本发明涉及医疗卫生领域，尤其是一种人造血管及其制备方法。
背景技术：
人造血管(artificialbloodvessel)的研制开始于上世纪初。当人体某部位的血管由于动脉硬化、栓塞或破损等原因不能保证人体正常供血时，就需对血管进行置换、搭桥或介入等外科手术进行治疗。最早是采用自体血管进行移植，但其来源受到很大限制，为此，科学家们开始研究人造血管。
各国学者首先采用金属、玻璃、聚乙烯、硅橡胶等材料制成的管状物进行大量动物实验，但因其易在短期内并发腔内血栓而未能在临床上得到广泛应用。这里简单介绍目前常使用的人造血管材料：1952年，voorhees首先研究将维纶制成人造血管在动物实验中取得成功，并在第二年成功用于临床，此人造血管改变了以往人造血管管壁的无通透性。
涤纶人造血管是最早使用的血管材料，且由于通畅率较高，长期以来被成功地用于大血管置换，但无法完全满足小口径人造血管的制造要求。其后研制的真丝人造血管由于其螺旋型绉缩不够稳定，易造成血管吸瘪，且保形性差、强力较低，而限制了临床的应用。
膨化聚四氟乙烯人造血管，具有很好的生物相容性与抗凝性，但顺应性较差，移植物的通畅率仅为30％，尤其是直径小于6mm的eptfe人造血管上述缺点更加明显，远期通畅率极差。
聚氨酯pu人造血管材料，与eptfe相比较具有更优良的生物相容性，有人认为用pu材料制作的人造血管可以解决上述问题，因此它是国外许多学者目前研究的方向。pu又具有优异的耐疲劳性、耐磨性、高弹性和高强度，因此被广泛用于生物医学材料领域。但是迄今为止，已有的pu材料还不能满足人造血管临床应用的高标准。如在长期使用过程中发现pu在体内会出现老化降解和钙化现象，材料出现裂纹，甚至全部破坏。当对材料进行修饰改性，提高其组织相容性时，往往又会给材料的力学性能甚至血液相容性带来负面影响。
目前大量使用的人造血管材质取自聚酯纤维等人造化合物，管材较硬，缺乏真血管那样的伸缩性，容易产生血栓，故直径不能低于6毫米。所以出现了天然蚕丝的人造血管。
天然桑蚕丝，这种真丝人造血管制造采用了经特殊加工的蚕丝，用独特的针织技术卷成筒状，外面用另类蚕丝做保护层，防止血液外漏，可以说是蚕丝与编织技术的最佳结合。真丝人造血管直径可以做到1毫米，不易结成血栓，其蛋白质成分可与体内组织相容，对需要更换血管的幼小患者也非常实用。但其使用的耐久性相对较短，长期使用时增加了更换的手术次数和风险。
原有的体内植入类医疗材料中被使用最多的是聚氨酯类。聚氨酯的机械加工性能好，生物兼容性，但由于聚氨酯在体内的不可控降解形成的碎片，持续地吸引粒细胞、巨噬细胞、白细胞、和异物巨细胞向植入材料处扩散。通过成膜包裹和吞噬碎片的方式来降解碎片材料。从而会在植入物的周围及表面形成阻塞，并有加速植入体降解的潜在危险。同理，硅胶类植入物在低ph值的酸性环境下会降解，聚四氟乙烯类的材料也会面临同样的问题。
生物玻璃(bioglass)是一种na-ca-si系玻璃，该种玻璃植入人体后，能与生物环境发生一系列特殊的表面反应，使材料与自然组织形成牢固的化学键结合而具有生物活性。一般bioglass代指组成为45s5的生物活性玻璃。生物玻璃目前已成为材料科学、生物化学以及分子生物学的交叉学科，由于生物玻璃具有生物活性等特点，在组织工程支架材料、骨科、牙科、中耳、癌症治疗和药物载体等方面的应用前景可观，主要有：
1.生物玻璃在牙科治疗中的应用
生物玻璃自1985年开始应用于临床修复骨、关节软骨、皮肤和血管损伤。人工中耳骨mep是生物玻璃材料最早产品，它既可与软组织(耳膜)连接，又可与骨连接，临床结果显示较好于其他生物陶瓷和金属材料。第二代生物玻璃材料ermi可用于填补牙根空位，避免牙床萎缩。ermi与牙床骨连接紧密，较之预防牙床萎缩的其他材料有更好的疗效。第三代生物玻璃材料早期产品perioglas，主要用于牙周疾病所致骨缺损重建和拔牙后局部填充。长期临床研究显示，perioglas临床效果良好，对人体无不良反应。含50％磷酸的生物玻璃可用于治疗牙本质过敏和早期釉质龋齿。原因是生物活性玻璃微粒由于与其植入髓室穿孔处与血液及牙槽骨骨组织接触时，可在瞬间与组织间发生复杂的离子交换，在生物玻璃表面形成富硅凝胶层，并聚集形成碳酸羟磷灰石层，通过钙磷层的快速形成并沉积在穿孔区牙周组织内，最终钙化，形成牙骨质和牙周新附着。bakry等研究含50％磷酸的生物玻璃，结果显示其生物相容性良好，是一种安全的生物材料。
