本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物及其制备方法，本发明属药物制剂领域的范畴。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱是从大豆磷脂中提取出来的一种高纯度磷脂酰胆碱，含有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸(约占70％)、亚麻酸和油酸，由于富含多种不饱和脂肪酸，故称为多烯磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱为人体内不能合成的“必需”磷脂，是一种肝细胞膜保护剂，能治疗多种急慢性肝脏疾病。各种肝病均存在肝细胞膜与细胞线粒体超微结构损伤并伴磷脂丢失以及细胞呼吸与能量合成不足，采取补充外源性磷脂，将不饱和磷脂引入肝细胞膜结构内，替代内源性饱和磷脂，可使膜流动性与跨膜转运系统活性增强，受损的膜结构因之得以恢复。多烯磷脂酰胆碱为目前疗效较为肯定的保肝药物。注射液是该药物的主要临床应用剂型。
cn1602878a提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，辅料涉及胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠、苯甲醇等。cn1781488a提供一种多烯磷脂酰胆碱大输液，辅料涉及木糖醇、葡萄糖、维生素、泛酸钠、烟酰胺、泊洛沙姆、去氧胆酸、聚氧乙烯(40)蓖麻油、抗氧剂、等渗剂氯化钠等。cn1961886a提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，辅料涉及胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠、防腐剂、抗氧剂等。cn101244070a提供一种多烯磷脂酰胆碱大容量注射液，其中助溶剂选自脱氧胆酸、氢氧化钠、无水乙醇，等渗剂选自葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐，抗氧剂选择维生素e等。cn101756895a提供了一种多烯磷脂酰胆碱静脉制剂，辅料包括胆酸钠、木糖醇。cn101152189a提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其辅料包括苯甲醇、胆酸、吐温、乙醇、丙二醇、甘油、氢氧化钠、碳酸钠，以及抗氧剂2,6－二叔丁基对甲酚、叔丁基－4－羟基茴香醚、维生素e等。cn101669902a提供一种一种多烯磷脂胆碱注射液，其辅料主要包括增溶剂和防腐剂，其中增溶剂选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠；防腐剂为苯甲醇。cn102631313a提供一种多烯磷脂酰胆碱静脉给药制剂，由药物溶液剂与辅助溶液剂组成，其注射用有机溶媒选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、无水乙醇等，稳定剂选自维生素e、丁基羟基茴香醚、柠檬酸、edta-2na等，助溶剂为胆酸类，等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖等。cn103705446a提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，含增溶剂、防腐剂和稳定剂，其中增溶剂选自去氧胆酸、去氧胆酸钠、去氢胆酸、去氢胆酸钠、胆酸或胆酸钠，稳定剂选自氨基酸或其钠盐或者三羟甲基氨基甲烷。cn104080460a提供一种不含脱氧胆酸钠的含磷脂酰胆碱的可注射组合物，其包含磷脂酰胆碱、乙醇、丙二醇和或苄醇、聚山梨醇酯和/或聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯；以及余量的水或注射用水。cn103816118a提供一种多烯磷脂酰胆碱注射用组合物，以多烯磷脂酰胆碱及甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、胆固醇、注射用水、大豆油、甘氨酸-hcl缓冲溶液为原料，通过复方配伍制备得到。cn105997854a提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液组合物，由多烯磷脂酰胆碱、苯甲醇、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、胆酸、乙醇、氢氧化钠、注射用水组成。
多烯磷脂酰胆碱为磷脂类药物，分子中含有磷酸、胆碱等亲水部分，又含有脂肪酸链疏水部分，属于表面活性物质，具有一系列界面和胶体性质，如界面吸附、形成胶团、脂质体和乳化作用等。多烯磷脂酰胆碱由于富含多种不饱和脂肪酸，因此易氧化、对光和热敏感，和其他磷脂一样，不溶于水，但在水中可膨胀，呈胶体溶液，水溶液性质不易稳定。
多烯磷脂酰胆碱注射液为浓度较高的黄色澄清液体，临床应用时通常采用5％葡萄糖溶液稀释后静脉给药，但在进行稀释配制过程中有出现浑浊的现象发生，导致药品不能使用。这一现象是由于多烯磷脂酰胆碱的水溶液性质本身不易稳定造成的，目前还没有很好的解决办法，如市售的多烯磷脂酰胆碱注射液(易善复)也只是在其说明书中警示“只可使用澄清的溶液”；上述现有技术专利也没有涉及此问题的解决。因此，对于现有多烯磷脂酰胆碱注射液，其在临床使用进行稀释时出现浑浊是目前本领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
发明人经过大量的处方研究和反复试验验证，得到一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物，可以很好地解决多烯磷脂酰胆碱注射液在稀释时出现浑浊的问题。
本发明的技术方案是：
提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物，每10l注射液含：
进一步地，所述多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物，每10l注射液含：
在一实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物，每10l注射液含：
在另一实施方案中，所述多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物，每10l注射液含：
本发明还提供所述多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的制备方法：将处方量的多烯磷脂酰胆碱、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、胆固醇、大豆油、抗氧剂混合后用超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入处方量的n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、精氨酸及总配液量40％的注射用水，搅拌至澄明液体，针用活性炭粗滤，补加水至足量，搅拌均匀，微孔滤膜滤过，检查合格后，灌装于安瓿中，充氮熔封，灭菌，即得。
