通过控制峰值血浆水平使用多西他赛的癌症治疗1.本发明涉及使用紫杉烷、特别是多西他赛(docetaxel)的肿瘤的化学疗法。更特别地，它涉及控制副作用的同时实现有效剂量的多西他赛口服施用剂量，从而允许延长的使用。
背景技术：
：：2.癌症的治疗涉及广泛的治疗。治疗包括例如手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和细胞疗法。通常，癌症治疗包括不同治疗模式的组合，其包括不同治疗剂的组合。作为一线化学疗法的一部分，多西他赛(一种紫杉烷)被广泛用于治疗各种癌症。多西他赛是一种细胞毒性剂，其主要作用模式被理解为涉及干扰微管组装和拆卸，导致抑制细胞有丝分裂。推荐剂量是每三周静脉内施用一次，其中剂量范围是75‑100mg/m2体表面积。多西他赛用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、和卵巢癌。尽管有可能使患者受益，提高预期寿命和生活质量，但是多西他赛的使用伴随着显著的副作用。典型的副作用包括例如嗜中性粒细胞减少症、感染的高风险、血小板减少症、贫血、脱发、体液潴留、腹泻、指甲毒性、外周感觉神经毒性和输注相关反应。因此，推荐的使用模式涉及多西他赛的有限周期数，通常为4‑6个周期。此外，每个周期都需要高剂量地塞米松的标准前驱用药。技术实现要素：3.令人惊讶的是，发现当使用多西他赛的口服施用时，可以获得有效的治疗，其副作用更少，如静脉内施用所观察到的。由于使用口服施用，可以避免如血浆中测量的多西他赛的高峰值浓度(也可以在血清或全血中测量)，由此允许延长的施用时段。如静脉内施用所观察到的，血液中多西他赛的高峰值浓度与大多数副作用相关。当使用口服施用并且以更频繁的方案施用时，范围例如从每天一次到每周一次，而不是如多西他赛的静脉内施用的标准许可治疗每三周一次，峰值浓度可以甚至进一步降低，同时维持血浆中允许有效控制患者中的癌症的多西他赛浓度。因此，本发明提供了治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括口服施用有效剂量的多西他赛，由此通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。本发明还提供了用于减少患者中的癌症治疗的副作用的方法，其中所述方法包括施用多西他赛，其中口服施用所述多西他赛，通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。在使用多西他赛时，减少副作用和控制副作用通常很重要。此外，减少或控制副作用现在允许多西他赛的延长使用。这对于组合疗法可能是重要的，其中组合抗癌治疗的组合，例如以在延长的时期内持久地维持对癌症的控制。此外，口服施用多西他赛与使用cyp3a抑制剂(例如利托那韦)的组合使用提供了另外的手段，允许维持多西他赛的有效血浆水平来根除肿瘤细胞，同时控制或减少与使用多西他赛相关的副作用。附图说明4.在图1中，显示了呈现利托那韦(ritonavir)(rtv)与modradoc006(多西他赛)的auc(以h*ng/ml为单位的剂量水平的平均auc)的图。它显示modrodoc006的暴露似乎与总体利托那韦auc(和剂量)高度相关。5.在图2a中，显示的图表明与iv相比，在患者中获得了类似或适度更高水平的多西他赛auc。在图2b中，显示了利托那韦的auc的图。6.在图3中，显示了多西他赛auc和周期数的图。在目标多西他赛范围内的患者中，治疗时间似乎有更长的趋势。7.图4、5a、5b和6分别代表图1、2a、2b和3的更新。8.在图4中，显示了呈现利托那韦(rtv)与modradoc006(多西他赛)的auc(以h*ng/ml为单位的剂量水平的平均auc)的图。它显示modrodoc006的暴露似乎与总体利托那韦auc(和剂量)高度相关。9.