2.生物玻璃在骨骼修复中的应用
生物玻璃在牙科疾病预防和治疗中取得良好临床效果后，随即也应用于骨科，其产品有固骼生(novabone)。生物玻璃力学强度较差，主要用于非承重部位骨缺损修复。由于生物玻璃表面在人体的生理环境中可发生一系列的化学反应，并可直接参与人体骨组织的代谢和修复过程，最终可以在材料表面形成与人体相同的无机矿物成分——碳酸羟基磷灰石)]co,(2oh)(po-[cao-23-6410，并诱导骨组织的生长，所以可用于人体骨缺损的填充和修复。ameri等报道在青少年特发性脊柱侧凸患者后路脊柱融合矫形术中分别采用生物玻璃和自体髂嵴骨移植，术后平均随访34.7个月(最短24个月)发现，生物玻璃组临床效果与自体髂嵴骨移植组相同，且可减少自体髂嵴骨移植所带来的并发症。seddighi等报道在颈椎病前路融合术中采用填充生物玻璃和自体骨的钛网，平均随访14.3个月显示，其脊柱融合率与仅填充自体骨的钛网相比基本相同。
3.生物玻璃在药物载体方面的应用
药物治疗载体也是生物玻璃最有前景的应用之一。各种各样的药物储存在多孔的生物玻璃中，然后植入人体的有关关键部位,随着生物玻璃表面反应的进行，药物将释放，达到有的放矢的治病目的，与传统的注射方法相比，有均匀、长时间治疗等众多的优点，有最大效率的疗效。
4.生物玻璃在创口愈合中的应用
生物活性玻璃用于促进伤口的愈合也是当今的一个研究方向。国内外的一些专利对此均有涉及。如美国的d.c.格林斯潘等就在其专利中介绍了一种用于加速创伤和烧伤愈合的组织物，其中就包含有活性玻璃。生物活性玻璃的加速促进创口愈合的机理为：当该材料植入人体内，在体液的作用下，na、2ca等活性大的离子首先溶出，体液中的h进入玻璃表面形成si-oh，然后由于si-o-si键破坏，无规网络被溶解，可溶性硅以硅醇形式被放出，并且迅速在材料分体表面形成一个羟基磷灰石胶结层。可溶性硅有分子水平结缔组织的代谢作用和结构作用，生物玻璃溶解后，局部si浓度的升高可促进细胞新陈代谢的细胞内部相应，激发促创伤愈合因子的自分泌反应，参与创伤修复的所有细胞在促创伤愈合因子的自分泌反应，参与创伤修复的所有细胞在促创伤愈合因子的刺激下加速生长和分裂，并聚集于材料表面形成的羟基磷灰石胶结层，使新生组织能整个创面顺利爬移和覆盖。
中国发明专利申请cn109009561a公开了一种人造血管及其制备方法，其由血管支架和接种细胞构成，所述血管支架依次由紧密连接的内层支架、中间层支架和外层支架构成，所述内层支架是由聚丁二酸乙二醇酯和抗凝剂构成的一层多孔纤维圆管状结构；所述中间层支架是由水凝胶类材料、生物陶瓷材料(如生物玻璃)、生长因子构成的一层多孔纤维圆管状结构，所述中间层支架的孔隙内粘附填充所述接种细胞；所述外层支架是由聚丁二酸丁二醇酯构成的一层多孔纤维圆管状结构。这种血管仍不能解决降解和阻塞问题。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有的人造血管在人体降解，产生多种不良反应的问题，提供一种人造血管及其制备方法。本发明中的人造血管利用化学稳定性和生物稳定性极高的叔碳型共聚物来制造人工血管，并结合结构独特的生物玻璃，以达到本产品的高生物安全性和高生物兼容性，形成一类物理化学稳定，手术搭桥缝合性好，不易形成血栓，人体组织能迅速接纳并兼容形成组织固定的一类新型人造血管及其他体内腔管结构代替产品。
