本发明涉及一种马来酸曲美布汀口服制剂，特别是涉及一种马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂及其制备方法。
背景技术：
功能性胃肠病(FGID)是以食欲不振、早饱、腹痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘及排便困难等症状为主要临床表现，同时排除器质性病变的一类胃肠道综合征，包括功能性消化不良(FD)、功能性便秘(FC)和肠易激综合征(IBS)。
由于FGID的病因及发病机制不明，目前还缺乏有效的治疗办法，治疗药物主要包括有平滑肌松弛剂、肠容积性药物、促动力药和影响精神药物，其中平滑肌松弛剂对缓解腹痛效果较好。
马来酸曲美布汀主要应用于治疗功能性肠疾病等胃肠道疾病，目前开发的口服剂型包括普通片剂、胶囊、缓释片、混悬剂、糖浆等。在马来酸曲美布汀的分子结构中，苯甲酸的3,4,5位分别连接一个甲氧基，形成空间上的板状式结构，因此其的水溶性较差。马来酸曲美布汀为弱酸弱碱盐，pKa值小于7，在酸性介质中的溶解度要大于蒸馏水和碱性介质，所以，延长其在胃内的滞留时间，避免过早被胃排空进入小肠，则可以增加其的药物作用强度并提高生物利用度。
然而，马来酸曲美布汀的生物半衰期时间较短，仅为2.7小时，且在胃中的滞留时间也较短。进入小肠后由于小肠液环境为弱碱性，药物无法吸收导致生物利用度下降。这就意味着患者需要频繁服用药物，不但给患者造成不便，更导致药物在患者体内的血药浓度变化波动幅度大。
因此，改善马来酸曲美布汀药物的生物利用度，已成为近年来医药行业工作人员致力研究的一个主要方向。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂，通过将药物在体外全部溶解的方式来提高药物的生物利用度。
本发明所述的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂是由药物活性成分马来酸曲美布汀和用以制备所述可溶颗粒制剂必要的辅料混合制成的。其中，每1g制剂中含有20～300mg药物活性成分马来酸曲美布汀，以及所述药物活性成分马来酸曲美布汀质量25～75%的增溶剂枸橼酸。
进一步地，所述增溶剂枸橼酸的用量优选为马来酸曲美布汀质量的40～70%。
在本发明所述的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂中，除增溶剂枸橼酸外，还添加有填充剂。本发明所使用的填充剂均为医药工业中常规作为药物填充剂的物质，包括有乳糖、蔗糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精及山梨醇等。本发明在所述制剂中添加有上述至少一种填充剂，或者是将几种填充剂以任意比例混合后使用。
本发明所述制剂中添加的辅料可以包括润滑剂。所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶中的至少一种，或者是几种的任意比例混合物。
进而，本发明在所述制剂中还可以添加矫味剂。所述矫味剂为甜菊糖苷、甜菊素、安赛蜜、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精、三氯蔗糖、蛋白糖、索马甜中的至少一种。
本发明所述的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂可以采用湿法制粒工艺制备：称取处方量的原、辅料混合均匀，加入黏合剂制成软材，40～60℃干燥2～3h，过14目筛整粒，制备得到成品。
其中，所述的辅料矫味剂和润滑剂根据需要可加可不加，可以在黏合剂之前加入一同制成软材，也可以在整粒之后再加入混合均匀。
所述湿法制粒工艺中使用的黏合剂可以是乙醇、20～80%乙醇、水、5%淀粉浆或5%PVP乙醇溶液中的任意一种。
也可以采用干法制粒工艺制备马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂：称取处方量的原、辅料混合均匀，干法制粒，粉碎过14目筛整粒，制备得到成品。
同样，所述辅料矫味剂和润滑剂根据需要可加可不加，可以与原料一同加入制粒，也可以在整粒之后再加入混合均匀。
本发明的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂通过加入增溶剂枸橼酸，改变了马来酸曲美布汀在水中的微溶特性，将马来酸曲美布汀的溶解度由2.3mg/mL提升至31.5mg/mL。根据《中华人民共和国药典》凡例中关于溶解度的定义，其溶解度已经由微溶提升为溶解。目前在可溶颗粒制剂中没有关于枸橼酸增溶的相关报道。
药物必须处于溶解状态才能被吸收。常规的马来酸曲美布汀制剂，包括普通片剂、胶囊、缓释片、混悬剂、糖浆等，都需要经历体内溶解后再吸收的过程。马来酸曲美布汀的胃停留时间较短，大部分药物活性成分需要在小肠内释放缓慢吸收。而马来酸曲美布汀在水中微溶，pKa值6.25，属于pH依赖性药物，其在呈弱碱性的小肠液中的溶解度远小于胃酸，从而不可避免的带来了药物生物利用度下降的问题。
本发明在马来酸曲美布汀中加入枸橼酸调节pH值，pH值的变化能同时改变马来酸曲美布汀在溶液中的存在形态和枸橼酸的分子形态，而两者都能对马来酸曲美布汀的溶解性产生影响，使得颗粒剂在体外就成为了全部溶解的溶液，从而在进入体内后利于吸收，提高了制剂的生物利用度。
