本发明涉及药物制剂
技术领域：
，尤其是涉及一种阿司匹林磷脂固化组合物、其制备方法及药物组合物。
背景技术：
：阿司匹林(Aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而且是比较和评价其他药物的标准制剂。20世纪60年代以来，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活COX-1活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。《中国专家共识》建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75～100mg/日，而在二级预防的长期应用剂量为75～150mg/日。阿司匹林最大的毒副作用就是极易引起胃肠道黏膜糜烂、出血及溃疡等。除镇痛、解热外，阿司匹林用于治疗风湿热、关节炎、抗血栓等疾病时都需要长期服药，更增加了毒副作用的发生率。虽然人们进行了剂型改进，如增加了栓剂，避免药物与胃肠道触，但用药极不方便；又如制成肠溶制剂，虽然在一定程度上减少了毒副作用的发生率，但在胃中有部分片子会发生渗漏现象，这样会对胃造成刺激，对胃黏膜造成损伤；若肠溶片中游离水杨酸的含量高，会造成水杨酸中毒反应，仍然没有从根本上解决问题。技术实现要素：为解决阿司匹林制剂存在的水杨酸中毒问题，本发明提供了一种能够降低胃肠道刺激、保护胃粘膜及解决水杨酸中毒问题的阿司匹林磷脂固化组合物；本发明提供了一种能够制得阿司匹林磷脂固化组合物的方法；本发明还提供了一种由阿司匹林磷脂固化组合物制得的药物制剂。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂按重量比1：1～3：1～4：0.1～0.4：0.05～0.2制得；吸附剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的至少一种；粘度调节剂为甘油三辛酸酯、辛酸/癸酸三甘油酯、辛酸/癸酸/亚油酸三甘酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或丁二醇二辛酸酯/二癸酸酯中的至少一种；水解抑制剂为酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸或琥珀酸中的至少一种。液态磷脂对胃肠道粘膜有保护作用，可以与粘液糖蛋白共同增加粘液层的粘滞性；减缓了H+通过粘液层的速度，使胃上皮分泌的碳酸氢盐有充分时间与之中和；另外还可以在粘膜表面形成疏水层，防止粘液和细胞中蛋白质被水解。阿司匹林和液态磷脂形成复合物后，可减少阿司匹林在胃部的释放，能显著减少药物胃肠道不良反应，还能改善药物溶解性能，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应。吸附剂使液态磷脂固体化，更组合物更加稳定，且适合现代商业化生产。作为优选，液态磷脂为phosal35SB、phosal53MCT、phosal75SA、phosal50PG、phosal50SA+、大豆软磷脂或葵花软磷脂中的至少一种。作为优选，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为25～75wt％。作为优选，吸附剂为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、交联聚维酮或预胶化淀粉中的至少一种。作为优选，二氧化硅采用氨基改性介孔二氧化硅。作为优选，氨基改性介孔二氧化硅由以下方法制得，准备pH值为6.0～6.5的硝酸铵水溶液80重量份，将0.4～0.9重量份的溴化十六烷三甲基铵溶解于硝酸铵水溶液中，溶解搅拌后自然消泡，然后将上述溶液预热到70～85℃，接着以加入4～5重量份正硅酸乙酯并在70～85℃下搅拌2～3分钟，然后在搅拌的同时沿液面切线方向以1～2m/s的线速度注入碱反应液使溶液的pH值为9～10，在70～85℃下搅拌1～2小时制得介孔二氧化硅混合液，接着将介孔二氧化硅混合液浓缩至40～50重量份并将其pH值调至7～8，再向其中加入0.1～0.3重量份的谷氨酸二钠并在30～40℃搅拌处理2～3小时，最后进行过滤、水清洗和乙醇清洗制得氨基改性介孔二氧化硅；碱反应溶液为添加5～10wt％氢氧化钠和0.1～0.5wt％山梨醇脂肪酸酯的含氨量为15～20wt％的氨水溶液。阿司匹林对于胃部的刺激性主要来自于阿司匹林制剂在胃部溶出后呈酸性造成对胃粘膜的损伤，特别是当在胃部溶出后产生的游离水杨酸造成水杨酸中毒；本发明中虽然已经采用液态磷脂对阿司匹林进行了包覆减缓了H+进入胃部环境的速率，但是其还是无法完全避免H+进入胃部，由于吸附剂与阿司匹林液态磷脂结合后的产物再由吸附剂进行吸附固化，吸附剂与阿司匹林液态磷脂结合产物能够全方位的接触，因此对吸附剂进行氨基改性能够在阿司匹林液态磷脂结合产物中H+释放时H+预先被吸附剂表面枝节的氨基中和，进一步减少阿司匹林水解后进入胃部的H+以更好地保护胃部减少阿司匹林对胃部的伤害。同时吸附剂采用氨基改性的介孔二氧化硅，介孔二氧化硅其吸附作用强并且其介孔的结构适宜于吸附本发明中的阿司匹林液态磷脂结合产物，也能使吸附剂与阿司匹林液态磷脂结合产物结合更牢固，更好地处理释放出的H+。在制备氨基改性介孔二氧化硅时，先制备介孔二氧化硅再在二氧化硅的表面利用氨基酸盐进行改性。制备介孔二氧化硅采用正硅酸乙酯水解的方法，先将模板剂溴化十六烷三甲基铵溶解在酸性的硝酸铵溶液中，然后再加入正硅酸乙酯，接着就是往溶液中通入碱性溶液实现碱性环境下的水解；氨基改性阶段是在制备介孔二氧化硅完成后立即进行，浓缩调pH值接着加入氨基酸改性。本发明中的碱性溶液采用由氢氧化钠、山梨醇脂肪酸酯和氨水组成的混合液，由于需要高温处理，只能采用低浓度的氨水，为此加入少许氢氧化钠调节溶液的pH值，此外由于整个过程中泡沫会带来不良影响，同时由于模板剂溴化十六烷三甲基铵具有表面活性作用，搅拌或注入碱性溶液时会产生大量气泡，加入山梨醇脂肪酸酯起到消泡作用。