本发明涉及一种高稳定性的匹多莫德口服溶液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
免疫系统是人体抵御细菌和病毒等有害物质入侵机体的重要屏障，是每个人都拥有的自我保护系统，免疫力的强弱直接影响人体的健康状况。现实生活中，人们往往由于不健康的饮食、不良的生活习惯、较大的工作压力、变化的气候等原因而造成自身免疫系统功能减退、紊乱甚至失效，引起免疫力低下，发生免疫相关疾病，严重的可能发展为癌症等免疫缺陷性疾病。同时随着亚健康人群的增加，免疫力相关疾病发病率也逐年增高。最受免疫力低下危害的人群为婴幼儿，由于他们身体的许多功能和器官还没有发育健全，是最容易因免疫力低下而被病原体侵害的群体。大量的临床研究表明患反复发作的呼吸道感染(Recurrent Respiratory Infections, RRI)的儿童存在不同程度的免疫功能低下。50%的患儿T细胞功能不足，30%的患儿NK细胞活性低下，干扰素生成不足，因此在治疗RRI时使用抗菌素或抗病毒药提高患儿免疫功能不仅可以减轻症状、缩短病程而且可以预防呼吸道感染的反复发作。另外，随着年龄增加，免疫器官将出现生理性退化，以胸腺最明显，老年人胸腺己趋萎缩，淋巴组织减少，代之以脂肪组织，从而细胞免疫功能低下，并间接影响体液免疫功能。因此，老年人易发生反复发作的呼吸道感染、癌症及其他免疫缺陷性疾病。近年来，经过手口足病、SARS、禽流感的流行，开发提高免疫功能促进剂的药物，是临床迫切需求的。匹多莫德，作为唯一一种有口服生物活性的免疫调节剂，可有效增强机体非特异性免疫和特异性免疫功能，同时由于其高的安全性、耐受性、低的不良反应，特别适合婴幼儿及老年人服用。
匹多莫德，由意大利Poliindustriachimica S.P.A药厂生产，1993年获准在意大利上市开始应用于临床，目前已在全球诸多国家上市，我国于2003年从国外进口该药。本品无直接抗微生物的作用，其药效主要是通过免疫系统中免疫因子或免疫细胞的活性来实现。匹多莫德可用于治疗细菌、病毒相关的感染性疾病，还可以用于预防感染，控制急性发作，通过增强吞噬细胞的吞噬能力加强对病原体的清除能力。大量的动物实验与人体临床应用显示，匹多莫德对动物和人体都有免疫刺激活性。在众多动物实验中，匹多莫德用量远大于人体临床的最大用量，未发现使动物畸形的副作用，也没有造成生殖毒性等问题。临床试验显示，匹多莫德对预防和治疗儿童反复呼吸道感染、尿道炎等安全有效；减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数。匹多莫德安全性好，不良反应小，无蓄积作用，长期使用耐受性好，是一个低毒高效的免疫调节剂，上市至今尚无严重不良反应报到。
匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，为伴有免疫功能缺陷的各类患者提供一个安全有效的治疗药物。目前国内上市的剂型为胶囊剂、片剂、散剂及颗粒剂；都不便于婴幼儿及老年人服用；上市的口服溶液剂规格与原研制剂不一样，其规格为10ml:0.4g，而原研制剂规格为7ml:0.4g。从专利及文献检索可知，匹多莫德的化学结构类似于二肽，对酸、碱、热较敏感，故在制备过程中其溶解稳定性是一个很关键的问题。
本发明旨在开发一种与原研制剂规格完全一致，起效快、服用方便、味道更加香甜、口感也更好、特别适合婴幼儿及老年人服用的匹多莫德口服溶液。同时本发明对分装后的口服液体制剂在规定参数下进行湿热灭菌，在提高主药溶解度的同时，使制得的口服液体制剂具有较高的稳定性。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有技术中匹多莫德口服溶液由于其对酸、碱、热较敏感，可能导致产品质量不稳定，不易长期储藏的问题，进而本发明提供一种能耐受湿热灭菌、便于长期稳定贮藏、具有高稳定性的匹多莫德口服液体制剂。
