化学选择性地合成具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案c中示出了化学选择性地合成具有式(i-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的替代实施例。以上方案d中示出了化学选择性地合成具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案e中示出了化学选择性地合成具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的替代实施例。以上方案f中示出了化学选择性地合成具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案g中示出了化学选择性和任选地立体选择性地合成具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案h中示出了化学选择性地合成具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案i中示出了化学选择性地合成具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的替代实施例。以上方案j中示出了化学选择性地合成具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。以上方案k中示出了化学选择性地合成具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的替代实施例。以上方案l中示出了化学选择性地合成具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的实施例。在以上方案a-l中示出的实施例中：任选地，其中作为抗衡离子的x-是不存在的，或当x-存在时，x-选自由以下各项组成的组：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、谷氨酸根、天冬氨酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、三氯甲磺酸根、三溴甲磺酸根、以及三氟乙酸根；任选地，其中当x-不存在时，任选地抗衡离子是内盐；任选地，x-是选自一元羧酸、二羧酸、或多元羧酸的取代或未取代的羧酸的阴离子；并且，任选地，x-是取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸，乳酸的阴离子为乳酸根)、或三卤代乙酸根，其选自三氯乙酸根、三溴乙酸根和三氟乙酸根；并且，任选地，x-是选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸的未取代的一元羧酸的阴离子，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；并且，任选地，x-是取代的或未取代的氨基酸(即氨基-一元羧酸或氨基-二羧酸，任选地选自谷氨酸和天冬氨酸)的阴离子，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；并且，任选地，x-是抗坏血酸的阴离子，为抗坏血酸根；并且，任选地，x-是选自氟离子、氯离子、溴离子、或碘离子的卤离子；并且，任选地，x-是取代或未取代的磺酸根的阴离子，进一步任选地是选自三氟甲磺酸根、三溴甲磺酸根或三氯甲磺酸根的三卤代甲磺酸根；并且，任选地，x-是取代或未取代的碳酸根的阴离子，进一步任选地碳酸氢根；并且，任选地，x-是取代或未取代的谷胱甘肽或谷胱甘肽二硫化物的阴离子；其中该取代的羧酸、取代的一元羧酸、取代的丙酸、取代的乙酸、取代的氨基酸、取代的磺酸根、取代的碳酸根、取代的谷胱甘肽、和取代的谷胱甘肽二硫化物被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中x’选自由以下各项组成的组：氟、氯、溴、碘、hco2、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、谷氨酰基氧基、天冬氨酰基氧基、抗坏血酸基氧基、苯甲酰氧基、hoco2、柠檬酰基氧基、氨基甲酰基氧基、葡萄糖基氧基、乳酰基氧基、甲基溴、甲基磺酰基、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酰基氧基、磺酰氧基(sulfoxy)、三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基、三溴甲烷磺酰氧基、以及三氟乙酰氧基；y1和y2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和y2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；w1和w2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、钠、钾、锂、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的氨基、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、和取代的氨基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，w1和w2一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；或可替代地，y1和w1一起选自由以下各项组成的组：钠、钾、锂、镁、钙、锶、钡、以及取代或未取代的2-(甲基烯基)苯基；其中该取代的2-(甲基烯基)苯基被一至四个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；任选地，其中y3是氧、硫或不存在；任选地，其中w3是氧、硫或不存在；z1和z2各自独立地是nh或氧；z3、z4、z5和z6各自独立地是氮或氧；m是1或2；n是0或1；q是1或2；t是1或2；u是1或2；每个r1独立地选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、蝶芪酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、tms、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中当r1是氢、z2是氧、m是1、并且n是0时，该化合物或衍生物可任选地呈该化合物或衍生物的羧酸根阴离子共轭碱物种的形式，进一步任选地与选自由以下各项组成的组带正电荷的抗衡离子缔合：碱金属、碱土金属、过渡金属、以及碱加成阳离子；ra选自由以下各项组成的组：-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)3-nh-c(nh2)(＝nh)、-ch2c(＝o)nh2、-ch2cooh、-ch2sh、-(ch2)2c(＝o)-nh2、-(ch2)2cooh、-ch2-(2-咪唑基)、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch2ch(ch3)2、-(ch2)4-nh2、-(ch2)2-s-ch3、苯基、-ch2-苯基、-ch2-oh、-ch(oh)-ch3、-ch2-(3-吲哚基)、-ch2-(4-羟基苯基)、-ch(ch3)2、-nh2、以及-ch2-ch3；每个rb独立地是氢或-(c1-c8)烷基；每个rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c8)烷基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二氢吡啶基、具有式(i)的化合物或衍生物的基团、以及维生素b7酯(生物素基)；其中该取代的吡啶基和取代的1,4-二氢吡啶基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrb2、-c(＝nrb)nrb2、-orb、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrb2、-(c1-c6)亚烷基-nrb2、-nrb2、-nrbc(o)rb、-nrbc(o)o(c1-c6)烷基、-nrbc(o)nrb2、-nrbso2nrb2、-srb、-s(o)rb、-so2rb、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrb2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orb；r2和r3各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r4选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；其中c*具有的绝对构型为r或s、或r和s的混合物；r5选自由以下各项组成的组：氢、-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r6选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽二硫化物酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r’选自由以下各项组成的组：氢、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、维生素b1酯、维生素b2酯、维生素b6酯、胆碱酯、生物素酯、维生素a酯、白藜芦醇酯、芳基(c1-c4)烷基、杂环(c1-c4)烷基、-n(ra)-co2rc、-n(ra)-co2rb、-c**h-(ra)-nh2、以及-c**h-(ra)-co2rb；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、和取代的杂环被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r7和r8独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r9和r10独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r11选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；r12选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；每个r13独立地选自由以下各项组成的组：氢、-c(o)r’、-c(o)or’、-c(o)nhr’、取代或未取代的(c1-c8)烷基、取代或未取代的(c1-c8)环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基(c1-c4)烷基、以及取代或未取代的杂环(c1-c4)烷基；其中该取代的(c1-c8)烷基、取代的(c1-c8)环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环、取代的芳基(c1-c4)烷基、和取代的杂环(c1-c4)烷基被一至五个独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：-(c1-c6)烷基、-(c2-c6)烯基、-(c2-c6)炔基、卤素、-cn、-no2、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrc2、-c(＝nrc)nrc2、-orc、-oc(o)(c1-c6)烷基、-oc(o)o(c1-c6)烷基、-oc(o)nrc2、-(c1-c6)亚烷基-nrc2、-nrc2、-nrcc(o)rc、-nrcc(o)o(c1-c6)烷基、-nrcc(o)nrc2、-nrcso2nrc2、-src、-s(o)rc、-so2rc、-oso2(c1-c6)烷基、-so2nrc2、-(c1-c6)全氟烷基、以及-(c1-c6)亚烷基-orc；前提是c**的绝对构型是r或s、或r和s的混合物。如上文所论述，目前的现有技术方法在大多数情况下利用酶和溶剂介导的方法来制备烟酰基核苷和还原烟酰基核苷、其改性衍生物、其磷酸化的类似物以及其腺苷二核苷酸共轭物。此类方法麻烦、效率低下且不可规模化。如本文所用，术语“一种或多种三甲基甲硅烷基化剂”或“一种或多种三甲基甲硅烷基化试剂”，单独或与其它术语组合，是指如下化合物，该化合物包含各自共价地键合到三个甲基(即三甲基甲硅烷基(“tms”))上的一个或多个四价硅原子，并且与含有氧-氢或氮-氢共价键的有机化合物反应后产生其中氧-氢或氮-氢共价键的氢已被三甲基甲硅烷基(tms)替代使得硅原子反而与氧或氮共价地键合的有机化合物。优选地通过在任选地至少催化量的硫酸铵(“(nh4)2so4”)的情况下将有机化合物溶解在作为三甲基甲硅烷基化试剂的过量摩尔当量的六甲基二硅氮烷(“hmds”)中来进行三甲基甲硅烷基化。优选的反应条件包括0℃至回流的温度和约2小时至约12小时的时间。应注意，还可以通过将有机化合物溶解在有机溶剂中并且使其与过量的三甲基甲硅烷基氯在过量的有机胺碱(例如三乙胺(“et3n”或“tea”))的存在下、任选地进一步在hmds的存在下反应来进行三甲基甲硅烷基化。