本发明属于药物
技术领域：
，具体涉及一种氨茶碱片及其制备方法。
背景技术：
：氨茶碱的化学名称为1,3-二甲基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺盐水和物，分子式为c2h8n2·(c7h8n4o2)2·xh2o，结构式如下：氨茶碱为茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。氨茶碱药效学主要表现为松弛支气管平滑肌等多种平滑肌，对支气管黏膜的充血、水肿也有缓解作用，在慢性阻塞性肺疾患者情况下，能改善钙骨骼肌收缩力。氨茶碱临床适用于支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿缓解喘息症状，也可用于心力衰竭时喘息、心功能不全和吸入性哮喘。血清茶碱的有效浓度为10～20μg·ml-1，血药浓度大于20μg·ml-1则易产生毒性，氨茶碱属于“治疗窗”狭窄药物。氨茶碱是临床上比较常用的一种解除气管痉挛的药物制成的方剂，有氨茶碱片和氨茶碱注射液，其中静脉推注氨茶碱平喘作用快、疗效好，临床用，但安全范围小，治疗指数窄，体内消除速率个体差异性较大，若使用不当，常易引起严重的毒副作用，甚至危及生命。而氨茶碱片则相对灵活且使用方便，因此也是一种非常常见的使用方式。然而，目前国内氨茶碱片的制备工艺通常为湿法制粒机制粒方式进行制粒，工艺重现稳定性差，同时无法保证产品质量溶出稳定性。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种氨茶碱片及其制备方法，旨在解决现有氨茶碱片及其制备工艺重现稳定性和溶出稳定性不佳的技术问题。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：本发明实施例的第一方面，提供了一种氨茶碱片，以所述氨茶碱片的总质量为100％计，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：在一个实施例中，所述填充剂包括磷酸氢钙以及玉米淀粉中一种；和/或，所述粘合剂至少包括羟丙基纤维素以及聚维酮中的一种；和/或，所述崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种；和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙以及硬质富马酸钠中的一种。在一个实施例中，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：在一个实施例中，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：本发明实施例的第二方面，提供了一种如前所述的氨茶碱片制备方法，包括如下步骤：原料获取：将氨茶碱原料粉碎后过第一目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过第二目筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用；粘合剂溶液配制：称取处方量的粘合剂溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液；湿法制粒：称取处方量的氨茶碱、填充剂以及崩解剂于流化床中混合均匀，并采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒；干颗粒制备：将所述湿颗粒进行干燥后过第三目筛进行整粒，得干颗粒；制粒：称取处方量的润滑剂和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒；压片：将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。在一个实施例中，所述第一目筛的目数为80目～120目；和/或，所述第三目筛的目数为10目～30目。在一个实施例中，所述称取处方量的氨茶碱、填充剂以及崩解剂于流化床中混合均匀步骤中，风机频率为10hz～30hz，混合时间为150min～250min。在一个实施例中，所述采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒步骤中，物料温度为35℃～45℃，进风温度为70℃～80℃，风机频率为30hz～40hz，供液转速为40rpm～80rpm。在一个实施例中，所述将所述湿颗粒进行干燥步骤中，物料温度为35℃～45℃，进风温度为40℃～60℃。在一个实施例中，所述称取处方量的润滑剂和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀步骤中，混合时间为5min～20min。本发明实施例提供的氨茶碱片及其制备方法的有益效果至少在于：本发明实施例提供的氨茶碱片制备方法，通过在制备过程中加入填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂等配料，并控制氨茶碱片、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂的比例、以及对氨茶碱片的制粒过程进行改进，使得最后获得的氨茶碱片具有更好的溶出度，有效改善其溶出效果，提高了氨茶碱片的溶出质量稳定性与疗效，重现性良好且制备工艺稳定。具体实施方式为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明实施例的第一方面，提供了一种氨茶碱片，以所述氨茶碱片的总质量为100％计，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：其中，填充剂可用于填充片剂的重量或体积，从而便于进行压片。氨茶碱结构式为：本发明实施例提供的氨茶碱片，通过在制备过程中加入填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂等配料，并控制氨茶碱片、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂的比例、氨茶碱片的制粒过程，使得最后获得的氨茶碱片具有更好的溶出度，有效改善其溶出效果，提高了氨茶碱片的溶出质量稳定性与疗效，重现性良好且制备工艺稳定。