为解决上述问题，本发明提供了一种匹多莫德口服液体制剂，所述口服液体制剂由匹多莫德加入下列一种或多种添加剂组成：防腐剂、化学稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、矫味剂及着色剂；以重量份计，每700ml口服溶液含匹多莫德30-60g、防腐剂0.1-1.5g、化学稳定剂100-800mg、pH调节剂0.1-50g、抗氧化剂0.1-1.0g、矫味剂0.1-50g、食用香精1-10g、着色剂10-150mg。
为实现上述目的，本发明制备工艺如下：称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的匹多莫德、防腐剂、抗氧剂、甜味剂、稳定剂、pH调节剂、着色剂，加纯化水定容后调节pH值至5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
所述防腐剂为羟苯甲酯或其钠盐、羟苯乙酯或其钠盐、羟苯丙酯或其钠盐、羟苯丁酯或其钠盐、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种，优选羟苯甲酯与羟苯丙酯，重量范围为0.1-1.5g/700ml，优选0.1-0.5g/700ml。
所述化学稳定剂为依地酸二钠、枸橼酸钠、甘油中的一种或两种，优选依地酸二钠，重量范围为100-800mg /700ml，优选300-600mg/700ml。
所述pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸中的一种或多种，优选柠檬酸钠与酒石酸钠，重量范围为0.1-50g /700ml，优选20-50g/700ml。
所述抗氧化剂为黑豆红、萝卜红、越桔红中的一种或两种混合物，优选黑豆红，重量范围为0.1-1g /700ml，优选0.4-0.6g/700ml。
所述矫味剂由甜味剂和芳香剂组成。
所述甜味剂为蔗糖、葡萄糖、果糖、三氯蔗糖、安赛蜜、山梨醇、麦芽糖醇、阿斯巴甜、甘露醇、甜菊素、木糖醇一种或多种，优选三氯蔗糖与山梨醇，重量范围为0.1-50g /700ml，优选0.5-5g/700ml。
所述芳香剂为草莓香精、橘子香精、柠檬香精、蔓越莓香精一种或多种，优选草莓香精，重量范围为1-10g /700ml，优选1-5g/700ml。
所述着色剂为胭脂红或蓝莓花色素，重量范围为10-150mg /700ml，优选
50-100mg/700ml。
所述口服溶液的pH值为5.5-7.5，优选5.5-6.5。
所述口服溶液为真溶液、糖浆状易流动的紫红色至红棕色液体。
相对于现有技术，本发明具有以下优点：
1）本发明所述匹多莫德口服液体制剂，未采用临床副作用较多的氨丁三醇作为pH值调节剂，采用酒石酸及其盐、柠檬酸及其盐等pH值调节剂，保证本发明制备的匹多莫德口服液体制剂具有较高的安全性，保证用药人群的人身安全。
2）本发明所述匹多莫德口服液体制剂，制备工艺中采用湿热灭菌的终端灭菌方法，以保证其微生物限度低于标准限度，使制得的口服液体制剂具有较高的稳定性，便于长期贮藏及运输，同时确保患者使用的安全性。
3）本发明制得的匹多莫德口服液体制剂，通过矫味剂及其他成分的定量配比使制得的匹多莫德口服液体制剂克服之前味苦的不利缺点，口味更易受到老人及儿童的欢迎。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明做进一步的具体说明，包括但不仅仅限于以下实施例。
实施例1：
处方：
匹多莫德 40g
三氯蔗糖 0.8g
依地酸二钠 0.4g
酒石酸钠 25g
羟苯甲酯 0.12g
羟苯丙酯 150mg
草莓香精 2g
黑豆红 0.5g
蓝莓花色素 80mg
加水至 700ml
称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯、匹多莫德、依地酸二钠、三氯蔗糖、草莓香精、黑豆红、蓝莓花色素，加纯化水定容后用酒石酸钠调节pH值在5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例2：
处方：
匹多莫德 40g
三氯蔗糖 0.8g
依地酸二钠 0.4g
羟苯甲酯 0.12g
羟苯丙酯 150mg
柠檬酸钠 28g
草莓香精 2g
黑豆红 0.5g
蓝莓花色素 80mg
加水至 700ml