应注意，可替代地可以通过使用过量的双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(“bsa”)作为三甲基甲硅烷基化试剂来进行三甲基甲硅烷基化。本领域技术人员知道可用于引入三甲基甲硅烷基的另外的方法，因为一种或多种三甲基甲硅烷基化剂和一种或多种三甲基甲硅烷基化试剂已在化学文献中广泛记载。如本文所用，术语“磷酸化剂”或“磷酸化试剂”，单独或与其它术语组合，是指包含呈+5氧化态的磷原子并且在与含羟基的化合物反应后产生磷酸三酯的化合物。一种合适的磷酸化剂或磷酸化试剂是三氯氧化磷(pocl3)。其他合适的磷酸化剂或磷酸化试剂(或磷试剂体系)包括具有式p(o)cl(orx)(ory)的化合物，这些化合物包括cas编号2524-64-3、6609-64-9、814-49-3、14254-41-2、2574-25-6、813-77-4、1499-17-8、2510-89-6、819-43-2、5381-98-6、538-37-4、57188-46-2、81639-99-8、17672-53-6、4090-55-5、17776-78-2、6630-13-3、56119-60-9、77075-54-8、89104-48-3、6546-97-0、6630-15-5、16383-57-6、381-44-2、124648-60-8、17788-08-8、58377-73-4、6630-14-4、17158-87-1、17677-92-8、51103-92-5、52258-06-7、56623-07-5、58377-74-5、85363-77-5、112966-13-9、167907-25-7、179695-78-4、877458-32-7、1424937-89-2、1424939-04-7、2035-83-8、127164-51-6、6719-79-5、59819-52-2、69919-18-2、77181-80-7、4040-23-7、6533-33-1、6719-82-0、6719-84-2、22939-24-8、27315-40-8、28888-24-6、61550-37-6、73992-66-2、86531-53-5、96357-53-8、108249-87-2、343863-91-2、875893-99-5、714-87-4、6087-94-1、13674-83-4、56883-17-1、88805-00-9、92401-83-7、93115-98-1、120628-26-4、130312-59-3、315179-27-2、1388636-60-9、1388636-61-0；以及具有式p(o)cl2(orz)的化合物，这些化合物包括cas编号770-12-7、1498-51-7、15074-54-1、777-52-6、677-24-7、772-79-2、4167-02-6、1455-05-6、31651-76-0、53676-22-5、18868-46-7、53676-18-9、940-18-1、84681-46-9、878-17-1、105053-57-4、149864-64-2、6964-36-9、18350-98-6、53676-17-8、60223-35-0、25359-51-7、2035-84-9、2196-02-3、382608-79-9、775-08-6、30333-08-5、1479-10-3、2213-71-0、5305-82-8、5995-77-7、13674-82-3、13825-97-3、17788-07-7、19430-76-3、19430-77-4、20056-41-1、20464-68-0、31735-82-7、36196-79-9、41998-90-7、52198-45-5、53121-39-4、53121-41-8、99884-77-2、105053-58-5、125440-36-0、140468-02-6、140468-03-7、184528-24-5、870673-87-3、916893-01-1、1498-52-8、20464-67-9、38135-34-1、41240-73-7、62485-00-1、78840-91-2、313946-12-2、1242826-74-9。rx、ry、以及rz可以相同或不同，并且包括但不限于简单烷基。如本文所用，术语“亚磷酸化剂”或“亚磷酸化试剂”单独或与其它术语组合，是指包含呈+3氧化态的磷原子并且在与含羟基的化合物反应后产生亚磷酸三酯的化合物。如本文所用，术语“硫代磷酸化剂”，单独或与其它术语组合，是指包含呈+5氧化态并与硫原子键合的磷原子并且在与含有羟基的化合物反应后产生硫代磷酸三酯的化合物。一种合适的硫代磷酸化试剂是硫代磷酰氯(phoshorylthiochloride)(p(s)cl3)。如本文所用，术语“碳二亚胺试剂”，单独或与其它术语组合，是指烷基碳二亚胺试剂，包括但不限于二环己基碳二亚胺(“dcc”)、二异丙基碳二亚胺(“dci”)、以及乙基-(n’,n-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(“edc”)。不受理论束缚，据信碳二亚胺试剂可以活化一种磷酸单酯以被另一种磷酸单酯替代，随后形成焦磷酸酯键。如本文所用，术语“二价金属盐”，单独或与其它术语组合，是指包含由金属元素产生的阳离子物种的离子化合物，其可以获得+2的形式电荷(即“二价的”)。此类金属元素包括但不限于锌(即“zn+2”)、镁(即“mg+2”)、锰(即“mn+2”)、以及镉(即“cd+2”)。不受理论束缚，据信二价金属盐将促进经活化的单磷酸酯(例如，吗啉酸酯或氨基磷酸酯(phosphoroimidazolates))与另一种单磷酸酯的反应，以实现所希望的焦磷酸酯键并产生所希望的腺苷二核苷酸共轭物。不受理论束缚，据信单磷酸酯可通过与适当的胺反应而作为氨基磷酸酯被活化。经活化的单磷酸酯可以然后与另一种单磷酸酯反应以实现所希望的焦磷酸酯键并产生所希望的腺苷二核苷酸共轭物。胺的非限制性实例包括例如吗啉、以及本文目前披露的其他胺。可替代地，不受理论束缚，据信单磷酸酯可以通过与酸以一定的量反应来活化，其量的范围是从催化量一直到化学计算量或摩尔当量。酸的非限制性实例是本文目前披露的。本领域普通技术人员知道可用于引入焦磷酸酯键的另外的方法，因为用于合成焦磷酸酯键的条件和试剂已在化学文献中广泛记载。通过本披露的方法合成的具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、和/或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，以及中间体可以通过从它们的反应混合物分离并通过标准技术如过滤、液液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法(包括快速柱色谱、制备型tlc、hptlc、hplc、或rp-hplc)来纯化。用于纯化具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)和/或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的一种优选的方法包括将该化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药从溶剂中结晶以形成优选该化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的结晶形式。结晶之后，通过除蒸发之外的方法例如过滤或倾析来除去结晶溶剂，并且然后优选使用纯溶剂(或纯溶剂的混合物)洗涤这些晶体。用于结晶的优选溶剂包括水；醇，特别是含有最高达四个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、丁-2-醇、和2-甲基-2-丙醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、和1,4-二噁烷；羧酸，例如甲酸和乙酸；烃溶剂，例如戊烷、己烷、和甲苯；及其混合物，特别是含水混合物，如含水甲醇、含水乙醇、含水异丙醇、和含水丙酮。优选地使用优选至少分析级、并且更优选医药级的纯溶剂。在本发明方法的优选实施例中，产物是如此分离的。在通过本披露的方法合成的具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、和/或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药中，这些通过本披露的方法合成的具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、和/或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药优选地以结晶形式制备或由结晶形式制备，优选根据此种方法制备。可替代地，通过本披露的方法合成的具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、和/或(vi)的化合物或衍生物或其盐、其溶剂化物、或其前药可以在离子交换纯化后使用冻干技术或冷冻干燥技术来分离，从而避免使用非水性溶剂。以上描述的合成方法反映了汇集合成策略。因此，可以在缩合或偶联这些化合物以形成目标化合物之前单独合成并详细阐述两种组分。这些汇集合成方案允许目标化合物主链的组装步骤的安排和可衍生化官能团的衍生化以适应官能团敏感度和/或允许官能团或元素在目标化合物主链经由所描述的缩合反应或偶联反应进行组装之前抑或之后被引入。本领域的技术人员将理解的是，通过本披露的方法合成的化合物中的某些芳香族的取代基、以上方法中使用的中间体、或通过本披露的方法合成的化合物的前体可以通过采用芳香族取代反应以引入或替代取代基或者通过使用官能团转化以修饰现有取代基或者其组合来引入。可以在以上提及的方法之前抑或紧接着以上提及的方法来实现此类反应，并且此类反应作为本发明的方法方面的一部分被包括在内。用于此类程序的试剂和反应条件是本领域中已知的。可以使用的程序的具体实例包括但不限于芳香族环例如经由硝化、卤化或酰化进行亲电子官能化；硝基例如经由还原(如通过催化氢化)而转化为氨基；氨基或羟基的酰化、烷基化或磺酰化；氨基经由转化成中间体重氮盐、接着进行该重氮盐的亲核取代或自由基取代而被另一个官能团替代；或者卤素例如经由亲核取代反应或有机金属催化的取代反应而被另一个基团替代。另外，在上述方法中，可能对反应条件敏感的某些官能团可以通过保护基团进行保护。保护基团是可能另外与进行特定反应所需的条件不相容的化学官能团的衍生物，在进行该反应之后，可除去该保护基团以重新生成原始官能团，这由此被认为已“受到保护”。作为用于合成通过本披露的方法合成的化合物的任一试剂的结构组分的任何化学官能团可以任选地用化学保护基团进行保护，如果这一保护基团可用于合成通过本披露方法合成的化合物。本领域的技术人员知道何时指定保护基团、如何选择此类基团、以及可以用于选择性地引入和选择性地除去它们的方法，因为选择和使用保护基团的方法已在化学文献中广泛记载。用于选择、掺入和除去化学官能团的技术可以例如在theodoraw.greene&peterg.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团](约翰·威利父子公司(johnwiley&sons,inc.)，1999)中找到，其全部披露内容通过引用结合在此。除使用保护基团之外，还可以将敏感性官能团作为合成前体引入到中间体或最终产物所需要的官能团中。这种官能团的实例是芳香族硝基(-no2)。芳香族硝基不经历芳香族氨基的任何亲核反应。然而，硝基可以用作受保护的氨基的等效物，因为它在温和条件下容易还原成氨基，相较于大多数其他官能团这些温和条件对于硝基是有选择性的。本领域的技术人员将理解的是，所描述的方法不是排他性手段，通过该手段可以合成通过本披露的方法合成的化合物并且合成有机反应的极其广泛的组成成分对于可能用于合成通过本披露的方法合成的化合物是可用的。本领域的技术人员知道如何选择和实施适当的合成途径。合适的合成方法可以通过参考文献来鉴别，包括参考来源如comprehensiveorganicsynthesis[综合有机合成](b.m.trost和i.fleming编辑,pergamonpress[培格曼出版社]1991)；comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformations[综合有机官能团转化](a.r.katritzky,o.meth-cohn,和c.w.rees编辑,pergamonpress[培格曼出版社]1996)；comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformationsii[综合有机官能团转化ii](a.r.katritzky和r.j.k.taylor编辑,第2版,elsevier[爱思唯尔]2004)；comprehensiveheterocyclicchemistry[综合杂环化学](a.r.katritzky和c.w.rees编辑,pergamonpress[培格曼出版社]1984)；comprehensiveheterocyclicchemistryii[综合杂环化学ii](a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.v.scriven编辑,pergamonpress[培格曼出版社]1996)；以及j.march,advancedorganicchemistry[高等有机化学](第4版，约翰·威利父子公司1992)。