碱性溶液采用注入的方式加入，一来可以起到辅助搅拌的作用，二来可以起到使碱性溶液在竖直方向混合更均匀的目的，这样使得正硅酸乙酯的水解是整体均匀的，而不是分层进行的，保证制得的介孔二氧化硅的外在形貌更均一，内在孔道也更均匀。作为优选，粘度调节剂为甘油三辛酸酯。作为优选，水解抑制剂为酒石酸、枸橼酸中的至少一种。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。阿司匹林磷脂组合物的制备方法，主要包括阿司匹林和液态磷脂混合物制备和混合物固体化两部分，混合物经固化处理后，可以使得组合物更加的稳定，既能更适合保存和运输，也更适合现代商业化生产。作为优选，步骤a中，将阿司匹林粉碎至其D90为10～30μm。作为优选，步骤b中，先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入到液态磷脂中。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的片剂、胶囊剂或颗粒制剂。因此，本发明具有以下有益效果：(1)磷脂复合物现有制备工艺均为将固态磷脂和药物溶解在有机溶解中，然后将有机溶解除去，最后根据需要将磷脂复合物制成不同剂型；该工艺不可避免存在有机残留问题，且在生产时要注意有机溶剂防爆，生产工人安全防护，及废水废气排放。本发明中的阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，无有机残留，环境污染小，工艺简单，重现性好，可实现现代商业化生产。(2)本发明中阿司匹林和磷脂形成复合物后，可减少阿司匹林在胃部的释放，能显著减少药物胃肠道不良反应，提高用药依从性；(3)本发明中的阿司匹林磷脂固化组合物能改善药物溶解性能，增强药物吸收，提高药物生物利用度，减少药物不良反应；附图说明图1为实施例1～9体外累积溶出率曲线。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明。显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。在本发明中，若非特指，所有的设备和原料均可从市场上购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。实施例1一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂940g，粘度调节剂179.9g，水解抑制剂74.8g；液态磷脂为phosal35SB，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为二氧化硅，粘度调节剂为甘油三辛酸酯，水解抑制剂为枸橼酸。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的胶囊剂。实施例2一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林270g，液态磷脂810g，吸附剂540g，粘度调节剂79.9g，水解抑制剂44.8g；液态磷脂为phosal35SB，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为由氨基改性介孔二氧化硅，粘度调节剂为甘油三辛酸酯，水解抑制剂为枸橼酸；氨基改性介孔二氧化硅由以下方法制得，准备pH值为6.0的硝酸铵水溶液80重量份，将0.6重量份的溴化十六烷三甲基铵溶解于硝酸铵水溶液中，溶解搅拌后自然消泡，然后将上述溶液预热到80℃，接着以加入4重量份正硅酸乙酯并在80℃下搅拌3分钟，然后在搅拌的同时沿液面切线方向以1m/s的线速度注入碱反应液使溶液的pH值为10，在80℃下搅拌2小时制得介孔二氧化硅混合液，接着将介孔二氧化硅混合液浓缩至40重量份并将其pH值调至7，再向其中加入0.2重量份的谷氨酸二钠并在35℃搅拌处理2小时，最后进行过滤、水清洗和乙醇清洗制得氨基改性介孔二氧化硅；碱反应溶液为添加5wt％氢氧化钠和0.2wt％山梨醇脂肪酸酯的含氨量为16wt％的氨水溶液。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的胶囊剂。实施例3一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂940g，粘度调节剂259.8g，水解抑制剂74.8g；液态磷脂为由phosal35SB和phosal53MCT按重量比1：1组成的混合物，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为二氧化硅，粘度调节剂为甘油三辛酸酯，水解抑制剂为枸橼酸。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的片剂、胶囊剂或颗粒制剂。实施例4一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂940g，粘度调节剂259.8g，水解抑制剂74.8g；液态磷脂为由phosal35SB、phosal53MCT和phosal75SA按重量比1：1：1组成的混合物，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为二氧化硅，粘度调节剂为由甘油三辛酸酯，水解抑制剂为由枸橼酸。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的胶囊剂。实施例5一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂1100g，粘度调节剂179.9g，水解抑制剂74.8g；液态磷脂为phosal35SB，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为微晶纤维素和二氧化硅按重量比1：1组成的混合物，粘度调节剂为甘油三辛酸酯，水解抑制剂为由酒石酸。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气，脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得胶囊剂。