根据药物吸收Henderson-Hasselbalch方程可知，马来酸曲美布汀在加入枸橼酸后形成酸性环境，成为离子型药物，可以与胃肠道内源性物质结合形成离子对复合物。离子对复合物同时具有水溶性和脂溶性的特性，有助于促进药物的进一步吸收。因此，本发明在马来酸曲美布汀中加入枸橼酸后，可以控制药物溶解成溶液，以提高药物的吸收速率。
事实上，大量的实验证明，绝大部分的酸性介质都不适合作为增溶剂用于制备马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂，这些酸性介质包括了盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苹果酸、天冬氨酸、甘氨酸、色氨酸、组氨酸、亮氨酸、酒石酸等常用的无机酸或有机酸。其不适合制备可溶颗粒制剂的原因包括：1、液体酸的加入会导致所制备的软材过湿不能过筛，无法进行湿法制粒，更不能进行干法制粒；2、酸性介质的吸湿性一般较强，其吸湿性会导致制成的颗粒剂容易吸湿产生粘连，不易干燥，进一步导致制剂的流动性不足；3、酸性相对较强的酸性介质容易破坏马来酸曲美布汀的结构；4、酸性较弱的酸性介质又不能达到有效改善马来酸曲美布汀溶化性的目的，且酸性辅料用量过大易引湿，也会导致颗粒剂的流动性变差。以上原因导致如果使用上述酸性介质作为增溶剂来制备马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂，或者无法得到成型的颗粒，或者得到的颗粒制剂不能满足中国药典2015版四部中颗粒剂项规定的检验项目指标要求。
因此，截至目前，只有枸橼酸可以满足马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂的制备要求，能够制备出完全符合中国药典中关于颗粒剂各项技术指标要求的颗粒制剂。
本发明的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂不仅通过加入增溶剂枸橼酸起到提高药物生物利用度的作用，而且可溶颗粒制剂也降低了口服制剂的生产成本。同时，可溶颗粒制剂的药物剂型顺应性强，服药方便，更便于患者自主给药，特别是更适合于儿童及特殊患者的服用。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1。
处方：马来酸曲美布汀20g、枸橼酸10g、蔗糖268g、甘露醇700g、乙醇180mL、5%淀粉浆20mL、甜菊糖苷2g，制成1000g。
制备工艺：将处方中的原、辅料分别粉粹，过100目筛。称取马来酸曲美布汀、枸橼酸、蔗糖和甘露醇混合均匀，以乙醇和5%淀粉浆为黏合剂制软材。60℃干燥3h，干颗粒过14目筛整粒。加入甜菊糖苷，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
根据中国药典2015版四部的规定，颗粒制剂产品需要检测溶化性、休止角、干燥失重和粒度指标。以下给出了各项检测项目的具体检验方法和指标标准。
溶化性：取供试品10g，加入热水200mL，搅拌5min，立刻观察。规定可溶颗粒在5min内应全部溶化或轻微浑浊。
休止角：采用固定漏斗法，3只漏斗串联并固定于坐标纸上1cm处，将颗粒沿漏斗壁倒入最上漏斗中，直到最后的漏斗形成的药粉圆锥尖端接触到漏斗口，从坐标纸上测出圆锥直径(2R)，计算休止角α=arctg(H/R)。做3次，计算平均值。规定粉末休止角≤30°时流动性好，≤40°可以满足生产过程流动性需求，＞40°流动性不好。
干燥失重：取供试品约1g，置于供试品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，在压力2.67kPa(20mmHg)下80℃减压干燥至恒重，由减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。规定减失重量不得超过2.0%。
粒度：取供试品5袋，称定重量，置该剂型项下规定的上层(孔径大的)药筛中(下层筛下配有密合的接收容器)，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3min。取不能通过大孔径筛和能通过小孔径筛的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例(%)。要求不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15%。
经检测，本实施例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在127s内全部溶解，溶液澄清无沉淀；休止角27.1°，颗粒制剂流动性好；干燥失重0.73%，粒度8.72%，均符合规定要求。
实施例2。
处方：马来酸曲美布汀100g、枸橼酸57g、甘露醇300g、糊精400g、乳糖140g、40%乙醇溶液150mL、安赛蜜3g，制成1000g。
制备工艺：制备软材过程同实施例1，40℃干燥3h，干颗粒过14目筛整粒。加入安赛蜜，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