根据本披露的方法合成的化合物或衍生物的盐通过本披露的方法合成的化合物或衍生物可以采取盐的形式。术语“盐”包括游离酸或游离碱的加成盐，这些加成盐是通过本披露的方法合成的化合物或衍生物。术语“药学上可接受的盐”是指具有在药学应用中提供效用的范围内的毒性特征曲线(profiles)的盐。合适的药学上可接受的酸溶液盐可以由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、以及磷酸。适当的有机酸可以选自脂族酸、环脂族酸、芳香族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸、以及磺酸类的有机酸，它们的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸(mandelic)、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、以及半乳糖醛酸。在具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，即含有氨基、吡啶、或还原吡啶的化合物的本发明实例中，可以将所述化合物作为无机酸或强有机酸例如盐酸或三氟乙酸的盐进行分离。通过本披露的方法合成的化合物或衍生物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，其包括碱金属盐、碱土金属盐以及过渡金属盐，例如像钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、和锌盐。此外，通过本披露的方法合成的化合物的碱加成盐包括例如铵盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺形成的有机盐，例如像n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)、氨丁三醇(三(羟甲基)甲胺)、以及普鲁卡因。所有的这些盐可以通过常规方法由具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、(vi)的相应的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，通过使例如适当的酸或碱与具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药反应来制备。优选地，这些盐呈结晶形式，或者可替代地呈干燥或冷冻干燥形式。本领域技术人员将知道如何制备和选择合适的盐形式，例如，如在p.h.stahl和c.g.wermuth,handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse[药用盐手册：特性、选择和使用](wiley-vch[威利出版社]2002)中描述的。如本文所用的术语“前药”是指当施用于生物系统时由于一种或多种自发化学反应、一种或多种酶催化的化学反应和/或一种或多种代谢化学反应、或各自的组合而产生生物活性化合物的任何化合物。使用与官能度相关的基团形成标准前药，例如与药物结合的-oh、-sh、-cooh、-nr2，这些标准前药在体内裂解。标准前药包括但不限于羧酸酯，其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基，以及羟基、硫醇和胺的酯，其中所附接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基，磷酸酯或硫酸酯。所阐明的基团是示例性的而非详尽的，并且本领域技术人员能够制备其他已知的多种前药。具有式(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、和/或(vi)的化合物或衍生物的此类前药均落入本发明方法的范围内。前药必须经历某种形式的化学转化以产生化合物或衍生物，其是生物活性的或者是生物活性化合物的前体。在一些情况下，前药是生物活性的，通常低于药物本身，并且通过改善的口服生物利用度、药效学半衰期等用于改善药物功效或安全性。如本文所用，术语“衍生物”，单独或与其它术语组合，可以包含前药。本披露的营养组合物可以与营养学上可接受的载体组合来给药。此类配制品中的活性成分可以构成按重量计从1％至按重量计99％或者可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％。“营养学上可接受的载体”意指与该配制品的其他成分相容并对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。根据一个实施例，适合的营养学上可接受的载体可以包括乙醇、含水乙醇混合物、水、果汁和/或蔬菜汁、以及其组合。递送系统适合的剂型包括片剂、胶囊、溶液、混悬剂、粉剂、胶剂、以及糖食。舌下递送系统包括但不限于舌下和舌上的可溶药片、液滴、以及饮料。可以使用可食性膜、亲水性聚合物、口服可溶膜、或口服可溶条带。其他有用的递送系统包括口服或鼻腔喷雾或吸入剂等。对于口服给药，具有式(2)、(i)、(i-h)、(ii)、(iii)、(iv)、(iv-h)、(v)、或(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药可以进一步与一种或多种固体无活性成分组合以用于制备片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂或其他适合的剂型。例如，活性剂可以与至少一种赋形剂组合，该至少一种赋形剂如填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶液延迟剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂、或润滑剂。其他有用的赋形剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘露醇、木糖醇、甜味剂、淀粉、羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅石、明胶、二氧化硅等。通过本披露的方法合成的化合物或衍生物连同常规佐剂、载体或稀释剂可以因此置于药物组合物及其单位剂型的形式中。这类形式包括固体，并且特别地片剂、填充的胶囊、粉剂、以及丸粒形式；以及液体，特别地水性或非水性溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、以及填充有它们的胶囊(全部用于口服使用)、用于直肠给药的栓剂、以及用于胃肠外使用的无菌可注射溶液。在具有或不具有附加的活性化合物或成分(principals)的情况下，此类药物组合物及其单位剂型可包括以常规比例的常规成分，并且此类单位剂型可以含有与有待使用的预期日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。通过本披露的方法合成的化合物或衍生物可以广泛多种口服和胃肠外剂型给药。对于本领域技术人员将是显而易见的是，以下剂型可以包含作为活性组分的通过本披露的方法合成的化学化合物或衍生物或者通过本披露的方法合成的化学化合物或衍生物的药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。对于由通过本披露的方法合成的化学化合物或衍生物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体抑或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包囊材料的物质。在粉剂中，载体为精细分散的固体，其与精细分散的活性组分混合。在片剂中，该活性组分与具有必要粘合力的载体按合适比例混合并按所希望的形状和尺寸压紧。这些粉剂和片剂优选含有从约5％或10％至约70％的通过本披露的方法合成的一种或多种活性化合物或一种或多种衍生物。合适的载体是微晶纤维素、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等，并且其他的赋形剂可包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、二氧化硅等。术语“制剂”旨在包括与作为载体的包囊材料一起提供胶囊的活性化合物的配制品，其中在具有或不具有多种载体的情况下，该活性组分由载体围绕，因此，它与该载体相结合。包括片剂、粉剂、胶囊、丸剂、小药囊剂、以及锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、小药囊剂、以及锭剂可以用作适用于口服给药的固体形式。液体制剂包括溶液、混悬剂、以及乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液体制剂可以被配制为呈含水聚乙二醇溶液的溶液。通过本披露的方法合成的化学化合物或衍生物可因此被配制用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)并且可例如以单位剂量提供在安瓿、预填充注射器、小体积输注或者具有添加的防腐剂的多剂量容器中。这些组合物可以采取此类形式，如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可呈用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原水复原的粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液冻干获得。适用于口服使用的含水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并按需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂、以及增稠剂来制备。适用于口服使用的含水混悬剂可以通过将精细分散的活性组分分散于具有粘性材料的水中来制备，该粘性材料如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他众所周知的悬浮剂。适用于口腔的局部给药的组合物包括锭剂，该锭剂包含处于调味基料、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，该软锭剂包含处于惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口剂，该漱口剂包含处于合适液体载体中的活性成分。溶液或混悬剂是通过常规手段，例如用滴管、吸移管或喷雾器直接施用至鼻腔。可以单剂量或多剂量形式提供这些组合物。在旨在给药到呼吸道的组合物中，包括鼻内组合物，该化合物或衍生物通常将具有小的粒度，例如大约5微米或更小。可以通过本领域已知的方式、例如通过微粉化来获得这一粒度。这些药物制剂优选处于单位剂型中。在此种形式中，该制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装件含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及处于小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或者它可以是适当数目的处于包装形式中的这些剂型中的任一种。用于口服给药的片剂、胶囊和锭剂和用于口服使用的液体是优选的组合物。用于施用到鼻腔或呼吸道中的溶液或混悬剂是优选的组合物。用于局部给药到表皮的经皮贴片是优选的。关于配制和给药的技术的进一步的细节可以在最新版本的remington’spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(mackpublishingco.))中找到。用于口服给药的固体营养组合物可任选地含有除以上列举的营养组合物成分或化合物之外：载体材料，如玉米淀粉、明胶、阿拉伯胶、微晶纤维素、高岭土、磷酸二钙、碳酸钙、氯化钠、海藻酸等；粘合剂，包括阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、硅酮流体、滑石、蜡、油、胶体二氧化硅等。此类赋形剂的有用性在本领域是众所周知的。与用于预防和/或治疗炎症、感冒和/或流感的方法有关的用于口服给药的液体营养组合物可以在水或其他水性媒介物中制备。除以上列举的成分或化合物之外，液体营养组合物可包含悬浮剂，例如像甲基纤维素、海藻酸盐、黄蓍胶、果胶、藻酸钠系列产品(kelgin)、角叉菜胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。这些液体营养组合物可以处于溶液、乳剂、糖浆剂、凝胶、或酏剂的形式中，包含或含有润湿剂、甜味剂、以及着色剂和调味剂连同以上列举的成分或化合物一起。可以通过常规方法来制备多种液体和粉剂营养组合物。考虑了多种即饮配制品(“rtd”)。给药途径这些组合物可以通过任何适合的途径来给药，该途径包括但不限于口服、舌下、颊内、眼睛、肺部、直肠、以及胃肠外给药，或者作为口部或鼻用喷雾(例如，吸入雾化蒸汽、液滴或固体颗粒)。胃肠外给药包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内(例如，至膀胱)、真皮内、经皮、局部、或皮下给药。在本发明的范围内还考虑将药物组合物以受控的配制品滴注到患者身体中，以在随后的时间内发生系统或局部的药物释放。