以上所述抗氧剂选自维生素e、维生素c、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚中的一种或多种。
按本发明上述技术方案制备的多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物为稳定的黄色澄明液体，制备过程中检测加活性炭吸附前后以及灭菌后产品性状、ph值、含量及有关物质，均无明显变化，说明本发明中过滤和灭菌操作对多烯磷脂酰胆碱均无明显影响；通过对本发明产品进行稳定性考察(分别在4500lx±500lx光照强度下和高温40℃条件下放置10天)，结果表明，本发明多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的性状、ph值、含量及有关物质均无明显变化；长期稳定性考察(贮存条件2～8℃下18个月)上述指标也无明显变化，说明本发明产品具有很好的稳定性。
本发明制备的多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物在用注射用水或5％葡萄糖注射液稀释时均不会变浑浊，所得稀释液仍为稳定的黄色澄明液体；用ph2-9范围内不同ph度的水或不同ph度的5％葡萄糖溶液稀释，同样不会出现浑浊现象，稀释液均澄清透明，无微粒物产生。
发明人在研究中发现，特定配比的n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、精氨酸的加入对于解决本发明技术问题很重要，缺少其中一种稀释时都容易有浑浊现象发生；而且精氨酸与n-三(羟甲基)甲基甘氨酸的重量比在1:1-1:6范围内比较合适，超出此范围稀释时也会出现浑浊。
例如，按多烯磷脂酰胆碱30g、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺1.5g、胆固醇2g、n-三(羟甲基)甲基甘氨酸1.5g、精氨酸0.75g、注射用水250ml、大豆油200ml、抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚250mg的处方制备注射液500ml；每次取10ml注射液进行稀释试验，分别用5％葡萄糖注射液、注射用水、ph2-9范围内不同ph度的5％葡萄糖溶液、ph2-9范围内不同ph度的水稀释5倍，得到的稀释液均未出现浑浊，放置3天后溶液仍为黄色透明的澄清液，稳定性良好。
上例中，若去掉n-三(羟甲基)甲基甘氨酸，其余不变，进行同样的稀释试验，则在大部分试验中均出现了浑浊现象；若去掉精氨酸，其余不变，进行同样的稀释试验，则也在部分试验中出现了浑浊现象。
上例中，将n-三(羟甲基)甲基甘氨酸的量改为0.5g(精氨酸仍为0.75g)，其余不变，在大部分稀释试验中均出现了浑浊现象；将精氨酸的量改为0.2g(n-三(羟甲基)甲基甘氨酸仍为1.5g)，其余不变，则部分稀释试验中出现了浑浊现象。
取市售的多烯磷脂酰胆碱注射液(易善复)，进行上面同样的稀释试验，部分稀释液也出现了明显的浑浊现象；若先向易善复中加入适量精氨酸和n-三(羟甲基)甲基甘氨酸(二者重量比1:4)后再进行同样的稀释试验，则所有的稀释液均未出现浑浊。
由此可见，n-三(羟甲基)甲基甘氨酸和精氨酸以及它们的特定配比，对多烯磷脂酰胆碱注射液稀释时不变浑浊具有重要的作用。
本发明提供的多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物及其制备方法具有以下优点：
1.制得的多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物澄明度好，稳定性高，在用注射用水或5％葡萄糖溶液稀释时，均不出现浑浊，临床使用更加安全；
2.制备全过程无须氮气保护，生产工艺简便易行，易于实现工业化。
具体实施方式
实施例1多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的制备
制备10l多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的处方：
制备方法：将上述处方量的多烯磷脂酰胆碱、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、胆固醇、大豆油、抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚混合后用超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入处方量的n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、精氨酸及4l注射用水，搅拌至澄明液体，针用活性炭粗滤，补加水至足量，搅拌均匀，微孔滤膜滤过，检查合格后，灌装于安瓿中，充氮熔封，灭菌，即得。
实施例2多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的制备
制备10l多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的处方：
制备方法：将上述处方量的多烯磷脂酰胆碱、甲氧基聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、胆固醇、大豆油、抗氧剂维生素c混合后用超声溶解，溶液温度控制在40℃以下，再加入处方量的n-三(羟甲基)甲基甘氨酸、精氨酸及4l注射用水，搅拌至澄明液体，针用活性炭粗滤，补加水至足量，搅拌均匀，微孔滤膜滤过，检查合格后，灌装于安瓿中，充氮熔封，灭菌，即得。
实施例3-8多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物的制备
各实施例处方如下表所示(共制成10l多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物)：
其中实施例3、8中的抗氧剂为维生素c，实施例4、5中的抗氧剂为2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，实施例6、7中的抗氧剂为维生素e。
制备方法均同实施例1。
试验例1稀释液的澄明度考察
对上述实施例1、3、5、8制备的多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物样品、根据前述各现有技术专利实施例1制备的多烯磷脂酰胆碱注射液样品(预先制备)，以及市售的多烯磷脂酰胆碱注射液(易善复)样品，均用5％葡萄糖注射液、注射用水、不同ph度的5％葡萄糖溶液(ph2、ph6、ph9三个ph度)、不同ph度的水(ph2、ph6、ph9三个ph度)进行5倍稀释，考察稀释液的澄明度。结果如下：
由上表可以看出，本发明制备的多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物在用注射用水或5％葡萄糖注射液稀释时均不会出现浑浊，所得稀释液仍为稳定的黄色澄明液体；用ph2-9范围内不同ph度的水或不同ph度的5％葡萄糖溶液稀释，同样不会出现浑浊现象，稀释液均澄清透明，无微粒物产生；而现有技术的多烯磷脂酰胆碱注射液在稀释时则有很多出现浑浊的现象发生。