在一个实施例中，填充剂包括磷酸氢钙以及玉米淀粉中一种，可选为玉米淀粉；粘合剂至少包括羟丙基纤维素以及聚维酮中的一种，可选为羟丙基纤维素和聚维酮；崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种，可选为羧甲基纤维素钙；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙以及硬质富马酸钠中的一种，可选为硬脂酸钙。进一步地，所述氨茶碱片中，填充剂包括玉米淀粉；粘合剂包括羟丙基纤维素和聚维酮，崩解剂包括羧甲基纤维素钙，润滑剂包括硬脂酸钙。氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：该组成及含量下的氨茶碱片具有更好的溶出效果。在一个实施例中，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：在一个实施例中，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：在一个实施例中，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：在一个实施例中，所述氨茶碱片包括如下质量百分含量的成分：当然，在其他实施例中，氨茶碱片中的成分及其比例还可以为其他类型，并不仅限于上述的情形，此处不做限制。本发明实施例的第二方面，提供了一种氨茶碱片制备方法，包括如下步骤：步骤s11：原料获取，包括将氨茶碱原料粉碎后过第一目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过第二目筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用。其中，第一目筛的目数可以根据需要进行设置，可以为80目～120目，例如80目筛、90目筛、100目筛、110目筛、120目筛等。在将氨茶碱原料进行粉碎后，可通过第一目筛对氨茶碱原料的粒度进行筛选，使得获得的氨茶碱的粒径符合要求。一方面，当原料微粉的粒度过细会使得物料聚集，影响自制品崩解，从而影响溶出；另一方面，当原料微粉的粒度过大则会使得物料成片效果不好。而通过第一目筛对氨茶碱的粒径进行筛选，可以使得原料分散，不聚集成团。所述聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为3％～7％，例如可以为3％、4％、5％、6％、7％等。在本实施例中，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度可选为5％。步骤s12：粘合剂溶液配制，包括称取处方量的粘合剂溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液。在本实施例中，粘合剂包括羟丙基纤维素以及聚维酮，在配置粘合剂溶液时，根据处方量称取羟丙基纤维素和聚维酮，并取适量水，使得羟丙基纤维素和聚维酮能够溶解。粘合剂溶液的浓度可以根据需要进行调整，此处不做限制。步骤s13：湿法制粒，包括称取处方量的氨茶碱、填充剂以及崩解剂于流化床中混合均匀，并采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒。在本实施例中，填充剂包括磷酸氢钙以及玉米淀粉中一种，可选为玉米淀粉；崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种，可选为羧甲基纤维素钙。在流化床中混合均匀时，可以根据处方量称取氨茶碱、玉米淀粉以及崩解剂于流化床中充分混合，以确保混合均匀。其中，风机频率为10hz～30hz，例如可以为10hz、15hz、20hz、25hz以及30hz，可选为20hz。混合时间为150min～250min，例如可以为150min、160min、170min、180min、190min、200min、210min、220min、230min、240min、250min，可选为200min。在采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒过程中，通过对制粒过程的条件进行控制，确保制粒效果良好。其中，物料温度为30℃～40℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、可选为35℃。进风温度为70℃～80℃，例如可以为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃，可选为75℃。风机频率为30hz～40hz，例如可以为30hz、31hz、32hz、33hz、34hz、35hz、36hz、37hz、38hz、39hz、40hz，可选为35hz。供液转速为40rpm～80rpm，例如可以为40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm，可选为60rpm。步骤s14：干颗粒制备，包括将所述湿颗粒进行干燥后过第三目筛进行整粒，得干颗粒。在将所述湿颗粒进行干燥步骤中，物料温度为30℃～40℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、可选为35℃。进风温度为40℃～60℃，例如可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃，可选为50℃。第三目筛的目数可以根据需要进行设置，可以为10目～30目，例如10目筛、15目筛、20目筛、25目筛、30目筛等，可选为20目筛，从而可以起到良好的整粒效果。步骤s15：制粒，包括称取处方量的润滑剂和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒。该过程中的混合时间可以根据需要进行调整，以确保混合均匀，可以为5min～20min，例如5min、10min、15min、20min等，可选为10min。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙以及硬质富马酸钠中的一种，可选为硬脂酸钙。步骤s16：压片，包括将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。本发明实施例提供的氨茶碱片制备方法，通过在制备过程中加入填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂等配料，并控制氨茶碱片、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂的比例、以及对氨茶碱片的制粒过程进行改进，使得最后获得的氨茶碱片具有更好的溶出度，有效改善其溶出效果，提高了氨茶碱片的溶出质量稳定性与疗效，重现性良好且制备工艺稳定。