例如，该药物可以被局限于贮库中以受控地释放到循环中或者释放到局部位点。本披露的药物组合物可以是适用于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或胃肠外(包括皮肤、皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些组合物，或者是处于适用于通过吸入或吹入(包括粉剂和液体气溶胶剂给药)或者通过缓释系统来给药的形式的那些组合物。合适的缓释系统实例包括含有通过本披露的方法合成的化合物或衍生物的固体亲水性聚合物的半渗透基质，这些基质可以处于成型的物品例如膜或微胶囊的形式。以上描述的方法可以进一步结合以下实例来理解。此外，提供以下非限制性实例来说明本发明。所阐明的合成路径适用于本发明的其他实施例。描述为一般方法的合成程序描述了据信对于进行所指示的合成将典型地有效的合成程序。然而，本领域的技术人员将理解的是，可能需要改变本发明的任何给定实施例的程序，例如改变步骤的顺序和/或所使用的化学试剂。可以通过常规技术来纯化产物，这些常规技术将例如根据所产生的副产物的量、通过本发明方法合成的化合物或衍生物的物理特性而变化。实例1a.[(2r,3r,4r)-3,4-二乙酸基-5-氯四氢呋喃-2-基]甲基乙酸酯(化合物1)的合成制备：具有式(2)的化合物：r6＝r7＝r8＝乙酰基，x＝氯离子。向500毫升圆底烧瓶中添加[(2r,3r,4r)-3,4,5-三乙酸基四氢呋喃-2-基]甲基乙酸酯(100g，314.19mmol)并装入乙酰氯(111.7ml，1579.96mmol)。使用冰浴将混合物冷却至0℃，并缓慢地逐滴添加乙醇(55.04ml，942.58mmol)。一旦添加全部乙醇，使溶液在密封条件下在0℃下搅拌一小时。通过1hnmr判断反应完成，并且将混合物在旋转蒸发器上小心地浓缩。产物(91.3g)，化合物1无需进一步纯化即可用于下一步骤。如图1所见，nmr示出87％转化为产物氯代核苷三乙酸酯(7％未反应的[(2r,3r,4r)-3,4,5-三乙酸基四氢呋喃-2-基]甲基乙酸酯和6％α-氯代核苷三乙酸酯)。图5对回收的未反应的起始材料([(2r,3r,4r)-3,4,5-三乙酸基四氢呋喃-2-基]甲基乙酸酯)(底部)的1hnmr光谱和相同化学品的定量纯的样品(顶部)的1hnmr光谱进行比较。b.烟酰胺核苷三乙酸酯氯化物(化合物2)的合成制备：具有式(ia)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝nh，r2＝r3＝r4＝r5＝氢，x-＝氯离子，r6＝r7＝r8＝乙酰基。向化合物1(86％，92.59g，0.27mol，1当量)中添加烟酰胺(33g，0.27mol，1当量)和乙腈(84.67ml，1.62mol，6当量)，并且使烧瓶装上回流冷凝器并加热至70℃持续20分钟。1hnmr示出反应完成。如图2所见，1hnmr示出93％转化率(通过1hnmr积分测定)，以及大约7％未反应的烟酰胺。α:β异头比为大约4:6。预期这些结果可以在假设施用适当的密封容器后改进。图3描绘了反应混合物在除去乙腈溶剂之后的1hnmr光谱。在仍然70℃的同时，添加丙酮(约100ml)并将反应在真空下过滤。重要的是糖基化反应完成后立即添加丙酮，此时反应混合物仍然温热，接着立即过滤。将滤饼用丙酮再洗涤2次(2×100-150ml)并且然后收集固体并在高真空下干燥。随后将样品用丙酮洗涤直至已经沉淀的白色固体变成自由流动的白色粉体，然后在真空下过滤该自由流动的白色粉体。如图4所示，滤液的1hnmr证实白色粉末是化合物2的β-异头物(大约54g)，其作为自由流动的白色粉体获得。1hnmr证实非常小痕量的化合物2的α-异头物，以及烟酰胺。这些可以通过进一步用丙酮洗涤来除去，因为最终产物的目视检查证实其中一些剩余的小团块。随着样品变得更浓，丙酮洗涤液变成粘稠的黄色油，并且白色晶体开始沉淀。在用乙醚洗涤以除去痕量的黄色油后，对白色晶体进行1hnmr，并且nmr示出这些晶体为四乙酸酯核苷(从化合物1的合成制备中未反应的)。已经证明丙酮是用于分离化合物2的β-异头物与α-异头物、以及除去其他杂质的有效溶剂。用丙酮多次洗涤，提供纯β-异头物。1hnmr(400mhz,meod):δppm9.61(s,1h,芳香族的),9.30(dt,j＝6.3,1.4hz,1h,芳香族的),9.10(dt,j＝8.2,1.4hz,1h,芳香族的),8.37(dd,j＝8.2,6.3hz,1h,芳香族的),6.60(d,j＝3.9hz,1h,h-1(异头物的)),5.60(dd,j＝5.6,3.9hz,1h,h-2),5.46(t,j＝5.6hz,1h,h-3),4.81-4.84(m,1h,h-4),4.61(abx,ja,a＝13.1hz,ja,b＝3.5,1h,h-5),4.51(abx,ja,a＝13.0hz,ja,b＝2.8hz,1h,h-5’),2.20(s,3h,oac),2.17(s,3h,oac),2.16(s,3h,oac).13cnmr(100mhz,meod):δppm172.1,171.6,171.2(3xc(＝o)ch3),164.9(c(＝o)nh2),147.0,144.3,142.3,136.2,129.6(芳香族的),99.4(c-1(异头物的)),84.4(c-4),77.6(c-2),70.7(c-3),63.5(c-5).分离化合物2的α-异头物以便获得完全表征并确定其物理外观。如此，浓缩合并的丙酮洗涤液。图6示出了经浓缩合并的丙酮洗涤液的1hnmr光谱。将经浓缩的材料装载在340g具有最少meoh的硅石biotage柱上。使用5％meoh在etoac中来进行梯度，在大约2200ml内增加至60％meoh在etoac中。分离出呈灰白色粉末的化合物2的α-异头物。如图7所示，1hnmr仍证实化合物2的β-异头物、和烟酰胺的一些较少的杂质。预期进一步纯化将提供化合物2的纯α-异头物。已经探讨了一系列反应条件并呈现在表1中，由此使用挤出以便实现由化合物1和烟酰胺(具有式(1)的化合物)产生化合物2。表1描述了条件，包括使用添加剂如微晶纤维素(“mic”)以便在添加状态下实现更好的流动以及更好的加工步骤结果。而反应发生并且似乎对化合物2的异头比α:β有一些影响，在完全转化方面遇到了困难。这些结果证实，挤出适合于通过挤出连续生产化合物2，其中目前优化的产率高于85％，有可能再循环未反应的核苷四乙酸酯。表1糖基化研究概述烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在19.6°、22.1°、和26.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在9.8°、19.2°、19.6°、22.1°、和26.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在9.8°、14.5°、18.6°、19.2°、19.6°、22.1°、22.5°、26.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征可在于基本上如图18中示出的粉末x射线衍射图。烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图，其具有基本上如下表2中提供的峰，±0.2°2θ。表2烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在626.8、644.1、和916.0cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在626.8、644.1、916.0、1058.8、1101.2、和1114.7cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在626.8、644.1、916.0、1058.8、1101.2、1114.7、1205.3、1240.0、1683.6、和1737.6cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征可在于基本上如图24中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征可在于固态ir光谱，其具有基本上如下表3中提供的峰，±0.2cm-1。表3在另一实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为149℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为156℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为149℃±2℃、峰温度为156℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为208℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为215℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为208℃±2℃、峰温度为215℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷三乙酸酯(nrta)氯化物的结晶形式i的特征可在于基本上如图31中示出的dsc热谱图。c.烟酰胺核苷三氟甲磺酸盐(化合物3)的合成制备：具有式(ia)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝nh，r2＝r3＝r4＝r5＝氢，x-＝三氟甲烷磺酸根，r6＝r7＝r8＝乙酰基。已经探讨了一系列反应条件，由此使用挤出以便实现由核苷四乙酸酯、tmsotf和烟酰胺产生化合物3。表1描述了提高转化率所施加的条件。试剂添加速率、挤出机螺杆轮廓、旋转速度和桶的温度影响反应结果以及化合物3的异头比α:β。例如，通过将挤出机速度从50rpm增加到250rpm并且将停留时间从10min增加到15min，粗品转化产率从0％增加到92％，根据图12-14中的证据。这些结果证实，挤出适合于通过挤出连续生产化合物3，其中目前优化的产率高于92％，有可能再循环未反应的核苷四乙酸酯。d.烟酸核苷(化合物4)的合成制备：具有式(ia-h)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝氧，r2＝r3＝r4＝r5＝r6＝r7＝r8＝氢。向干燥的圆底烧瓶中添加烟酸(40g，324.9mmol，1.0当量)，接着添加hmds(200g，1239.2mmol，3.8当量)和催化量的硫酸铵(1％mol当量)。然后将悬浮液在氮气气氛下加热至回流持续12小时。将溶液冷却至室温，并在减压下除去过量的hmds。然后将胶状油重新悬浮在新鲜蒸馏的二氯乙烷(150ml)中，接着添加核苷四乙酸酯(103g，322.6mmol，1.0当量)和tmsotf(58ml，322.6mmol，1.0当量)。将溶液加热至40℃并在氮气下搅拌过夜。在nmr分析表明反应已达到完成后，使溶液冷却至室温。在剧烈搅拌下，添加100ml蒸馏水，接着快速添加饱和的nahco3溶液(大约50ml)。将ph调节至大约6，并分离有机相，然后将水层用二氯甲烷(100ml)洗涤附加的三次，然后将水层冷冻并冷冻干燥以给出灰白色固体，其在下文中表征为烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i，无需进一步纯化。在玻璃压力管中，将粗品悬浮在甲醇中，并将氨气鼓入溶液中持续五分钟，其中温度保持在-78℃。然后将管密封并在-20℃下储存4天，之后将溶液在减压下浓缩。然后将粗品再溶解到甲醇中，并且添加等体积的丙酮，从而引起相分离发生。然后在减压下过滤沉淀物并用冷甲醇洗涤附加的五次以产生以74％产率的呈自由流动的橙色粉末的烟酸核苷(化合物4)。1hnmr(400mhz,d2o):δppm9.33(brs,1h,芳香族的),9.02(d,j＝6.3hz,1h,芳香族的),8.81(dt,j＝8.0,1.3hz,1h,芳香族的),8.06(dd,j＝8.0,6.3hz,1h,芳香族的),6.09(d,j＝4.8hz,1h,h-1(异头物的)),4.37(dd,j＝4.8,4.5hz,1h,h-2),4.37(dd,j＝4.8,4.5hz,1h,h-2),4.33-4.36(m,1h,h-4),4.23(t,j＝4.5hz,1h,h-3),3.91(abx,ja,a＝12.9hz,ja,b＝3.9hz,1h,h-5),3.78(abx,ja,a＝12.9hz,ja,b＝2.9hz,1h,h-5’).13cnmr(100mhz,d2o):δppm167.5(cooh),146.9,141.3,140.9,137.3,127.9(芳香族的),99.6(c-1(异头物的)),87.6(c-4),77.5(c-2),70.0(c-3),60.4(c-5).对于c11h13no6，hrms(es，m+h+)计算为256.0821，实测为256.0818。根据19fnmr，示出烟酸核苷(化合物4)不含三氟甲磺酸酯，如图45中示出的。根据19fnmr，示出粗品烟酸核苷三乙酸酯(narta)不含三氟甲磺酸酯，如图46中示出的。烟酸核苷(nar，化合物4)的结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在19.2°、21.6°、和26.