在图5a中，显示的图表明与iv相比，使用modradoc006/r，在患者中获得了类似或适度更高水平的多西他赛auc。10.mcrpc患者的目标最小auc阈值被突出显示，并且范围是约600‑800h*ng/ml。在其下限，这代表mcrpc患者中的iv多西他赛的每周auc(1820/3＝±600h*ng/ml[将1820的q3wauc除以3，以产生每周等效值]。出处：devriesschultink等人，“neutropeniaanddocetaxelexposureinmetastaticcastration‑resistantprostatecancerpatients:ameta‑analysisandevaluationofaclinicalcohort[转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的嗜中性粒细胞减少症和多西他赛暴露：临床群组的荟萃分析和评估]”，cancermedicine[癌症药物]，2019年2月。在其上限，这代表1418*55％＝±800h*ng/ml‑其中1418代表modradoc006/r在其i期研究n10bom中的auc。55％(1820/3300)代表mcprc患者对比其他肿瘤中iv多西他赛的auc比率(devriesschultink等人，“neutropeniaanddocetaxelexposureinmetastaticcastration‑resistantprostatecancerpatients:ameta‑analysisandevaluationofaclinicalcohort[转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的嗜中性粒细胞减少症和多西他赛暴露：临床群组的荟萃分析和评估]”，cancermedicine[癌症药物]，2019年2月)。[0011]在图5b中，显示了利托那韦的auc的图。[0012]在图6中，显示了多西他赛auc和周期数的图。在500‑1500h*ng/ml的目标多西他赛范围内的患者中，治疗时间似乎有更长的趋势。[0013]在图7中，图显示了可评估患者的mcrpc(m17doc)中的多中心临床ib期研究中，psa(前列腺特异性抗原)相对于基线的变化％。患者被评分为psa进展(黑条)；psa等于基线或下降(<50％)(深灰条)；psa应答(下降≥50％)(中等灰条)；临床应答(疼痛减轻)直至方案中允许的最长治疗期30周(浅灰条)。[0014]在图8中，图显示了可评估患者的mcrpc(m17doc)中的多中心临床ib期研究中的治疗周期数(具有最大值30)。患者被评分为psa进展(黑条)；psa等于基线或下降(<50％)(深灰条)；psa应答(下降≥50％)(中等灰条)；临床应答(疼痛减轻)直至方案中允许的最长治疗期30周(浅灰条)。[0015]在图9中，图显示了关于肿瘤测量，可评估应答的10个患者的her2转移性乳腺癌(mbc)(n18dmb)的多中心iia期研究中最佳应答者，负％表明肿瘤大小的减少百分比。患者被评分为具有进展疾病(pd)(黑条)；稳定疾病(sd)(深灰条)；部分应答(pr)(中等灰条)；或不可评估(ne)(浅灰条)。带有星号的患者正接受治疗。[0016]在图10中，图显示了针对安全性评估，可评估的12个患者的her2转移性乳腺癌(mbc)(n18dmb)的多中心iia期研究中的总周期数。患者评分也表示为具有进展疾病(pd)(黑条)；稳定疾病(sd)(深灰条)；部分应答(pr)(中等灰条)；或不可评估(ne)(浅灰条)。带有星号的患者正接受治疗。具体实施方式[0017]本发明提供了治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括口服施用有效剂量的多西他赛，由此通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。