本发明属于药物组合物领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物的药物组合物及其用途。
背景技术：
索拉菲尼是一种多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，是唯一一个被美国FDA批准用于晚期肝癌患者的标准治疗药物。索拉菲尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面，通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面，通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
半胱氨酸是蛋白质合成所必需的，对于维持谷胱甘肽(GSH)的水平具有重要作用。谷胱甘肽是一种三肽硫醇，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。GSH具有较短的半衰期，其生物合成速率受半胱氨酸含量的限制。细胞对胞外胱氨酸/半胱氨酸摄取的减少会导致胞内GSH水平的降低和随后的生长停滞。细胞主要通过两条途径获取胱氨酸/半胱氨酸。一方面，细胞可以通过胱氨酸/谷氨酸转运子(System XC-)直接摄取胞外的胱氨酸，或者临近活化的巨噬细胞、树突细胞、成纤维细胞等通过胱氨酸/谷氨酸转运子摄取胱氨酸后将其还原为半胱氨酸并分泌到微环境中，细胞则轻易地从细胞外摄取半胱氨酸。因此，可以以胱氨酸/谷氨酸转运子为靶点，通过抑制其功能，导致细胞内胱氨酸/半胱氨酸饥饿，引起GSH水平的不足。目前，已有文献报道索拉菲尼可以抑制System XC-，减少肝肿瘤细胞中谷胱甘肽水平，增加线粒体中活性氧的产生。当单独采用索拉菲尼作为抗肿瘤成分时，索拉菲尼的使用剂量较高。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物的药物组合物及其用途，旨在解决现有技术单独采用索拉菲尼作为抗肿瘤成分时，索拉菲尼的使用剂量较高的问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括索拉菲尼和至少一种铁制剂。
优选的，所述铁制剂选自硫酸亚铁铵、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁、氧化铁纳米颗粒。
优选的，所述铁制剂的摩尔量占索拉菲尼和铁制剂总摩尔量的50-90％。
更优选的，所述铁制剂的摩尔量占索拉菲尼和铁制剂总摩尔量的65-80％。
优选的，所述铁制剂为超顺磁纳米铁颗粒。
优选的，还包括药学上可接受的辅料。
优选的，所述药物组合物由索拉菲尼、至少一种铁制剂以及药学上可接受的辅料制成。
以及，所述抗肿瘤的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的用途。
优选的，所述药物组合物在制备抗骨肿瘤药物、抗脑肿瘤药物、抗乳腺癌药物、抗胃癌药物、抗肺癌药物、抗肝癌药物的用途。
本发明提供的抗肿瘤的药物组合物，含有索拉菲尼和至少一种铁制剂。所述索拉菲尼可抑制肿瘤细胞内的GSH还原系统，使细胞内产生的ROS不能得到有效清除，引起ROS的积聚，最终引起肿瘤细胞死亡。在索拉菲尼抑制System Xc-活性，降低还原水平的前提下，所述铁制剂进入体内后，肿瘤细胞的嗜铁特性会显著增加肿瘤细胞体内的Fe2+含量，Fe2+参与芬顿反应，进一步产生ROS，ROS可与脂质发生脂质过氧化反应产生脂质ROS，ROS不仅损伤脂质和蛋白质，而且还会引起DNA损伤，导致细胞的死亡。因此，索拉菲尼及与铁制剂在提高肿瘤细胞氧化应激水平方面表现出协同作用。将所述索拉菲尼和所述铁制剂同时使用，可以明显地协同治疗肿瘤。本发明提供的用于治疗肿瘤的药物组合，既可以增强抗肿瘤药效，降低索拉菲尼的使用剂量，而且又能降低索拉菲尼对细胞的毒性。
采用所述抗肿瘤的药物组合物来制备抗肿瘤药物，可以用于抑制肿瘤细胞的生长，并抑制肿瘤的转移。
附图说明
图1是本发明实施例提供的不同浓度Sora和SPIO的药物组合物、Sora对MG-63细胞活力影响结果图；
图2是本发明实施例提供的不同浓度Sora和SPIO的药物组合物、Sora对MNNG/HOS细胞活力影响结果图；
图3是本发明实施例提供的不同浓度Sora和SPIO的药物组合物、Sora对U2OS细胞活力影响结果图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例提供了一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括索拉菲尼和至少一种铁制剂。
本发明实施例提供的抗肿瘤的药物组合物，含有索拉菲尼和至少一种铁制剂。所述索拉菲尼可抑制肿瘤细胞内的GSH抗氧化系统，使细胞内产生的ROS不能得到有效清除，引起ROS的积聚，最终引起肿瘤细胞死亡。在索拉通过抑制System Xc-活性后，降低细胞内GSH含量，提高氧化水平的前提下，所述铁制剂进入体内后，肿瘤细胞的嗜铁特性会显著增加肿瘤细胞体内的Fe2+含量，Fe2+参与芬顿反应，进一步产生ROS，ROS可与脂质发生脂质过氧化反应产生脂质ROS，ROS不仅损伤脂质和蛋白质，而且还会引起DNA损伤，促进细胞的死亡。因此，索拉菲尼与铁制剂在提高肿瘤细胞氧化应激水平方面表现出协同作用。将所述索拉菲尼和所述铁制剂同时使用，可以明显地协同治疗肿瘤。本发明提供的用于治疗肿瘤的药物组合，既可以增强抗肿瘤药效，降低索拉菲尼的使用剂量，而且又能降低索拉菲尼对细胞的毒性。