本发明实施例提供的氨茶碱片制备方法的优选步骤为：步骤s201：原料获取，包括将氨茶碱原料粉碎后过100目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为5％。步骤s202：粘合剂溶液配制，包括称取处方量的羟丙基纤维素以及聚维酮溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液。步骤s203：湿法制粒，包括称取处方量的氨茶碱、玉米淀粉以及羧甲基纤维素钙于流化床中混合均匀，风机频率为20hz，混合时间为200min；采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒，物料温度为35℃，进风温度为75℃，风机频率为35hz，供液转速为60rpm。步骤s204：干颗粒制备，包括将所述湿颗粒进行干燥后过20目筛进行整粒，得干颗粒，物料温度为35℃，进风温度为50℃。步骤s205：制粒，包括称取处方量的硬脂酸钙和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒，混合时间为10min。步骤s206：压片，包括将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。实施例1以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例采用粉末直压的方法制备氨茶碱片，具体制备方法如下：步骤s301：先将氨茶碱原料粉碎且过100目筛备用，玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、聚维酮、硬脂酸钙分别过筛备用；步骤s302：将过筛原料和辅料按上述处方比例进行称取；步骤s303：将称取的原料和辅料移至三维混合机中进行混合，混合时间为15min；步骤s304：混合完成后，将混粉直接于旋转压片机上进行压片，即得氨茶碱片剂。制备方法考察结果：因此，实施例1的制备方法制备的氨茶碱片剂不成形，无法满足要求，粉末直压工艺不可行。实施例2以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例采用干法制粒的制备方法制备氨茶碱片，具体制备方法如下：步骤s401：将氨茶碱原料粉碎且过100目筛，玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、聚维酮分别过筛备用；步骤s402：将过筛的原料和辅料按上述处方比例进行称取；步骤s403：将称取的原料和辅料移至三维混合机中进行混合，混合时间为15min；步骤s404：混合完成后，将混粉于干法制粒机上进行干法制粒，送料频率为16hz，压片频率为10hz，制粒频率为10hz，制粒过筛目数为20目；步骤s405：完成制粒后，加入硬脂酸钙于三维混合机中进行总混，混合时间20min。步骤s406：将所得总混颗粒移至旋转压片机进行压片，即可得氨茶碱片剂。制备方法考察结果：因此，实施例2的制备方法制备的氨茶碱片剂不成形，无法满足要求，干法制粒工艺不可行。实施例3以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例采用湿法制粒机制粒的制备方法制备氨茶碱片，具体制备方法如下：步骤s501：先将氨茶碱原料粉碎且过100目筛，玉米淀粉、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、聚维酮分别过筛备用；步骤s502：将过筛的原料和辅料按上述处方比例进行称取；步骤s503：粘合剂溶液配制，包括将称取处方量的羟丙纤维素、聚维酮溶于适量纯水中，搅拌溶解，即得粘合剂溶液；步骤s504：将称取的原料和辅料移至湿法制粒机中进行混合，混合搅拌转速为100rpm，混合时间为10min；步骤s505：混合完成后，于湿法制粒机上进行湿法制粒，搅拌速度为120rpm，加液时间为3min；加液完成后，开启剪切，剪切转速为150rpm，制粒时间为5min，出料；步骤s506：将物料转移至摇摆制粒机进行摇摆制粒，制粒目数为20目；步骤s507：在恒温鼓风干燥箱中进行45℃烘干，颗粒水分控制在2％～4％；步骤s508：将颗粒烘干后移至摇摆制粒机进行整粒，整粒目数为20目；步骤s509：将硬脂酸钙和整粒所得颗粒置于三维混合机中进行总混，混合时间为20min；步骤s510：将总混颗粒移至旋转压片机中进行压片，即得氨茶碱片剂。制备过程考察结果：对实施例3制备的氨茶碱片进行溶出度测定。氨茶碱片按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则第二法)以水为溶出介质，转速50rpm，在5分钟和30分钟取样，稀释后，在271nm波长下检测吸光度，并计算溶出度，5分钟和30分钟处的溶出限度分别须不得过标示量40％和不得少于标示量85％，实验数据见下表1。时间0101批0102批0103批525.320.327.61058.845.363.41573.363.980.12086.178.386.33090.683.895.14599.589.198.160100.194.197.9表1实施例3制备的氨茶碱片的溶出曲线检测结果由表1数据可知，0101批至0103批的氨茶碱片在5分钟时刻的溶出度均小于标示量的40％，满足溶出限定要求；0101批和0103批的氨茶碱片在30分钟时刻的溶出度均超过标示量的85％，而0102批的氨茶碱片在30分钟时刻的溶出度小于标示量的85％，不满足要求。因此，实施例3制备的氨茶碱片的溶出曲线批间差异大，且存在批次溶出限度不符合要求，工艺重现性差，影响产品质量。实施例4以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例的制备方法如下：步骤s501：原料获取，包括将氨茶碱原料粉碎后过100目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为5％。步骤s502：粘合剂溶液配制，包括称取处方量的羟丙基纤维素以及聚维酮溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液。步骤s503：湿法制粒，包括称取处方量的氨茶碱、玉米淀粉以及羧甲基纤维素钙于流化床中混合均匀，风机频率为20hz，混合时间为200min；采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒，物料温度为35℃，进风温度为75℃，风机频率为35hz，供液转速为60rpm。