目前在临床中使用的多西他赛的标准施用途径涉及多西他赛的静脉内施用。由于静脉内施用直接在血流中进行，因此此施用途径导致如血浆或血清中测量的多西他赛的高峰值浓度。然而，尽管高峰值血浆水平可能诱发副作用，但是高峰值血浆水平可能有助于多西他赛对癌细胞的细胞毒性影响，并且从而有助于疗法。然而，令人惊讶的是，发明人已经发现，为了有效治疗患者中的癌症，维持有效血浆水平和避免峰值血浆水平是很重要的。通过使用替代的施用途径，口服施用，可以在很大程度上避免此类高峰值血浆水平。因此，可以减少患者中的癌症治疗的副作用。本发明还提供了用于减少患者中的癌症治疗的副作用的方法，其中所述方法包括施用多西他赛，其中口服施用所述多西他赛，通过防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平来控制所述副作用，同时维持有效血浆水平的多西他赛来根除肿瘤细胞。[0018]如本文所用的，将峰值血浆水平定义为在施用药物组合物后可以在获自患者的血浆中测量的化合物的最大浓度。通常，可以在施用后不久测量峰值血浆水平，但是取决于施用途径和药物组合物的组成，施用时间和测量的峰值血浆水平之间可能存在滞后。在多西他赛的静脉内施用中，可以例如在输注结束时测量峰值水平。在多西他赛的口服施用中，口服施用后出现峰值水平的时间点可能会有所不同。峰值水平可以出现在口服施用后约2‑12小时，例如4小时。[0019]多西他赛的血浆水平可以通过本领域已知的方法来测量(hendrikx等人，j.chrom.b[色谱杂志b],2011)，其可以包括液相色谱法和质谱法，例如像在实例中所描述的。血浆是一种血液组分，应当理解，除了测量血浆中的多西他赛外，人们还可以确定全血或血清中的多西他赛的水平。多西他赛的测量值，例如峰值水平和血浆浓度‑时间曲线下面积，在本文中简而言之为曲线下面积(auc)，该曲线下面积是相对于(血液的)血浆定义的，但是可以容易地重新计算为全血或血清中的相应峰值水平。在任何情况下，要避免的高峰值血浆水平可以被定义为3000ng/ml或更高的多西他赛峰值血浆水平。优选地，口服施用的多西他赛峰值血浆水平为至多2500ng/ml、优选地至多2000ng/ml、更优选地至多1500ng/ml，最优选地口服施用的峰值血浆水平为至多1000或甚至500ng/ml。[0020]如本文所用的，短语“有效血浆水平”意指如在受试者中测量的血浆浓度，其提供了多西他赛在受试者中的特定药理影响，即根除癌细胞。将本文的有效血浆水平定义为如在施用多西他赛后最初48小时确定的曲线下面积(auc)，其中auc在250‑2500ng·h/ml的范围内。优选地，auc在750‑2500ng·h/ml的范围内。优选地，auc为至少400ng·h/ml、至少500ng·h/ml、更优选地至少600ng·h/ml、至少1000ng·h/ml、更优选地至少1200ng·h/ml。优选地，auc为至多2500ng·h/ml、更优选地至多2250ng·h/ml、更优选地至多2000ng·h/ml、至多1800ng·h/ml、至多1700ng·h/ml、更优选地至多1500ng·h/ml。auc可以更优选地在800‑1400ng·h/ml的范围内。曲线下面积(auc；ng·h/ml)是在多西他赛施用后的前48小时确定的，在此期间可以在若干个时间点测量血浆中的多西他赛浓度，并且可以从绘制的值计算曲线下面积的表面积。在本文中，参考多西他赛，血浆浓度‑时间曲线、曲线下面积、或auc可互换使用，并且是指多西他赛施用后的前48小时内的曲线下面积(ng·h/ml)。[0021]根除癌细胞被理解为包括杀死癌细胞，使得例如在实体瘤的情况下，与不存在有效血浆水平的多西他赛的肿瘤的生长相比，实体瘤的生长减少。肿瘤的生长可以减少到肿瘤也可以被根除的程度。