具体的，本发明实施例中，所述铁制剂本身没有抗肿瘤活性，但是在体内可以增加Fe2+水平，Fe2+参与芬顿反应促进ROS的产生，进而通过抑制细胞内GSH抗氧化系统，打破原有的索拉菲尼形成的氧化还原稳态，将细胞内的ROS维持在较高的水平，从而促进细胞的死亡。本发明实施例通过补充铁制剂，使肿瘤细胞内可Fe2+含量升高，通过芬顿反应产生大量活性氧自由基；同时，所述索拉菲尼可抑制肿瘤细胞内的GSH还原系统，使细胞内产生的ROS不能得到有效清除，引起ROS的积聚，两者协同作用，最终促进肿瘤细胞死亡。
本发明实施例中，所述的铁制剂为临床上所使用的治疗缺铁性血症的补铁剂及其他铁剂。优选的，所述铁制剂选自硫酸亚铁铵、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁、氧化铁纳米颗粒。优选的所述铁制剂，不仅具有较好的生物安全性，不会增加人体的其他安全风险，而且优选的所述铁制剂在人体内具有较好的生物溶解性，能够有效提高体内Fe2+的含量。
进一步优选的，所述铁制剂的摩尔量占索拉菲尼和铁制剂总摩尔量的50-90％。若所述铁制剂的摩尔百分含量过低，则难以有效提高细胞内的ROS含量，从而不能明显打破原有的索拉菲尼形成的氧化还原稳态，对索拉菲尼的抗肿瘤没有明显的促进作用。若所述铁制剂的摩尔百分含量过高，可对正常组织细胞产生铁毒性。更优选的，所述铁制剂的摩尔量占索拉菲尼和铁制剂总摩尔量的65-80％。
作为一种具体优选实施例，所述制剂为超顺磁纳米铁颗粒。索拉菲尼和超顺磁纳米铁颗粒两者协同，能够更好地促进索拉菲尼的抗肿瘤活性，减少索拉菲尼的使用剂量，并且降低索拉菲尼的细胞毒活性。
本发明实施例所述抗肿瘤的药物组合物可以制成药学上可接受的剂型。有鉴于此，进一步的，在上述实施例的基础上，本发明实施例所述抗肿瘤的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。本发明实施例所述药学上可以接受的辅料没有严格限制，可以根据制成的不同剂型进行调整。具体优选的，所述药物组合物由索拉菲尼、至少一种铁制剂以及药学上可接受的辅料制成。
以及，本发明实施例提供了所述抗肿瘤的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的用途。采用所述抗肿瘤的药物组合物来制备抗肿瘤药物，可以用于抑制肿瘤细胞的生长，并抑制肿瘤的转移。
其中，所述药物组合物在制备抗骨肿瘤药物、抗脑肿瘤药物、抗乳腺癌药物、抗胃癌药物、抗肺癌药物、抗肝癌药物的用途。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
索拉菲尼(Sora)和超顺磁纳米铁颗粒(SPIO)的药物组合物对骨肉瘤细胞的抑制作用
细胞株及细胞培养：实验所用细胞包括骨肉瘤细胞MG-63，MNNG/HOS和U2OS。所有细胞的培养条件为：在二氧化碳培养箱中37℃、饱和湿度、二氧化碳含量为5％，生长于含10％的胎牛血清、含有1％双抗的DMEM培养基中，MG-63和MNNG/HOS每两天传代一次，U2OS每四天传代一次，中间换液一次。
收集处于对数期生长的细胞，制备成5×104个/mL的单细胞悬液。细胞悬液按每孔100uL接种于96孔培养板中，于二氧化碳培养箱中培养24h后，弃去原培养液。加入含有不同浓度Sora(2uM、5uM、10uM、20uM、50uM)以及与30ug/mLSPIO联合使用的培养基，每个浓度设置五个孔，培养24h，观察药物对细胞生长作用。实验中另设未加药细胞空白对照组。用CCK-8法检测药物对细胞生长的半数抑制浓度。
对比例1
SPIO对肿瘤细胞的生长抑制作用
细胞株及细胞培养与实施例1相同：实验所用细胞包括骨肉瘤细胞MG-63，MNNG/HOS和U2OS。所有细胞的培养条件为：在二氧化碳培养箱中37℃、饱和湿度、二氧化碳含量为5％，生长于含10％的胎牛血清、含有1％双抗的DMEM培养基中，MG-63和MNNG/HOS每两天传代一次，U2OS每四天传代一次，中间换液一次。
收集处于对数期生长的细胞，制备成5×104个/mL的单细胞悬液。细胞悬液按每孔100uL接种于96孔培养板中，于二氧化碳培养箱中培养24h后，弃去原培养液。加入含有30ug/mLSPIO的培养基，设置五个孔，培养24h，观察药物对骨肉瘤细胞的作用。用CCK-8法检测药物对细胞生长的半数抑制浓度。
实施例1、对比例1中分别采用CCK-8法检测对细胞生长的半数抑制浓度，具体的CCK-8法为：细胞经药物处理设定时间后，弃去原培养基，每孔加入100uL含有10％CCK-8溶液的培养基，于二氧化碳培养箱中反应2h。取出96孔板，于450nm处用酶标仪测定吸光值。每孔的吸光值与活细胞数量成正比关系，细胞存活率(％)＝(药物处理组吸光值-空白对照组吸光值)/(细胞对照组吸光值-空白对照组吸光值)×100％。
Sora与SPIO的药物组合物、Sora对骨肉瘤细胞的生长抑制作用的实验结果如图1、2、3所示。实验结果显示，Sora对三种人骨肉瘤细胞系MG63、MNNG/HOS、U2OS均表现出浓度依赖性抑制作用。而Sora与SPIO联用，能够减少Sora发挥抑制作用的浓度，减少Sora的用量，增强Sora抗骨肉瘤的作用。可见，SPIO可以促进Sora的抗骨肉瘤的作用，两者联合作用可以减少Sora的用量，同时又增强了Sora的抑制效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。