步骤s504：干颗粒制备，包括将所述湿颗粒进行干燥后过20目筛进行整粒，得干颗粒，物料温度为35℃，进风温度为50℃。步骤s505：制粒，包括称取处方量的硬脂酸钙和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒，混合时间为10min。步骤s506：压片，包括将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。制备方法考察结果：对实施例3制备的氨茶碱片进行溶出度测定。氨茶碱片按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则第二法)以水为溶出介质，转速50rpm，在5分钟和30分钟取样，稀释后，在271nm波长下检测吸光度，并计算溶出度，5分钟和30分钟处的溶出限度分别须不得过标示量40％和不得少于标示量85％，实验数据见下表2。时间0201批0202批0303批原研528.227.328.829.11062.860.963.163.31585.384.586.687.92097.194.997.097.23098.697.999.3101.24599.599.2100.2102.36099.899.3100.1101.9表2实施例4制备的氨茶碱片的溶出曲线检测结果其中，原研药是指的获准上市的原创性的氨茶碱片，此处作为参比。由表2数据可知，0201批至0203批的氨茶碱片在5分钟时刻的溶出度均小于标示量的40％，满足溶出限定要求；0201批至0203批的氨茶碱片在30分钟时刻的溶出度均超过标示量的85％，满足溶出限定要求。因此，本实施例提供的氨茶碱片制备方法制备的氨茶碱片溶出限度符合要求，溶出曲线批间一致，工艺重现性良好，可以保证产品质量。实施例5以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例的制备方法如下：步骤s601：原料获取，包括将氨茶碱原料粉碎后过100目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为5％。步骤s602：粘合剂溶液配制，包括称取处方量的羟丙基纤维素以及聚维酮溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液。步骤s603：湿法制粒，包括称取处方量的氨茶碱、玉米淀粉以及羧甲基纤维素钙于流化床中混合均匀，风机频率为20hz，混合时间为200min；采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒，物料温度为35℃，进风温度为75℃，风机频率为35hz，供液转速为60rpm。步骤s604：干颗粒制备，包括将所述湿颗粒进行干燥后过20目筛进行整粒，得干颗粒，物料温度为35℃，进风温度为50℃。步骤s605：制粒，包括称取处方量的硬脂酸钙和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒，混合时间为10min。步骤s606：压片，包括将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。制备方法考察结果：本实施例5提供的氨茶碱片制备方法制备的氨茶碱片溶出限度符合要求，溶出曲线批间一致，工艺重现性良好，可以保证产品质量。实施例6以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例的制备方法如下：步骤s701：原料获取，包括将氨茶碱原料粉碎后过100目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为5％。步骤s702：粘合剂溶液配制，包括称取处方量的羟丙基纤维素以及聚维酮溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液。步骤s703：湿法制粒，包括称取处方量的氨茶碱、玉米淀粉以及羧甲基纤维素钙于流化床中混合均匀，风机频率为20hz，混合时间为200min；采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒，物料温度为35℃，进风温度为75℃，风机频率为35hz，供液转速为60rpm。步骤s704：干颗粒制备，包括将所述湿颗粒进行干燥后过20目筛进行整粒，得干颗粒，物料温度为35℃，进风温度为50℃。步骤s705：制粒，包括称取处方量的硬脂酸钙和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒，混合时间为10min。步骤s706：压片，包括将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。制备方法考察结果：本实施例6提供的氨茶碱片制备方法制备的氨茶碱片溶出限度符合要求，溶出曲线批间一致，工艺重现性良好，可以保证产品质量。实施例7以所述氨茶碱片的总质量为100％计，氨茶碱片包括的质量百分含量的成分为：本实施例的制备方法如下：步骤s801：原料获取，包括将氨茶碱原料粉碎后过100目筛备用，将填充剂、崩解剂以及润滑剂过筛后备用，配置聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用，聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为5％。步骤s802：粘合剂溶液配制，包括称取处方量的羟丙基纤维素以及聚维酮溶于适量水中，搅拌溶解，得粘合剂溶液。步骤s803：湿法制粒，包括称取处方量的氨茶碱、玉米淀粉以及羧甲基纤维素钙于流化床中混合均匀，风机频率为20hz，混合时间为200min；采用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，得湿颗粒，物料温度为35℃，进风温度为75℃，风机频率为35hz，供液转速为60rpm。步骤s804：干颗粒制备，包括将所述湿颗粒进行干燥后过20目筛进行整粒，得干颗粒，物料温度为35℃，进风温度为50℃。步骤s805：制粒，包括称取处方量的硬脂酸钙和所述干颗粒于三维混合机中混合均匀，得氨茶碱颗粒，混合时间为10min。步骤s806：压片，包括将所述氨茶碱颗粒进行压片，得氨茶碱片。制备方法考察结果：本实施例7提供的氨茶碱片制备方法制备的氨茶碱片溶出限度符合要求，溶出曲线批间一致，工艺重现性良好，可以保证产品质量。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12