需要强调的是，有效血浆水平可能并不总是有效治疗所有受试者中的本文所述病症，即使本领域普通技术人员认为这在治疗上是有效的。[0022]在目前的治疗中可以控制或减少的副作用包括嗜中性粒细胞减少症。嗜中性粒细胞减少症是血液中的异常低浓度的嗜中性粒细胞。嗜中性粒细胞减少症通常通过确定血液中的绝对嗜中性粒细胞计数来诊断。作为参考，血液中嗜中性粒细胞计数的健康范围可以定义为每微升的血液具有1500‑4000个细胞。当嗜中性粒细胞的水平低于每微升血液1500个细胞时，可以诊断为嗜中性粒细胞减少症。作为例如全血细胞计数分析(其作为常规实验室测试的一部分)的一部分，用来确定嗜中性粒细胞计数的测定是广泛可获得的。因此，在本发明中，患者群体中嗜中性粒细胞减少症的发病率显著降低，同时为患者中的癌症提供了有效治疗。因此，优选地，在治疗患者癌症的方法中，副作用嗜中性粒细胞减少症得到控制或减少。可以控制或减少的其他副作用是血小板减少症、神经病变、脱发、体液潴留、神经毒性、和/或指甲毒性。[0023]通过使用多西他赛的口服施用可以避免的另外的副作用包括由于例如用于多西他赛的静脉内配制品的赋形剂(例如tween‑80、乙醇)引起的输注相关反应。在目前的静脉内多西他赛治疗中，皮质类固醇，例如地塞米松，被用作此类输注相关反应的预防。通过使用口服施用的多西他赛，也可以避免会与皮质类固醇(长期)治疗相关的毒性。[0024]如本文所用的，多西他赛对受试者的口服施用包括通过口将药剂引入或递送至受试者以执行其预期功能的任何途径。适合口服施用的药物组合物包括液体、片剂或胶囊。胶囊和片剂可具有肠溶包衣，使得多西他赛在肠中从胶囊或片剂中释放。胶囊和片剂可以配制成延长释放配制品，使得多西他赛在延长的时间段内释放，例如若干小时或更长时间，例如在肠道中度过的时间。因此可以配制片剂和胶囊使得药剂从其中逐渐释放。可以配制片剂和胶囊使得药剂在胃或肠中释放。可以配制片剂和胶囊使得药剂在胃和肠中释放。施用包括自我施用和经他人施用。本发明的药物组合物可以包含多西他赛或其药学上可接受的盐和酯，和/或cyp3a抑制剂，例如利托那韦(或其药学上可接受的盐和酯)连同任何药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。适合口服施用的制剂和/或药物组合物包括如在以下文献中所述的配制品：wo2009027644、wo2010020799和moes等人，drugdeliv.transl.res.[药物递送和转化研究]，2013)，其通过引用以其全文并入本文。可以考虑适合口服施用的任何制剂。[0025]本发明可以不限于多西他赛的口服施用。可以考虑经由胃肠道的多西他赛的任何施用。因此，本文可以考虑肠施用而不是口服施用。优选地，肠施用是胶囊、片剂、和栓剂的形式。经由栓剂的多西他赛施用可能是有利的，因为与口服施用相比，其生物利用度可以改善。这是因为口服施用，通过胃和肠后，多西他赛经由门静脉递送到肝脏。通过肠施用，可以避免在首过(first‑pass)中代谢多西他赛的障碍。任何肠施用都是可以的，只要避免峰值水平并且获得有效的血浆水平，如本文所定义。[0026]对于许多抗癌药物(例如多西他赛)而言，细胞色素p450代表了主要的氧化性药物代谢酶系统。细胞色素p450(cyp)同工酶，特别是cyp3a4，还有cyp3a5在肝脏和肠中高度表达。这种酶系统对多西他赛的肠提取和代谢在限制口服生物利用度方面起重要作用。作为代谢途径的一部分，转运体也发挥作用。通过将化合物(例如多西他赛)转运进和转运出细胞，将化合物作为底物提供给cyp3a4和/或cyp3a5酶。例如，p‑糖蛋白(p‑gp、mdr1、abcb1)在多西他赛的代谢途径和转运中起作用。因此，任何可能对多西他赛的代谢途径产生影响从而抑制多西他赛代谢的化合物都可以被认为是适合的cyp3a抑制剂。此类化合物可以例如对cyp3a4和/或cyp3a5以及对p‑糖蛋白有影响(er‑jiawang等人，chem.res.toxicol.