实施例6一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂110g，粘度调节剂179.9g，水解抑制剂74.8g；液态磷脂为phosal35SB，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为由微晶纤维素、二氧化硅和交联聚维酮按重量比3：2：6组成的混合物，粘度调节剂为甘油三辛酸酯，水解抑制剂为酒石酸。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；，脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的胶囊剂。实施例7一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂110g，粘度调节剂179.9g，水解抑制剂74.8g，；液态磷脂为由phosal50PG和phosal50SA+按重量比1：1组成的混合物，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为50wt％，吸附剂为二氧化硅和预胶化淀粉按重量比6：5组成的混合物，粘度调节剂为由辛酸/癸酸三甘油酯，水解抑制剂为草酸。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为20μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；，脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的片剂、胶囊剂或颗粒制剂。实施例8一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂810g，吸附剂810g，粘度调节剂81g，水解抑制剂40.5g；液态磷脂为由大豆软磷脂和葵花软磷脂按重量比1：1组成的混合物，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为25wt％，吸附剂为由微晶纤维素、二氧化硅、交联聚维酮和预胶化淀粉按重量比7：10：2：5组成的混合物，粘度调节剂为辛酸/癸酸/亚油酸三甘酯，水解抑制剂为苹果酸和抗坏血酸按重量比1：1组成的混合物。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为10μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物制得的片剂。实施例9一种阿司匹林磷脂固化组合物，其由阿司匹林、液态磷脂、吸附剂、粘度调节剂和水解抑制剂制得，其中阿司匹林810g，液态磷脂2430g，吸附剂3240g，粘度调节剂324g，水解抑制剂162g，；液态磷脂为由phosal35SB和大豆软磷脂按重量比1：1组成的混合物，液态磷脂中磷脂酰胆碱的含量为75wt％；吸附剂为由低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羧甲基淀粉钠按重量比1：1：1：1按重量比组成的混合物；粘度调节剂为由甘油三辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和丁二醇二辛酸酯/二癸酸酯按重量比1：1：1组成的混合物；水解抑制剂为由酒石酸、苹果酸、枸橼酸和琥珀酸按重量比1：1：1：1组成的混合物。一种阿司匹林磷脂固化组合物的制备方法，由以下步骤制得：a)将阿司匹林粉碎至其D90为30μm，备用；b)将液态磷脂置于容器中，水浴加热并搅拌，同时抽真空脱气；，脱气完成后在水浴同时抽真空环境中加入水解抑制剂、粘度调节剂及阿司匹林，然后搅拌均匀制得阿司匹林液态磷脂混合物；其中先将水解抑制剂分散到粘度调节剂中再加入；c)将吸附剂加入到湿法制粒机中，然后加入阿司匹林液态磷脂混合物湿法制粒，制得阿司匹林磷脂组合物。一种阿司匹林磷脂药物制剂，为由阿司匹林磷脂固化组合物直接包装得到的颗粒制剂。本发明的性能试验：(1)体外溶出测定：溶出方法：参照中国药典溶出法方法第二法，转速75rpm，900ml含10毫摩尔胆酸的pH6.8磷酸盐缓冲液；上述实施例1～9的累积溶出率如表1所示。表1实施例1～9的体外累积溶出率溶出结果表明，不同实施例样品体外溶出情况没有明显差异，30min溶出大于85％，属于快速溶出制剂。(2)SD大鼠胃肠道刺激试验选择实施例1、实施例7样品进行SD大鼠胃肠道刺激试验。表2SD大鼠胃肠道刺激试验样品样品规格厂家生理盐水——上海百特医疗用品有限公司实施例1样品81mg/粒浙江海昶生物医药有限公司实施例8样品81mg/粒浙江海昶生物医药有限公司阿司匹林片500mg/片山东新华制药股份有限公司阿司匹林肠溶胶囊100mg/粒MaynePharmaPInternationalPtyLtd.实验方法：取检疫合格、健康的SD鼠50只，分成5组，每组10只。动物称重后经口灌胃给药14天，给药剂量为300mg/kg。给药结束后，动物禁食不禁水过夜，进行大体解剖观察，并对主要脏器进行称重，胃做病理切片。实验后SD鼠胃损伤程度如表3所示。表3实验后SD鼠胃损伤程度统计注：0-正常；1-轻度；2-中度；3-重度。阿司匹林片、实施例1样品、实施例7样品和阿司匹林肠溶胶囊组与生理盐水对照组比较，以实施例2样品和阿司匹林肠溶胶囊组胃损伤轻，实施例8样品组次之，阿司匹林片剂组囊组胃损伤明显。采用秩和检验对以上损伤情况进行统计分析，阿司匹林肠溶胶囊组与实施例2样品组、实施例8样品组相比，P>0.05，无统计学差异；与阿司匹林片组相比，P<0.05，有统计学差异。结果表明阿司匹林磷脂组合物胶囊和片剂可以减少胃肠刺激。应当理解的是，对于本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。当前第1页1 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