经检测，本实施例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在112s内全部溶解，溶液澄清无沉淀；休止角31.2°，颗粒制剂流动性较好；干燥失重0.47%，粒度6.34%，均符合规定要求。
实施例3。
处方：马来酸曲美布汀200g、枸橼酸126g、乳糖670g、5%PVP-K30乙醇溶液200mL、阿斯巴甜4g，制成1000g。
制备工艺：马来酸曲美布汀与枸橼酸充分混合，加入乳糖充分混匀，以5%PVP-K30乙醇溶液作黏合剂制备软材，50℃干燥2h，干颗粒过14目筛整粒。加入阿斯巴甜，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
经检测，本实施例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在93s内全部溶解，溶液澄清无沉淀；休止角37.6°，颗粒制剂流动性较好；干燥失重0.42%，粒度6.21%，均符合规定要求。
实施例4～10。
处方如下表所示。
制备工艺：称取处方量的马来酸曲美布汀、枸橼酸、填充剂混合均匀，加黏合剂制软材，40℃干燥3h，干颗粒过14目筛整粒，加入矫味剂和润滑剂，与干颗粒混合均匀后制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
各实施例制备可溶颗粒制剂的检测指标如下表所示。
比较例1。
处方：马来酸曲美布汀58g、天冬氨酸300g、甘露醇300g、淀粉200g、乳糖140g、20%乙醇溶液300mL、安赛蜜2g，制成1000g。
制备工艺：制备软材过程同实施例1，40℃干燥3h，干颗粒过14目筛整粒。加入安赛蜜，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
经检测，本比较例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在218s内全部溶解，溶液显轻微浑浊；休止角44.3°，颗粒制剂流动性较差，不能满足生产过程流动性需求；干燥失重10.35%，远大于标准要求；粒度16.27%，也不符合规定要求。
比较例2。
处方：马来酸曲美布汀66g、甘氨酸180g、乳糖750g、5%PVP-K30乙醇溶液200mL、阿斯巴甜3g，微粉硅胶1g，制成1000g。
制备工艺：马来酸曲美布汀与甘氨酸充分混合，加入乳糖充分混匀，以5%PVP-K30乙醇溶液作黏合剂制备软材，50℃干燥2h，干颗粒过14目筛整粒。加入阿斯巴甜与微粉硅胶，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
经检测，本比较例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在167s内全部溶解；休止角46.5°，颗粒制剂流动性较差，不能满足生产过程流动性需求；干燥失重3.50%，粒度18.31%，均不符合规定要求。
比较例3。
处方：马来酸曲美布汀48g、磷酸56g、蔗糖733g、糊精157g，40%乙醇溶液90mL，阿斯巴甜5g，微粉硅胶1g，加入 制成1000g。
制备工艺：马来酸曲美布汀与磷酸充分混合，加入蔗糖和糊精充分混匀，以40%乙醇溶液作黏合剂制备软材，40℃干燥3h，过14目筛，加入阿斯巴甜与微粉硅胶混匀。
整个制备过程由于软材湿度过大，无法顺利过筛，不能成型制粒，最终没有得到马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。也无法进行相关检测项目的检验。
比较例4。
处方：马来酸曲美布汀48g、苹果酸65g、蔗糖726g、糊精155g，40%乙醇溶液90mL，阿斯巴甜5g，微粉硅胶1g，加入制成1000g。
制备工艺：马来酸曲美布汀与苹果酸充分混合，加入蔗糖和糊精充分混匀，以40%乙醇溶液作黏合剂制备软材，40℃干燥3h，干颗粒过14目筛整粒。加入阿斯巴甜与微粉硅胶，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
经检测，本比较例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在221s内全部溶解；休止角43.7°，颗粒制剂流动性较差，不能满足生产过程流动性需求；干燥失重2.60%，粒度21.64%，也都不符合规定要求。
比较例5。
处方：马来酸曲美布汀48g、酒石酸20g、蔗糖747g、糊精179g，40%乙醇溶液90mL，阿斯巴甜5g，微粉硅胶1g，加入制成1000g。
制备工艺：马来酸曲美布汀与酒石酸充分混合，加入蔗糖和糊精充分混匀，以40%乙醇溶液作黏合剂制备软材，40℃干燥3h，干颗粒过14目筛整粒。加入阿斯巴甜与微粉硅胶，与干颗粒混合均匀后，制成马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂。
经检测，本比较例制备的马来酸曲美布汀可溶颗粒制剂在150s内全部溶解；休止角41.2°，颗粒制剂流动性较差，不能满足生产过程流动性需求；干燥失重2.10%，粒度15.48%，也都不符合规定要求。