[毒理学化学研究]，2001；wacher等人，molcarc.[分子癌症]，1995)，或可能对cyp3a4和/或cyp3a5以及对p‑糖蛋白有不同作用(er‑jiawang等人，chem.res.toxicol.[毒理学化学研究]，2001)。因此，适合的cyp3a抑制剂可能对cyp3a4(和cyp3a5)以及p‑糖蛋白都有影响。因此，适合的cyp3a抑制剂可能对cyp3a4和/或cyp3a5有影响。适合的cyp3a抑制剂可能对p‑糖蛋白有影响。因此，cyp3a抑制剂在本文中定义为能够减少细胞中cyp3a4和cyp3a5代谢的化合物。所述化合物优选地是药物化合物。优选地，选择抑制cyp3a4的cyp3a抑制剂，例如利托那韦。利托那韦抑制cyp3a5和p‑糖蛋白。高度优选的是cyp3a4的选择性抑制。[0027]在包含如本文所述的口服施用的多西他赛的患者中的癌症治疗方法中，优选地，多西他赛的血浆水平至少部分地通过施用cyp3a抑制剂来控制。因此，通过降低和/或抑制细胞中的cyp3a4和/或cyp3a5活性，使用cyp3a抑制剂有助于将多西他赛从胃和/或肠转运至血流。因此，使用cyp3a抑制剂可以增加多西他赛的生物利用度。此类生物利用度可以增加，而不会显著增加多西他赛的峰值水平。因此，使用cyp3a抑制剂允许使用更低剂量的口服多西他赛，因为与不使用cyp3a抑制剂相比，多西他赛的有效血浆水平可以增加。可替代地，使用cyp3a抑制剂允许使用更低频率给药的口服多西他赛，因为与不使用cyp3a抑制剂相比，可以更有效地获得具有如本文所定义的曲线下面积的有效血浆水平。[0028]因此，在根据本发明的方法中，通过施用cyp3a抑制剂至少部分地控制多西他赛的血浆水平。如上所述，多西他赛的口服施用将与cyp3a抑制剂的使用相组合。任何cyp3a抑制剂都是可以的，例如适合的cyp3a抑制剂都可以是有效的cyp3a抑制剂，选自由以下组成的组：博赛泼维、克拉霉素、红霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦和伏立康唑。优选地，使用具有最小副作用的cyp3a抑制剂。最优选地，与多西他赛的口服施用组合的cyp3a抑制剂是利托那韦。优选地，用于根据本发明的组合疗法中的用途的cyp3a抑制剂包括以100ng或200ng的剂量施用的利托那韦，或等效剂量的另一种适合的cyp3a抑制剂。人们可以容易地确定任何其他适合抑制剂的适合剂量，因为人们可以比较cyp3a抑制剂利托那韦在受试者中的影响并选择另一种cyp3a抑制剂并且确定其获得相同影响的剂量。影响被定义为对如使用利托那韦剂量获得的多西他赛血浆水平(auc)和/或峰值血浆水平的影响。[0029]应当理解，在根据本发明的方法和用途中，优选地避免可能对cyp3a活性有影响的化合物(包括食物和另外的药物)的任何另外用途，因为此类食物可能对治疗的受试者的血浆中达到的多西他赛的水平有影响。因此，无论选择哪种有效的cyp3a抑制剂与多西他赛组合治疗，都需要避免接受治疗的受试者进一步使用cyp3a的抑制剂，因为这可能导致多西他赛的峰值水平过高和/或曲线下面积过高。优选地避免的另外的抑制剂的实例是例如hiv抗病毒药物：茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦；抗微生物剂：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、泰利霉素、红霉素、氟康唑、氯霉素、环丙沙星、诺氟沙星和伏立康唑；心脏药剂：维拉帕米、地尔硫卓、西咪替丁和胺碘酮；其他药剂，例如氟伏沙明；以及还有一些食物，例如杨桃和葡萄柚汁。相反，优选地在本发明的方法和用途中，也优选地避免使用会在接受治疗的受试者中诱导cyp3a活性的化合物(包括食物和另外的药物)，因为这样的用途可能导致血浆中多西他赛的峰值水平过高。