基层材料的选择对于人造血管至关重要。造成人造血管应用受限的主要原因是人造血管材料的生物兼容性，抗老化能力必须是要兼顾的。在目前医疗领域认可的材料中生物兼容性良好的材料备选项比较多，但在抗老化、抗在体内降解断裂破损的可靠材料就不容易找到。这种生物或者化学降解都源自体内的自由基的攻击以及引发的链式反应。发明人根据自由基的产生机理和聚合物的机构选取了苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物(sibs)，其结构式如下。
sibs作为一种异丁烯和苯乙烯的共聚物，其叔碳结构天然地阻断了自由基的形成，聚合物结构中没有可以被降解的化学键：醚键(c-o-c),酯键(o-co-c),酰胺(n-co-c),氨基酸酯(n-co-o),脲键(n-co-n),碳酸酯(o-co-o),单键(c-c-c),双键(c＝c-c)，从而就避免了sibs聚合物在体内的降解，及随后的体内应激反应。在sibs被植入体内两年后无论从显微镜下的切片观察和分子量重新测定，都没有可见的开裂和分子量下降的现象。聚异丁烯不含任何上述不稳定键，更好的是，每隔一个碳上存在一个二甲基，它可以防止主链氧化形成双键。许多聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯的丙烷，聚合物主链上存在双键导致脆化，低挠曲疲劳寿命和降解。聚异丁烯转化为弹性体需要与永久交联或可熔融的假交联进行交联。为了将材料加工成可模塑或可挤出的医疗装置，将由聚苯乙烯结合到聚异丁烯中心嵌段的两端，以将无定形(弹性/橡胶状)聚异丁烯链段结合在一起，形成的sibs聚合物就兼具了非降解、可塑性的特点。目前sibs被应用于青光眼分流管和紫杉醇的体内给药载体已经被证明是非常安全的，发明人首次尝试将sibs材料应用于更广泛的人造血管领域。
作为基层的苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物中聚苯乙烯嵌段比例10-30重量％，不在这个范围会影响血管的刚性，优选为20重量％。
sibs虽然具有多种优势，但是并不能与人体很好的兼容，例如其无法与与之连接的人体血管形成稳定的连接，也就无法达到满意的搭桥效果。为此，发明人选取了生物玻璃作为中间的媒介，将植入的血管与人体组织安全完美地结合在一起。
生物玻璃层的厚度为50μm～250μm，厚度根据血管使用的部位及生物玻璃颗粒的大小决定。生物玻璃颗粒的选择有50μm，100μm，150μm，200μm和250μm五种。适用的范围根据在人体植入的区域及血管管径的大小进行调整。
具体方案如下：
一种人造血管，为空心圆管结构，所述人造血管由内向外包括依次连接的基层、粘结层和生物玻璃层，其中，所述基层为苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物。
进一步的，所述基层中聚苯乙烯嵌段比例10-30重量％。
进一步的，所述粘结层为silasticadhesive系列硅胶粘合剂，优选为道康宁silastic。
进一步的，所述生物玻璃层为生物活性玻璃45s5形成的薄层，生物活性玻璃45s5的颗粒直径为50-720μm。
进一步的，所述基层的内直径为4mm-15mm，厚度为0.5mm-2mm。
进一步的，所述粘结层的厚度为50-100μm。
本发明还提供所述的人造血管的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：利用注塑机在180-240℃将苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物注塑成血管，内直径为4mm-15mm，厚度为0.5mm-2mm；
步骤2：将步骤1中注塑成型的血管用丙酮、乙醇依次清洗后进行干燥处理；
步骤3：将步骤2中干燥后的血管套在直径等于血管内直径的不锈钢棒的一端，不锈钢棒另一端固定在旋转搅拌头上，借助旋转搅拌头的转动，在血管表面涂抹一层硅胶粘合剂，形成粘结层；
步骤4：将生物玻璃粉末平铺于洁净的聚四氟乙烯盘中，使含有粘结层的血管在生物玻璃粉末中滚动，均匀地粘附上生物玻璃粉末，并震动血管用以除去表面的松散未牢固粘接的生物玻璃粉末；
步骤5：将涂好生物玻璃粉末的血管置于常温下干燥12-20小时，即得人造血管。