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在15.7°、19.2°、21.6°、26.4°、和28.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在12.8°、13.2°、15.7°、19.2°、20.5°、21.6°、26.4°、28.3°、28.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征可在于基本上如图17中示出的粉末x射线衍射图。烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表4中提供的峰，±0.2°2θ。表4烟酸核苷(nar，化合物4)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在534.2、680.8、754.0、和773.3cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在534.2、680.8、754.0、773.3、1087.7、1114.7、和1359.6cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在534.2、680.8、754.0、773.3、1087.7、1114.7、1359.6、1579.4、1612.2、和1639.2cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于基本上如图23中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱具有基本上如下表5中提供的峰，±0.2cm-1。表5在另一实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为156℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为164℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为156℃±2℃、峰温度为164℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酸核苷(nar)的结晶形式i的特征可在于基本上如图32中示出的dsc热谱图。e.烟酰胺核苷氯化物(化合物5)的合成制备：具有式(ia-h)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝nh，r2＝r3＝r4＝r5＝r6＝r7＝r8＝氢，x-＝氯离子。向螺杆设置挤出机中，将60g化合物2和120gk2co3的预混物预混合并以大约2克/分钟(4％进料速率)进料。将蠕动泵设定为1.6ml/min，冷却器设定为-2.5℃，并且挤出机设定为10℃。将甲醇在-80℃冰箱中冷冻。将溶液用2mhcl水溶液淬灭，使ph达到6，并且将样品移出并浓缩。1hnmr证实完全脱保护。附加当量的k2co3对于反应似乎是有利的。预期在较高温度下进行脱保护反应并立即淬灭将促使反应完成。1hnmr(400mhz,d2o):δppm9.46(s,1h,芳香族的),9.12(dt,j＝6.3,1.4hz,1h,芳香族的),8.83(dt,j＝8.2,1.4hz,1h,芳香族的),8.13(dd,j＝8.2,6.3hz,1h,芳香族的),6.13(d,j＝4.3hz,1h,h-1(异头物的)),4.37(t,j＝4.7hz,1h,h-2),4.31-4.34(m,1h,h-4),4.21(t,j＝4.7,hz,1h,h-3),3.90(abx,ja,a＝13.0hz,ja,b＝3.5hz,1h,h-5),3.75(abx,ja,a＝13.0hz,ja,b＝2.8hz,1h,h-5’).13cnmr(100mhz,d2o):δppm165.8(c(＝o)nh2),145.7,142.7,140.4,134.0,128.5(芳香族的),100.0(c-1(异头物的)),87.8(c-4),77.5(c-2),69.9(c-3),60.3(c-5).对于c11h15n2o5，hrms(es，m+)计算为255.0981，实测为255.0986。在本发明的其他实施例中，挤出可以进行从约0.5克/分钟至约20克/分钟、优选地从约0.5克/分钟至约10克/分钟、最优选从约0.5克/分钟至约5克/分钟。可以用蠕动泵以从约0.25ml/min至约10ml/min进行挤出，冷却器浴设定为从约-10℃至约19℃，并且挤出机设定为从约5℃至约75℃。在室温下用立即淬灭重复反应。向螺杆设置挤出机中，将60g化合物2和120gk2co3的预混物预混合并以大约2克/分钟(4％进料速率)进料。将蠕动泵设定至2.75，冷却器设定至18℃，并且挤出机设定为21℃。将甲醇保持在室温下。将反应用2mhcl水溶液淬灭，使ph达到6.4，并且将样品取出并浓缩。如图8和9中所示，通过比较起始材料的与产物的1hnmr光谱，1hnmr证实94％转化为化合物5(产物混合物，中部；纯化产物，顶部)，与4％单乙酰化的产物和2％烟酰胺(底部)。在室温下，在密封的甲醇和乙醇的无水酸性条件下，还检测了由化合物2产生化合物5的基于碱的、基于酸的脱保护反应。酸性条件不需要淬灭，因为随着反应进行24小时，化合物5从溶液中析出。然而，需要无水条件以便使副产物形成最小化。用不同量的hcl和meoh或etoh进行四个并行反应。所有反应均基于化合物2以5克规模进行。条件1:3当量11.65m浓盐酸在甲醇(3.09mlmeoh)中。条件2：20当量11.65m浓盐酸在甲醇(20.59mlmeoh)中。条件3:3当量1.25m无水hcl在meoh(28.79mlmeoh)中。条件4:20当量1.25mhcl(191.93mlmeoh)。对于使用浓hcl的反应，尽管发生完全脱保护，但在24小时后观察到显著量的降解产物。使用3当量1.25m无水hcl得到最好的结果，其中24小时后完全脱保护，仅痕量的降解产物。增加到20当量无水hcl仅导致观察到的降解产物的量增加。当与开放容器相比时，使用密封管极大地提高了反应速率。图11(a)描绘了化合物4的产物滤液的1hnmr光谱。图11(b)描绘了过滤化合物5后剩余的含有杂质的上清液的1hnmr光谱。优化的脱保护反应甲醇中的反应：在密封条件下使用3当量1.25m无水hcl在meoh中以5克规模对化合物2进行脱保护。当完全去保护发生时，化合物5开始从溶液中沉淀出来。在十二小时后，将密封管中的悬浮液在减压下过滤，并用少体积的etoh洗涤滤饼。进行滤饼(图11(a))和上清液(图11(b))的nmr。滤饼(图11(a))的nmr示出仅用痕量的杂质完全脱保护。示出上清液(图11(b))含有一定量的化合物5以及部分脱保护的物质和少量的反应副产物。乙醇中的反应：使用4当量的1.25m无水hcl在etoh中在密封条件下进行反应。随着反应的进行形成沉淀，并在48小时后，过滤悬浮液并将滤饼用etoh洗涤。滤饼的nmr示出仅用痕量的杂质完全脱保护。示出上清液含有一定量的化合物5以及部分脱保护的物质和少量的反应副产物。在乙醇中原位生成hcl的反应：使用4当量accl在etoh(30ml)中尝试脱保护反应。将化合物2溶解在etoh中并将反应冷却至-80℃。然后缓慢添加accl，并且将反应混合物管密封并使其升温至室温。将反应搅拌过夜，并且溶液沉淀出白色固体。过滤该白色固体并用etoh洗涤，并且进行白色固体的nmr。滤饼的nmr示出几乎完全脱保护，然而，可以检测到一些部分脱保护的物质和痕量的副产物。在甲醇中原位生成hcl的反应：使用3当量的accl在meoh(30ml)中尝试脱保护反应。将化合物2溶解在meoh中，并将反应冷却至-80℃。然后缓慢添加accl，并且将反应混合物管密封并使其升温至室温。将反应搅拌过夜，并且溶液沉淀出白色固体。过滤该白色固体并用etoh洗涤，并且进行白色固体的nmr。滤饼的nmr示出仅用存在的痕量的副产物完全脱保护。示出滤液含有部分未保护的物质和其他副产物。烟酰胺核苷氯化物(nr-cl，化合物5)的结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在15.7°、21.8°、和26.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺核苷氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在5.2°、15.7°、21.8°、25.3°、和26.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺核苷氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在5.2°、157.7°、18.6°、21.8°、23.5°、23.8°、25.3°、26.5°、和28.1°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式i的特征可在于基本上如图15中示出的粉末x射线衍射图。烟酰胺核苷氯化物的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表6中提供的峰，±0.2°2θ。表6烟酰胺核苷氯化物(nr-cl，化合物5)的结晶nr甲醇盐形式ii的制备将烟酰胺核苷氯化物(nr-cl，化合物5)溶解在以95:5重量：重量比率的甲醇和水的混合物中，使得大约15％的化合物5溶解在溶剂混合物中。当将浆料加热至50℃时搅拌该浆料，直至所有固体溶解。在搅拌下将溶液冷却至-10℃，并从溶液中沉淀出化合物5的结晶nr甲醇盐形式ii。将化合物5的结晶nr甲醇盐形式ii和冷甲醇以及水过滤以收集化合物5的结晶nr甲醇盐形式ii。将化合物5(nr-cl)的结晶nr甲醇盐形式ii在室温下真空干燥过夜。烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于粉末x射线衍射图在23.7°、24.5°、和25.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在12.9°、23.7°、24.5°、和25.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在12.9°、13.9°、14.8°、23.7°、24.5°、和25.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于基本上如图16中示出的粉末x射线衍射图。结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表7中提供的峰，±0.2°2θ。表7结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在565.1、611.3、638.3、和680.8cm-1±0.2cm-1处具有峰。结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在565.1、611.3、638.3、680.8、981.6、1004.8、1026.0、1060.7、1078.0、和1097.3cm-1±0.2cm-1处具有峰。结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在565.1、611.3、638.3、680.8、981.6、1004.8、1026.0、1060.7、1078.0、1097.3、1400.1、1621.9、1648.9、和1700.9cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征还可在于或可替代地在于基本上如图22中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于固态ir光谱具有基本上如下表8中提供的峰，±0.2cm-1。表8在另一实施例中，烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为125℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为132℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为125℃±2℃、峰温度为132℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺核苷氯化物的结晶nr甲醇盐形式ii的特征可在于基本上如图30中示出的dsc热谱图。烟酸核苷三乙酸酯(narta)的表征数据1hnmr(d2o,400mhz):δppm9.28(s,1h,芳香族的),8.98(d,j＝6.1hz,1h,芳香族的),8.83(d,j＝7.8hz,1h,芳香族的),8.06(dd,j＝7.8,6.1hz,1h,芳香族的),6.46(d,j＝3.7hz,1h,h-1(异头物的)),5.46(t,j＝4.7hz,1h,h-3),5.37(t,j＝5.4hz,1h,h-2),4.77-4.80(m,1h,h-4),4.41-4.44(m,2h,h-5),2.05(s,3h,oac),2.03(s,3h,oac),1.99(s,3h,oac).13cnmr(d2o,100mhz):δppm176.7,173.5,172.5,164.6(3xc(＝o)ch3,cooh),148.4,143.7,141.7,133.0,128.8(芳香族的),97.4(c-1(异头物的)),82.3(c-3),76.6(c-2),69.7(c-5),62.8(c-4),20.3(s,oac),20.0(s,oac),19.9(s,oac).烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征可在于粉末x射线衍射图在4.7°、9.5°、和20.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在4.7°、9.5°、16.5°、16.8°、和20.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在4.7°、9.5°、12.0°、16.5°、16.8°、19.9°、20.5°、23.7°、和23.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征可在于基本上如图19中示出的粉末x射线衍射图。烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表9中提供的峰，±0.2°2θ。表9烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在603.6、684.6、763.7、和781.0cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在603.6、684.6、763.7、781.0、858.2、894.8、921.8、1026.0、1051.0、和1066.5cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在603.6、684.6、763.7、781.0、858.2、894.8、921.8、1026.0、1051.0、1066.5、1610.3、1639.2、和1743.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征可在于基本上如图25中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征可在于固态ir光谱具有基本上如下表10中提供的峰，±0.2cm-1。表10在另一实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为148℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为152℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为148℃±2℃、峰温度为152℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酸核苷三乙酸酯(narta)的结晶形式i的特征在于基本上如图33中示出的dsc热谱图。实例2a.烟酰胺单核苷酸(化合物6)的合成制备：具有式(iia)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝nh，r2＝r3＝r4＝r5＝r7＝r8＝y1＝y2＝氢，y3＝氧。通过挤出生产化合物6的反应在thermofisher双螺杆挤出机11mm上进行，使用10g/min的进料速率和1:4的烟酰胺核苷与pocl3的比率。由于难以控制pocl3的进料速率，挤出机突然停止。打开机器并从混合区1和混合区2中取出样品并进行nmr分析。混合区1示出材料略微烧焦，但观察到转化为化合物6，以及副产物的存在。混合区2似乎没有示出任何烧焦。nmr示出大约46％转化为化合物6，以及副产物的存在。清洁挤出机以从已形成的硬化物质中清除混合区，以便防止螺杆上的扭矩，并尝试第二次试验。使用7g/min的进料速度和1:3的烟酰胺核苷与pocl3的比率进行试验2。再次，在机器停止后，打开机器并从混合区1和混合区2中取出样品并进行nmr分析。混合区1示出大约30％转化为化合物6，通过观察混合物没有明显变暗的迹象。混合区2示出大约15％转化为化合物6。通过nmr，从挤出机出来的物质样品示出大约6％转化为化合物6。1hnmr(d2o,400mhz):δppm9.32(s,1h,芳香族的),9.13(m,1h,芳香族的),8.89(dt,j＝8.0,1.3hz,1h,芳香族的),8.19(dd,j＝8.0,6.5hz,1h,芳香族的),6.04(d,j＝5.5hz,1h,h-1(异头物的)),4.54(m,1h,h-2),4.46(t,j＝5.1hz,1h,h-3),4.34(dd,j＝5.0,2.5hz,1h,h-4),4.21(abx,ja,a＝12.0,4.0hz,1h,h-5),4.05(abx,ja,b＝12.0,4.0hz,1h,h-5).13cnmr(d2o,100mhz):δppm165.6(c(＝o)nh2),146.0,142.5,139.9,133.9,128.5(芳香族的),99.9(c-1(异头物的)),89.4(c-4),77.7(c-2),70.9(c-3),64.1(c-5).31pnmr(d2o,162mhz):δppm0.03.对于c11h15n2o8pna，hrms(es，m+h+)计算为357.0464，实测为357.0479。烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式的特征可在于粉末x射线衍射图在21.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式的特征可在于基本上如图21中示出的粉末x射线衍射图。烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式的特征可在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表11中提供的峰，±0.2°2θ。表11烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在632.6、673.1、794.5、和916.0cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在632.6、673.1、794.5、916.0、991.3、1058.8、1405.9、1452.2、1502.3、和1585.2cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在632.6、673.1、794.5、916.0、991.3、1058.5、1405.9、1452.2、1502.3、1585.2、1621.9、1687.4、和1776.2cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的特征可在于基本上如图27中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的特征可在于固态ir光谱具有基本上如下表12中提供的峰，±0.2cm-1。表12ir(cm-1)3085.601776.151687.441621.871585.231502.301452.161405.881058.75991.25916.04794.54673.05632.55在另一实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为164℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的非晶态固体形式的特征在于基本上如图34中示出的dsc热谱图。烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iii的制备在室温下将烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式以每毫升甲醇-水混合物约200mg的烟酰胺单核苷酸(nmn)的量添加到以3:2体积：体积比的甲醇和水的混合物中，以便溶解甲醇-水混合物中的烟酰胺单核苷酸(nmn)。过滤烟酰胺单核苷酸的溶液以除去任何未溶解的固体，并且然后将溶液用约2至约5倍甲醇和水的总体积的体积的丙酮稀释。将溶液在-20℃下冷却两小时。通过过滤收集烟酰胺单核苷酸(nmn)的沉淀的固体结晶形式iii，并在室温下干燥过夜。可替代地，在室温下将烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式以每毫升甲醇-水混合物约200mg的烟酰胺单核苷酸(nmn)的量添加到以3:2体积：体积比的甲醇和水的混合物中，以便溶解甲醇-水混合物中的烟酰胺单核苷酸(nmn)。过滤烟酰胺单核苷酸的溶液以除去任何不溶解的固体，并且然后将溶液在-20℃下冷却两小时。然后从溶液底部的油层中倾析出甲醇-水混合物。将油层在室温下放置过夜，以结晶成烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii并干燥。烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iii的特征可在于粉末x射线衍射图在7.9°、22.9°、和24.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在7.9°、15.6°、17.2°、22.9°、和24.8°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在7.9°、15.6°、17.2°、17.9°、21.3°、21.9°、22.9°、24.8°、25.2°、和28.0°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征可在于基本上如图20中示出的粉末x射线衍射图。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表13中提供的峰，±0.2°2θ。表13烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iii的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在624.8、626.8、671.1、802.3、和906.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在624.8、626.8、671.1、802.3、906.4、923.8、952.7、985.5、1035.6、1078.0、1147.5、和1182.2cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在624.8、626.8、671.1、802.3、906.4、923.8、952.7、985.5、1035.6、1078.0、1147.5、1182.2、1409.7、1619.9、和1689.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征可在于基本上如图26中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征可在于固态ir光谱具有基本上如下表14中提供的峰，±0.2cm-1。表14ir(cm-1)3133.813091.381689.371619.941583.301504.231454.091409.731373.091342.241220.741182.171147.461078.031035.60985.46952.68923.75906.39802.26671.12626.76624.83在另一实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iii的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为105℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括峰温度为157℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为105℃±2℃、峰温度为157℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iii的特征在于基本上如图35中示出的dsc热谱图。烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iv的制备在室温下将烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的非晶态固体形式以每毫升乙醇-水混合物约200mg的烟酰胺单核苷酸(nmn)的量添加到以3:2体积：体积比的乙醇和水的混合物中，以便溶解乙醇-水混合物中的烟酰胺单核苷酸(nmn)。过滤烟酰胺单核苷酸的溶液以除去任何不溶解的固体，并且然后将溶液在-20℃下冷却约48小时。将乙醇-水混合物从烟酰胺单核苷酸(nmn)的固体结晶形式iv中倾析出，并将烟酰胺单核苷酸(nmn)的固体结晶形式iv在室温下真空干燥过夜。烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iv的特征可在于粉末x射线衍射图在9.6°、22.8°、和25.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在9.6°、16.2°、22.0°、22.8°、25.3°、和25.