称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯、匹多莫德、依地酸二钠、三氯蔗糖、草莓香精、黑豆红、蓝莓花色素，加纯化水定容后用柠檬酸钠调节pH值在5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例3：
处方：
匹多莫德 40g
三氯蔗糖 0.5g
山梨醇 0.2g
依地酸二钠 0.4g
羟苯甲酯 0.12g
羟苯丙酯 150mg
酒石酸钠 25g
草莓香精 2g
黑豆红 0.5g
蓝莓花色素 80mg
加水至 700ml
称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯、匹多莫德、依地酸二钠、三氯蔗糖、山梨醇、草莓香精、黑豆红、蓝莓花色素，加纯化水定容后用酒石酸钠调节pH值在5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例4：
处方：
匹多莫德 40g
三氯蔗糖 0.8g
依地酸二钠 0.4g
羟苯甲酯 0.12g
羟苯丙酯 150mg
酒石酸钠 25g
草莓香精 2g
黑豆红 0.5g
胭脂红 80mg
加水至 700ml
称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯、匹多莫德、依地酸二钠、三氯蔗糖、草莓香精、黑豆红、胭脂红，加纯化水定容后用酒石酸钠调节pH值在5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例5：
处方：
匹多莫德 40g
三氯蔗糖 0.8g
依地酸二钠 0.5g
羟苯乙酯 0.2g
酒石酸钠 25g
草莓香精 2g
黑豆红 0.5g
胭脂红 80mg
加水至 700ml
称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的羟苯乙酯、匹多莫德、依地酸二钠、三氯蔗糖、草莓香精、黑豆红、胭脂红，加纯化水定容后用酒石酸钠调节pH值在5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例6：
处方：
匹多莫德 60g
三氯蔗糖 1g
依地酸二钠 0.5g
羟苯甲酯 0.13g
羟苯丙酯 150mg
酒石酸钠 28g
草莓香精 2g
黑豆红 0.5g
胭脂红 80mg
加水至 700ml
称取80%处方量的纯化水，加热至60℃，依次加入处方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯、匹多莫德、依地酸二钠、三氯蔗糖、草莓香精、黑豆红、胭脂红，加纯化水定容后用酒石酸钠调节pH值在5.5-7.5之间，过滤，100℃灭菌30min，冷却至30℃以下后罐装即得。
效果试验例
为说明本发明的技术效果，对实施例1-5制备得到的高稳定性匹多莫德口服溶液做以下考察：
1、稳定性考察
1.1、匹多莫德口服溶液影响因素试验，结果见表1：
表1影响因素试验结果
由上表可以看出，实施例1-6制得的样品溶液，在影响因素考察中溶液透明均一，无分层、聚集、析出等现象出现，说明本发明制得的匹多莫德口服溶液在影响因素试验中稳定性良好。
1.2、匹多莫德口服溶液加速试验
本发明制得的匹多莫德口服溶液在40℃±2℃温度条件下，分别于0月、1月、2月、3月、6月各取样一次，进行加速试验考察，结果见表2：
表2加速试验结果
由上表可以看出，经过6个月的加速试验考察，匹多莫德口服溶液外观性状较为稳定，均为紫红色澄清液体，pH值稳定，含量未见明显衰减，有关物质未见明显增加，表明本发明制得的口服液体制剂在加速试验考察中安全、稳定、可靠。
1.3、匹多莫德口服溶液长期试验
本发明的匹多莫德口服溶液在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行长期稳定性考察，结果见表3：
表3长期试验结果
由上表可以看出，长期稳定性试验中，本发明制得的口服溶液含量稳定，没有明显下降，有关物质没有明显增加，表明本发明制得的口服液体制剂稳定性高，有效的保证了药品质量和患者的用药安全。