进一步的，所述步骤1包括：1a选用单立面或者双立面注塑机，先进行苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物的填充，温度为180-240℃，填充是整个注塑循环过程中的第一步，时间从模具闭合开始注塑算起，到模具型腔填充到93-97体积％为止；1b进行保压处理，持续施加压力1000-2000psi，压实熔体，增加熔体密度，以补偿熔体冷却阶段的收缩；1c采用水冷或空气冷却，待制品冷却固化到合适刚性后进行脱模后，以避免制品因受到外力而产生变形，优选有机硅氧烷作为脱模剂。
进一步的，所述步骤2包括：2a将步骤1中注塑成型的血管浸入丙酮中，保证管壁的内外全部浸入丙酮中，用玻璃棒搅拌20-40秒，以除去注塑过程中粘附在血管表面上的杂质和脱模剂；2b之后取出血管至于清洁烧杯中，加入乙醇使得管壁内外都浸入乙醇中，用玻璃棒搅拌30秒，利用乙醇清洗血管；2c最后取出清洗过的血管至于清洁玻璃皿中，先在室温中干燥0.5-1.5小时，之后在真空烘箱内38-42℃干燥1-3小时。
进一步的，所述步骤3中旋转搅拌头的转动速度为15-20rpm，形成粘结层的厚度为50-100μm。
有益效果：
本发明所述的人造血管，将sibs的长期植入的安全特性，与生物玻璃的优良生物性能相结合，不但适用于短期的植入血管，同样适用于长期植入。所述人造血管引导人造血管的周边组织向血管壁聚集，形成类本体的正常微环境就显得格外重要。既可以避免人造管壁与肌肉组织中间的间隙的形成，避免积液。同样，引导组织与血管壁的相互融合还可以起到对血管壁的固定，维持正常的渗透和组织新陈代谢的作用。
再则，本发明所述的人造血管的制备方法，利用注塑机制成血管基层，内直径4mm–15mm，厚度为0.5mm–2mm，具有稳定的结构和广泛的适用性。
进一步地，本发明所述的人造血管的制备方法，巧妙借助不锈钢棒和旋转搅拌头实现粘结层和生物玻璃层的形成，具有操作便捷性。
总之，本发明制备的人造血管在人体稳定存在，手术搭桥缝合性好，不易形成血栓，人体组织能迅速接纳并兼容形成组织固定，具有广泛的运用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1是本发明一个实施例1提供的人造血管截面结构示意图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。在下面的实施例中，如未明确说明，“％”均指重量百分比。
以下使用的主要试剂包括：
sibs102t-fd:分子量10,000道尔顿，聚苯乙烯嵌段比例20％。其他可使用的sibs批号为：062a，062m，062h，062t，072t，073t，102t，103t，103t-fd，102t-fc，103t-fc。产品为kanekanorthamericallc出品。
生物玻璃：45s5bioglass，适用的颗粒直径范围有：a,50-300μm；或者b，300-500μm；或者c，500-720μm。
粘接剂：道康宁silastic，medicaladhesivesiliconetypea。可使用同系列silasticadhesive，但道康宁silastic对sibs和生物玻璃的连接效果最佳。
实施例1
参考图1，人造血管为空心圆管结构，由内向外由依次连接的基层1、粘结层2和生物玻璃层3组成，其中，基层1为苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物，聚苯乙烯嵌段比例20重量％，内直径为4mm，厚度为1.6mm，粘结层2为道康宁silastic薄层，厚度为60μm，生物玻璃层3为45s5bioglass(颗粒直径为50-300μm)吸附在粘结层2表面形成的薄层。
该人造血管在人体稳定存在，手术搭桥缝合性好，不易形成血栓，人体组织能迅速接纳并兼容形成组织固定，具有广泛的运用前景。
实施例2