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图在9.6°、16.2°、16.5°、17.4°、18.9°、19.9°、22.0°、22.8°、25.3°、25.6°、27.1°、和28.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。在其他实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征可在于基本上如图28中示出的粉末x射线衍射图。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征还可在于或可替代地在于粉末x射线衍射图具有基本上如下表15中提供的峰，±0.2°2θ。表15烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在624.8、640.3、665.3、725.1、813.8、和840.8cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在624.8、640.3、665.3、725.1、813.8、840.8、867.8、921.8、948.8、985.5、1029.8、和1076.1cm-1±0.2cm-1处具有峰。烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征还可在于或可替代地在于固态ir光谱在624.8、640.3、665.3、725.1、813.8、840.8、867.8、921.8、948.8、985.5、1029.8、1076.1、1625.7、1646.9、和1687.4cm-1±0.2cm-1处具有峰。在某些实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征可在于基本上如图29中示出的固态ir光谱。在另外的实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征可在于固态ir光谱具有基本上如下表16中提供的峰，±0.2cm-1。表16在另一实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn，化合物6)的结晶形式iv的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为144℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为165℃±2℃的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征在于使用10k/min的加热速率获得的dsc热谱图包括起始温度为144℃±2℃、峰温度为165℃±2℃、或二者兼具的吸热事件。在又另一个实施例中，烟酰胺单核苷酸(nmn)的结晶形式iv的特征在于基本上如图36中示出的dsc热谱图。通过进一步的实验预期，在几乎无溶剂的条件下用磷酸化试剂、亚磷酸化试剂、或硫代磷酸化试剂连续地加工具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药(其中r6是氢)，并且随后向混合物中添加水，并用碱水溶液调节ph，将实现具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以单独地分离未反应的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，其中r6是氢。实例3预期在几乎无溶剂的条件下将具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药与具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐在摩尔(x≤10)当量的极性有机溶剂共试剂的存在下、并且任选地在附加的添加剂的存在下批加工或连续地加工，然后向混合物中添加水并用碱水溶液调节ph，将实现具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(iii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以单独地分离未反应的具有式(ii)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药以及未反应的具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐。实例4a.还原烟酰胺核苷三乙酸酯(化合物7)的合成制备：具有式(iva)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝nh，r2＝r3＝r4＝r5＝氢，r6＝r7＝r8＝乙酰基。将烟酰胺核苷三乙酸酯(0.500g，1.20mmol，1当量)、连二亚硫酸钠(0.246g，1.20mmol，1当量)和碳酸氢钠(0.201g，2.40mmol，1当量)添加到配备有20毫米钢芯特氟隆研磨球的35毫升ptfe螺旋盖碾磨罐中。将水(216μl，12.0mmol，10当量)添加到固体中，并将混合物在以30hz的retschmm400混合碾磨机中振荡10分钟。向黄色悬浮液中添加乙酸乙酯(1.17ml，12mmol，10当量)，并将混合物在30hz下碾磨5分钟。将乙酸乙酯层从混合物中除去，通过0.2μm过滤器过滤，并添加到圆底烧瓶中浓缩。再次重复该程序，合并有机相，并蒸发有机溶剂。获得90mg，20％产率的黄色固体，相当于还原烟酰胺核苷三乙酸酯，化合物7。将还原烟酰胺核苷三乙酸酯(nrh-ta，化合物7)以每毫升乙酸乙酯大约250mg的nrh-ta的量溶解在乙酸乙酯中。以乙酸乙酯体积大约两倍的体积添加己烷，并使混合物静置十分钟。从顶部倾析出一层黄色溶液，并将烧瓶底部处的深橙色油在大约40℃下真空干燥约1小时。用研钵和研杵将所得干燥固体研磨成粉末。使还原烟酰胺核苷三乙酸酯(nrh-ta，化合物7)进行1hnmr分析，并且通过与在如使用普通的溶剂型实验室技术制备的nrh-ta上进行的1hnmr实验相比，确认来自以上程序的nrh-ta结构。图41提供了如使用普通的溶剂型实验室技术制备的nrh-ta(顶部)与根据以上程序获得的nrh-ta(底部)的1hnmr光谱的对比。1hnmr(meod,400mhz):δppm7.07(d,j＝1.3hz,1h,n-hc＝c-c(＝o)nh2),5.95(dq,j＝8.2,1.6hz,1h,n-hc＝ch),5.16(dd,j＝5.6,2.5hz,1h,h-3),5.11(dd,j＝7.0,5.8hz,1h,h-2),4.95(d,j＝7.0hz,1h,h-1(异头物的)),4.79(dt,j＝8.2,3.4hz,1h,n-hc＝ch),4.11-4.21(m,3h,h-4,h-5,h-5’),2.92(dd,j＝3.0,1.5hz,2h,n-hc＝ch-ch2),2.05(s,3h,oac),2.00(s,3h,oac),1.97(s,3h,oac).13cnmr(meod,100mhz):δppm172.9,172.3,171.5,171.3(3xo-c(＝o)ch3,c(＝o)nh2),137.4(n-hc＝c-c(＝o)nh2),126.7(n-hc＝ch),105.2(n-hc＝c-c(＝o)nh2),103.6(n-hc＝ch),94.4(c-1(异头物的)),80.3(c-4),72.1,72.1(c-2,c-3),64.9(c-5),23.7(n-hc＝ch-ch2),20.8,20.5,20.3(3xo-c(＝o)ch3).对于c17h23n2o8，hrms(es，m+h+)计算为383.1454，实测为383.1445。在实施例中，还原烟酰胺核苷三乙酸酯(nrh-ta，化合物7)的非晶态形式的特征可在于基本上如图39中示出的粉末x射线衍射图。b.还原烟酸核苷三乙酸酯(化合物8)的合成制备：具有式(iva)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝氧，r2＝r3＝r4＝r5＝氢，r6＝r7＝r8＝乙酰基。将烟酸核苷三乙酸酯(1.00g，2.40mmol，1当量)、连二亚硫酸钠(0.492g，2.40mmol，1当量)和碳酸氢钠(0.403g，4.80mmol，2当量)添加到配备有20毫米钢芯特氟隆研磨球的35毫升ptfe螺旋盖碾磨罐中。将水(216μl，12.0mmol，5当量)添加到固体中，并将混合物在以30hz的retschmm400混合碾磨机中振荡10分钟。向黄色/橙色悬浮液中添加乙酸乙酯(2.31ml，24mmol，10当量)，并将混合物在30hz下碾磨5分钟。将乙酸乙酯层从混合物中除去，通过0.2μm过滤器过滤，并添加到圆底烧瓶中浓缩。再次重复该程序，合并有机相，并蒸发有机溶剂。获得75mg，8.4％产率的黄色固体，相当于还原烟酸核苷三乙酸酯，化合物8。将还原烟酸核苷三乙酸酯(narh-ta，化合物8)以每毫升乙酸乙酯大约250mg的narh-ta的量溶解在乙酸乙酯中。以乙酸乙酯体积大约两倍的体积添加己烷，并使混合物静置十分钟。从顶部倾析出一层黄色溶液，并将烧瓶底部处的深橙色油在大约40℃下真空干燥约1小时。用研钵和研杵将所得干燥固体研磨成粉末。使还原烟酸核苷三乙酸酯(narh-ta，化合物8)进行1hnmr分析，并且通过与在如使用普通的溶剂型实验室技术制备的narh-ta上进行的1hnmr实验相比，确认来自以上程序的narh-ta结构。图42提供了如使用普通的溶剂型实验室技术制备的narh-ta(顶部)与根据以上程序获得的narh-ta(底部)的1hnmr光谱的对比。1hnmr(meod,400mhz):δppm7.19(d,j＝1.5hz,1h,n-hc＝c-cooh),5.93(dq,j＝8.3,1.6hz,1h,n-hc＝ch),5.14(dd,j＝5.6,2.6hz,1h,h-3),5.10(dd,j＝7.0,5.8hz,1h,h-2),4.95(d,j＝7.0hz,1h,h-1(异头物的)),4.76(dt,j＝8.0,3.5hz,1h,n-hc＝ch),4.12-4.16(m,3h,h-4,h-5,h-5’),2.90(dd,j＝3.0,1.5hz,2h,n-hc＝ch-ch2),2.03(s,3h,oac),1.99(s,3h,oac),1.96(s,3h,oac).13cnmr(meod,100mhz):δppm172.2,171.5,171.5,171.3(3xo-c(c＝o)ch3,cooh),140.0(n-hc＝c-cooh),126.8(n-hc＝ch),106.2(n-hc＝ch),101.6(n-hc＝c-cooh),94.2(c-1(异头物的)),80.5(c-4),72.3,72.2(c-2,c-3),64.5(c-5),23.4(n-hc＝ch-ch2),20.8,20.6,20.4(3xo-c(＝o)ch3).对于c17h22no9，hrms(es，m+h+)计算为384.1295，实测为384.1300。在实施例中，还原烟酸核苷三乙酸酯(narh-ta，化合物8)的非晶态形式的特征可在于基本上如图40中示出的粉末x射线衍射图。因此，在几乎无溶剂(即基本上不含溶剂)的条件下将具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药与化学计算量的还原剂试剂在摩尔当量(1<x<10)量的极性溶剂共试剂的存在下批加工或连续地加工，然后在减压和温度受控条件下除去副产物，将实现具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以单独地分离未反应的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。实例5a.还原烟酰胺核苷(化合物9)的合成制备：具有式(iva-h)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝nh，r2＝r3＝r4＝r5＝r6＝r7＝r8＝氢。使用机械化学(meoh，naome)方法将还原烟酰胺核苷三乙酸酯(化合物7)脱保护以除去乙酰基部分，以定量产率提供化合物9。将化合物7(500mg，1.35mmol，1当量)、甲醇(219μl，5.40mmol，4当量)和naome(25％在meoh中，两滴，约0.01ml)顺序地添加到配备有20毫米钢芯特氟隆研磨球的35毫升ptfe螺旋盖碾磨罐中。将混合物在以30hz的retschmm400混合碾磨机中振荡10分钟。浓缩混合物以提供定量产率的浅棕色固体，相当于化合物9。将还原烟酰胺核苷(nrh，化合物9)以每毫升甲醇大约100mg的nrh的量溶解在甲醇中。以甲醇的体积大约五倍的体积添加异丙醇，将混合物搅拌约10分钟，并且然后使混合物在-20℃下静置过夜。在约两小时的过程中，在高空气流下蒸发大部分溶剂。通过过滤从剩余的溶剂混合物中收集固体，并用异丙醇洗涤这些固体。将固体在室温下真空干燥过夜。使还原烟酰胺核苷(nrh，化合物9)进行1hnmr分析，并且通过与在如使用普通的溶剂型实验室技术制备的nrh上进行的1hnmr实验相比，确认来自以上程序的nrh结构。图43提供了如使用普通的溶剂型实验室技术制备的nrh(顶部)与根据以上程序获得的nrh(底部)的1hnmr光谱的对比。