优选地避免的cyp3a诱导物是：hiv抗病毒药物：依法韦仑和奈韦拉平；其他药剂，例如：巴比妥类药物、卡马西平、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、利福布汀、利福平以及还有圣约翰草。[0030]在一个实施例中，在根据本发明的方法中，所述cyp3a抑制剂与多西他赛同时施用。应当理解，同时施用可以包括分开施用，例如在分开的药物制剂中。例如，一种适合口服施用的药物制剂包含多西他赛，并且另一种药物制剂包含cyp3a抑制剂，例如利托那韦。包含利托那韦的药物制剂优选地也口服施用。应当理解，同时施用可以包括一种药物制剂，所述药物制剂同时包含多西他赛和cyp3a抑制剂，例如利托那韦。多西他赛和cyp3a抑制剂也可以彼此分开施用。当它们分开施用时，cyp3a抑制剂优选地在多西他赛之前施用，更优选地在多西他赛施用前大约60分钟内施用。如本文所用的，同时意指在cyp3a抑制剂或多西他赛的例如大约20分钟内、更优选地在15分钟内、更优选地在10分钟内、甚至更优选地在5分钟内、最优选地在2分钟内，施用多西他赛或cyp3a抑制剂。通常，cyp3a抑制剂优选地与口服施用多西他赛同时口服施用，因为这提供了接受治疗的受试者自我施用的最佳依从性。[0031]在另一个实施例中，在根据本发明的方法中，所述癌症的治疗包括超过18周的延长使用。如上所述，标准静脉内施用途径和多西他赛的标准使用不允许推荐延长使用，这是由于与多次施用相关的严重副作用和毒性增加。由于本发明的改善方法，治疗方法现在允许延长使用更长时段。本发明的方法允许延长使用超过30周，所述方法包括控制或减少与使用多西他赛相关的副作用，同时维持根除肿瘤细胞的多西他赛的有效血浆水平。因此，在一个实施例中，优选地，本发明的方法允许延长使用至少30周的治疗。此类使用允许延长使用一年或更长时间。[0032]通过知道上限，即峰值血浆水平和/或有效血浆水平的范围，在本发明的方法和用途中施用多西他赛的范围内可以允许有效的肿瘤细胞根除和控制或减少多西他赛的副作用两者。有效血浆水平可被视为代表多西他赛可以有效根除癌细胞的范围。峰值血浆水平可被视为代表可以控制或减少多西他赛副作用的上限。因此，在此范围内操作的任何适合的药学上可接受的配制品和/或剂量方案可以被考虑并且提供如本文所述的有利的肿瘤细胞根除和多西他赛的副作用控制或减少，并且还允许延长使用，这在静脉内施用多西他赛的标准许可治疗情况下不被设想为可能的。[0033]在根据本发明的方法或用途中，多西他赛的施用可以每天三次、每天两次或每天一次、每两天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或任何其他适合的给药间隔。也可以使用这些剂量方案的组合，例如所述组合物可以一天两剂施用每周或每两周或每三周一次。例如，多西他赛可以一天两剂每周一次施用。每周的剂量是分开的，使得例如，受试者在早上施用第一剂量，并且晚上施用第二剂量，每周一次。这具有降低血浆中药物的峰值水平的影响，这可能有助于减少副作用。它还可能增加药物全身暴露的时间。在优选的实施例中，根据本发明的方法或用途包括每周施用多西他赛。还可以一天两剂每周一次施用多西他赛，意味着每周在一天施用多西他赛两次，例如在8‑16小时的间隔内。只要选择多西他赛和cyp3a抑制剂(例如利托那韦)的给药间隔和/或剂量，允许提供防止峰值血浆水平，由此控制或减少副作用，同时维持有效血浆水平来根除肿瘤细胞，则可以考虑这样的给药间隔和/或剂量。[0034]在仍另外的实施例中，多西他赛以每次剂量施用至少10mg的剂量施用，因为这样的剂量已经可以提供多西他赛的有效的血浆水平来根除肿瘤细胞，同时控制或减少患者中多西他赛的副作用。优选地，所述剂量是每次剂量施用至少20mg。如上所述，多西他赛优选地与cyp3a抑制剂(例如利托那韦)同时施用。