一种人造血管，为空心圆管结构，由内向外由依次连接的基层1、粘结层2和生物玻璃层3组成，其中，基层1为苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物，聚苯乙烯嵌段比例15重量％，内直径为10mm，厚度为1mm，粘结层2为道康宁silastic薄层，厚度为70μm，生物玻璃层3为45s5bioglass(颗粒直径为300-500μm)吸附在粘结层2表面形成的薄层。
实施例3
一种人造血管，为空心圆管结构，由内向外由依次连接的基层1、粘结层2和生物玻璃层3组成，其中，基层1为苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物，聚苯乙烯嵌段比例25重量％，内直径为12mm，厚度为0.8mm，粘结层2为道康宁silastic薄层，厚度为80μm，生物玻璃层3为45s5bioglass(颗粒直径为500-720μm)吸附在粘结层2表面形成的薄层。
实施例4
一种人造血管，为空心圆管结构，由内向外由依次连接的基层1、粘结层2和生物玻璃层3组成，其中，基层1为苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物，聚苯乙烯嵌段比例18重量％，内直径为15mm，厚度为0.5mm，粘结层2为道康宁silastic薄层，厚度为100μm，生物玻璃层3为45s5bioglass(颗粒直径为50-300μm)吸附在粘结层2表面形成的薄层。
实施例5
一种人造血管，为空心圆管结构，由内向外由依次连接的基层1、粘结层2和生物玻璃层3组成，其中，基层1为苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物，聚苯乙烯嵌段比例20重量％，内直径为8mm，厚度为2mm，粘结层2为silasticadhesive系列硅胶粘合剂，厚度为50μm，生物玻璃层3为45s5bioglass(颗粒直径为500-720μm)吸附在粘结层2表面形成的薄层。
实施例6
制备人造血管，步骤如下：
步骤1：sibs注塑。
选用单立面或者双立面注塑机，根据材料的不同选择注塑温度，范围在180-240℃。填充是整个注塑循环过程中的第一步，时间从模具闭合开始注塑算起，到模具型腔填充到大约95体积％为止。
然后进行保压处理，持续施加压力，压实熔体，增加塑料密度(增密)，以补偿塑料的收缩，压力:1000-2000psi。
最后进行冷却，在注塑成型模具中，冷却系统的设计非常重要。这是因为成型塑料制品只有冷却固化到一定刚性，脱模后才能避免塑料制品因受到外力而产生变形。冷却优选水冷或空气冷却两种。脱模过程中部分产品使用有机硅氧烷作为脱模剂。
成品参数：内直径4mm-15mm，血管壁厚从0.5mm-2mm。
步骤2：将注塑成型的sibs血管成品浸入丙酮中，保证管壁的内外全部浸入丙酮中，清洁注塑过程中可能粘附在血管表面上的杂质和脱模剂等成分。用玻璃棒搅拌30秒，取出血管至于清洁烧杯中。加入乙醇使得管壁内外都浸入乙醇中，利用乙醇清洗血管。用玻璃棒搅拌30秒，取出清洗过的血管至于清洁玻璃皿中。清洗过的sibs血管在室温中干燥1小时后，在真空烘箱内40℃干燥2小时。先室温干燥再真空加热干燥相比直接加热干燥的优势是减少加热时间，避免聚合物热不稳定性的可能和节省生产能源。
步骤3：将步骤2中干燥后的血管套在直径等于血管内直径的不锈钢棒的一端，不锈钢棒另一端固定在旋转搅拌头上，借助旋转搅拌头的转动，在低转速(15-20rpm)下，在血管表面涂抹一层硅胶粘合剂，形成粘结层，厚度为50-100μm。
步骤4：将生物玻璃粉末平铺于洁净的聚四氟乙烯盘中，使含有粘结层的血管在生物玻璃粉末中滚动，均匀地粘附上生物玻璃粉末，并震动血管用以除去表面的松散未牢固粘接的生物玻璃粉末；
步骤5：将涂好生物玻璃粉末的血管置于常温下干燥12-20小时，即得人造血管。达到完全干燥后置于消毒袋中备用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。