1hnmr(d2o,400mhz):δppm7.02(d,1h,n-hc＝c-c(o)nh2),5.97(dq,j＝8.3,1.5hz,1h,n-hc＝ch),4.76(dt,j＝8.0,3.5hz,1h,n-hc＝ch),4.74(d,j＝7.3hz,1h,h-1(异头物的)),4.07(dd,j＝7.1,5.5hz,1h,h-2),4.00(dd,j＝5.6,2.9hz,1h,h-3),3.82-3.85(m,1h,h-4),3.61(abx,ja,b＝12.4hz,ja,x＝3.8hz,1h,h-5),3.55(abx,ja,b＝12.4hz,jb,x＝4.5hz,1h,h-5’),2.94(dd,j＝3.1,1.6hz,2h,n-hc＝ch-ch2).13cnmr(d2o,100mhz):δppm172.9(c(＝o)nh2),137.8(n-hc＝c-c(＝o)nh2),125.2(n-hc＝ch),1-5.1(n-hc＝ch),100.9(n-hc＝c-c(＝o)nh2),94.9(c-1(异头物的)),83.5(c-4),70.9(c-2),70.1(c-3),61.5(c-5),22.0(n-hc＝ch-ch2).对于c11h17n2o5，hrms(es，m+h+)计算为257.1137，实测为257.1130。在实施例中，还原烟酰胺核苷(nrh，化合物9)的非晶态形式的特征可在于基本上如图37中示出的粉末x射线衍射图。b.还原烟酸核苷(化合物10)的合成制备：具有式(iva-h)的化合物：r1＝氢，n＝0，z2＝氧，r2＝r3＝r4＝r5＝r6＝r7＝r8＝氢。使用机械化学(meoh，naome)方法将还原烟酸核苷三乙酸酯(化合物8)脱保护以除去乙酰基部分，以定量产率提供化合物10。将化合物8(500mg，1.35mmol，1当量)和naome(25％在meoh中，340μl，1.49mmol，1.1当量)顺序地添加到配备有20毫米钢芯特氟隆研磨球的35毫升ptfe螺旋盖碾磨罐中。将混合物在以30hz的retschmm400混合碾磨机中振荡10分钟。浓缩混合物以提供呈定量产率的橙色固体，相当于化合物10。将还原烟酸核苷(narh，化合物10)以每毫升甲醇大约50mg的narh的量溶解在甲醇中。以甲醇体积大约两倍的体积添加异丙醇。过滤混合物以收集所得固体，并将这些固体在室温下真空干燥过夜。使还原烟酸核苷(narh，化合物10)进行1hnmr分析，并且通过与在如使用普通的溶剂型实验室技术制备的narh上进行的1hnmr实验相比，确认来自以上程序的narh结构。图44提供了如使用普通的溶剂型实验室技术制备的narh(顶部)与根据以上程序获得的narh(底部)的1hnmr光谱的对比。1hnmr(d2o,400mhz):δppm6.86(brs,1h,nhc＝c-cooh),5.91(dq,j＝8.3,1.5hz,1h,n-hc＝ch),4.76(dt,j＝8.1,3.5hz,1h,n-hc＝ch),4.74(d,j＝7.0hz,1h,h-1(异头物的)),4.05(dd,j＝6.9,5.9hz,1h,h-2),3.97(dd,j＝5.5,3.0hz,1h,h-3),3.77-3.82(m,1h,h-4),3.60(abx,ja,b＝12.5hz,ja,x＝3.7hz,1h,h-5),3.55(abx,ja,b＝12.5hz,jb,x＝4.8hz,1h,h-5’),2.87(brs,2h,n-hc＝ch-ch2).13cnmr(d2o,100mhz):δppm171.1(cooh),136.4(n-hc＝c-cooh),126.1(n-hc＝ch),106.1(n-hc＝c-cooh),104.8(n-hc＝ch),94.9(c-1(异头物的)),83.2(c-4),70.8(c-2),70.2(c-3),61.7(c-5),23.2(n-hc＝ch-ch2).对于c11h15no6na，hrms(es，m+na+)计算为280.0797，实测为280.0794。在实施例中，还原烟酸核苷(narh，化合物10)的非晶态形式的特征可在于基本上如图38中示出的粉末x射线衍射图。因此，在几乎无溶剂(即基本上不含溶剂)的条件下将具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药与摩尔当量的醇以及亚摩尔当量的布朗斯特碱批加工或连续地加工将实现具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以单独地分离未反应的具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。实例6酸性水解方法将装配有加料口和搅拌器的带夹套的反应容器设定为5℃并装入nr三乙酸酯(nrta)氯化物(化合物2.50g，120mmol，1.0当量)。将在甲醇中的hcl(3m，160ml，4当量)缓慢地倒入反应容器中并在低搅拌下搅拌。将溶液的温度维持在5℃并保持直至反应完成，如通过hplc所见。将反应混合物、白色悬浮液流掉并从使用最少的甲醇从反应容器中洗涤。将甲醇悬浮液通过配有沃特曼滤纸(whatmanfilterpaper)的布氏漏斗(büchnerfunnel)过滤(第一次分离)。收集湿饼和母液并通过gc测试乙酰胺含量。碱性水解方法将nr三乙酸酯(nrta)氯化物(化合物2，40c081，1240kg)浆化至甲醇(2453kg，2.5vol)中并冷冻至≤-10℃。在将溶液温度保持在≤-10℃的同时，缓慢添加30％氢氧化铵(248g)并将反应溶液混合直至通过hplc确认完全脱乙酰化。在≤-10℃下，将溶液置于真空下以除去过量的氨，然后装入甲基叔丁基醚(1376kg，1.5vol)以沉淀产物。通过在≤-10℃下离心分离浆料，并通过gc测试产物的乙酰胺含量。结果样品id水解方法乙酰胺(ppm)1710-013-1(第1次分离)酸性nd(<5ppm)1710-013-1(母液)酸性nd(<5ppm)试验1(第1次分离)碱性829.60试验2(第1次分离)碱性833.29试验3(第1次分离)碱性831.36以上描述的nd＝未检出；碱性＝碱性氨；酸性＝hcl方法；除非另有说明，否则样品id涉及湿饼。在过滤的湿滤饼或母液中的酸性脱保护中未检测到乙酰胺，表明在反应过程中未形成乙酰胺。然而，在三个经过滤的湿饼中的碱性脱保护中检测到乙酰胺。实例7预期在几乎无溶剂(即基本上不含溶剂)的条件下将具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，化学计算量的还原剂，以及摩尔当量(1<x<10)量的极性有机溶剂共试剂批加工或连续地加工，然后在减压和温度受控条件下除去副产物，然后添加摩尔当量的醇和至少催化量的布朗斯特无机碱并加工该混合物，然后在受控条件下使用浓酸溶液中和该布朗斯特无机碱，然后蒸发任何挥发性副产物，将实现具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以各自单独地分离未反应的具有式(i)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药以及未反应的具有式(iv)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。实例8预期在几乎无溶剂(即基本上不含溶剂)的条件下用磷酸化试剂、或可替代地亚磷酸化试剂接着是氧化剂试剂、或可替代地硫代磷酸化试剂批加工或连续地加工具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，然后将混合物添加到冰水中，然后用碱水溶液调节ph，将实现具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以单独地分离未反应的具有式(ivb)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。实例9预期在几乎无溶剂(即基本上不含溶剂)的条件下用磷酸化试剂、或可替代地亚磷酸化试剂接着是氧化剂试剂、或可替代地硫代磷酸化试剂批加工或连续地加工具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，然后将混合物添加到冰水中，然后用碱水溶液调节水相的ph，将实现具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以单独地分离未反应的具有式(iv-h)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药。实例10预期在几乎无溶剂(即基本上不含溶剂)的条件下将具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药与具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐在摩尔(x≤10)当量的极性有机溶剂共试剂的存在下、并且任选地在附加的添加剂的存在下批加工或连续地加工，然后将混合物添加到冰水中并用碱水溶液调节ph，将实现具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药的制备。预期可以纯化和/或分离具有式(vi)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药，并且可以各自单独地分离未反应的具有式(v)的化合物或衍生物、或其盐、其溶剂化物、或其前药以及未反应的具有式(3)的化合物或衍生物、或其盐。仪器x-射线粉末衍射.使用具有cuk-α0.15418nmx射线管的miniflex600台式x射线rigaku衍射仪获得关于根据本披露方法的实施例制备的化合物或衍生物的结晶形式和非晶态固体形式的x射线粉末衍射信息；该衍射仪在2.0000度/分钟的扫描速度和0.0200度的步长；扫描范围为1.0000-50.0000度的扫描轴(以θ/2-θ计)；以及具有接收狭缝#1设定在1.250度且接收狭缝#2设定在0.3度的1.250度的入射狭缝下以连续扫描模式运行。红外光谱法.使用具有金刚石衰减全反射附件的thermois50ft-ir光谱仪获得傅里叶变换红外光谱法(ft-ir)光谱。差示扫描量热法(“dsc”).根据astmd3418-15，使用以10k/min的加热速率的modeldscq20v24.11差示扫描量热仪进行dsc。将样品以10k/min从20℃加热至300℃，保持在300℃，以10k/min冷却至20℃，保持在20℃持续5分钟，然后再以10k/min加热至300℃。所有测试均在氮气环境中进行。众所周知的是，dsc起始温度和峰温度以及能量值可能由于例如样品纯度和样品尺寸并且由于仪器参数、尤其是温度扫描速度而变化。因此，所呈现的dsc数据不应被视为绝对值。本领域技术人员可以为差示扫描量热计设置仪器参数，以便可以根据标准方法收集与此处呈现的数据可比较的数据，例如，在等人,differentialscanningcalorimetry[差示扫描量热法](springer[施普林格出版社]1996)中描述的那些。气相色谱法(“gc”).将大约600mg的每种样品添加到20ml闪烁瓶中，并添加恰好10ml的丙酮。将样品超声处理30分钟，并通过0.45μmptfe注射器过滤器过滤到gc小瓶中用于分析。针对六点乙酰胺校准曲线分析样品。gc仪器参数：仪器，具有fid的gc；db-ffap柱，30.0m×0.250mm×0.25μm；入口温度，250℃；载气流速，2.0ml/min氦；分配比率，1:1分流；fid温度，260℃；运行时间，25.0分钟；烘箱温度程序，检测极限(“lod”)，5ppm；量化极限(“loq”)，10ppm。除非本文中另外说明或上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求书的上下文中)术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”、“该/这些(the)”和类似的指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数二者。除非本文中另外说明，否则在此引证数值的范围仅旨在充当分别参考落入该范围内的每个单独值的速记(shorthand)方法，且每个单独值如其在本文中分别引用的并入本说明书。术语“约”的使用旨在描述高于或低于所述值的值，在大约±10％的范围内；在其他实施例中，这些值可以在高于或低于所述值的范围内，在大约±5％的范围内；在其他实施例中，这些值可以在高于或低于所述值的范围内，在大约±2％的范围内；在其他实施例中，这些值可以在高于或低于所述值的范围内，在大约±1％的范围内。前述范围旨在通过上下文变得清楚，并且不暗示进一步的限制。除非本文中另外说明或上下文明显矛盾，否则本文中描述的所有方法可以任何适合的次序进行。本文提供的任何和所有的实例、或示例性语言(例如，“如”)的使用，仅旨在更好地阐明本发明，并且除非另有声明，不对本发明的范围加以限制。本说明书中的语言不应被解释为表示任何未要求保护的元素对于本发明的实施是必不可少的。尽管在涉及其某些实施例的前述说明中已经描述了本发明，并且为了说明的目的已经列出了许多细节，然而对本领域的技术人员显而易见的是本发明易受到附加实施例的影响以及在此描述的某些细节可以被显著地改变而不背离本发明的基本原理。本文引用的所有参考文献均通过引用以其全部内容并入本文。本发明可以其他特定形式呈现而不背离其精神或本质属性，并且因此应参考所附权利要求书而不是前述说明书来指示本发明的范围。当前第1页1 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