优选地，利托那韦以至少100mg的剂量同时施用。因此，在根据本发明的方法中，其中在给药的每个时刻，利托那韦与多西他赛同时施用包括施用10mg的多西他赛和100mg的利托那韦。因此，在根据本发明的另外的方法中，在给药的每个时刻，利托那韦与多西他赛同时施用包括施用至少10mg的多西他赛和至少100mg的利托那韦。如上所述，这样施用可以按每周方案或一天两剂每周一次方案进行。因此，在施用的每个时刻，如上所述的一天两剂每周一次方案包括施用至少10mg的多西他赛，或施用至少10mg的多西他赛和至少100mg的利托那韦。在另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的一天两剂每周一次方案，其中在一天施用多西他赛，第一施用剂量为30mg多西他赛与100mg利托那韦，并且第二施用剂量为20mg多西他赛与100mg利托那韦。在另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的一天两剂每周一次方案，其中在一天施用多西他赛，第一施用剂量为30mg多西他赛与200mg利托那韦，并且第二施用剂量为20mg多西他赛与100mg利托那韦。在另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的一天两剂每周一次方案，其中在一天施用多西他赛，第一施用剂量为30mg多西他赛与200mg利托那韦，并且第二施用剂量为20mg多西他赛与200mg利托那韦。[0035]在另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的一天两剂每周一次方案，其中在一天施用多西他赛，第一施用剂量为20mg多西他赛与200mg利托那韦，并且第二施用剂量为20mg多西他赛与200mg利托那韦。在另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的一天两剂每周一次方案，其中在一天施用多西他赛，第一施用剂量为20mg多西他赛与100mg利托那韦，并且第二施用剂量为20mg多西他赛与100mg利托那韦。在另一个实施例中，提供了用于治疗癌症的一天两剂每周一次方案，其中在一天施用多西他赛，第一施用剂量为20mg多西他赛与200mg利托那韦，并且第二施用剂量为20mg多西他赛与100mg利托那韦。[0036]在另一个实施例中，在根据本发明的方法中，所述癌症是实体瘤。在根据本发明的方法中，治疗的癌症可以与目前为多西他赛的静脉内施用所规定的相同。因此，优选地，所述方法包括治疗癌症，其中所述癌症是选自由以下组成的组的实体瘤：胃癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌和前列腺癌。[0037]在一个实施例中，本发明提供了用于在癌症的医学治疗中的用途的cyp3a抑制剂和多西他赛的组合，其中所述用途包括多西他赛的口服施用，所述用途包括防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平，同时维持根除肿瘤细胞的多西他赛的血浆水平。在另一个实施例中，本发明提供了用于在治疗癌症的组合疗法中的用途的多西他赛，其中所述多西他赛要与cyp3a抑制剂组合施用，并且其中所述用途包括多西他赛的口服施用，并且其中所述用途包括防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平，同时维持根除肿瘤细胞的多西他赛的血浆水平。在仍另一个实施例中，本发明提供了用于在治疗癌症的组合疗法中的用途的cyp3a抑制剂，其中所述cyp3a抑制剂要与多西他赛组合施用，并且其中多西他赛是口服施用的，所述用途包括防止诱发副作用的多西他赛峰值血浆水平，同时维持根除肿瘤细胞的多西他赛的血浆水平。这些实施例中的所述cyp3a抑制剂优选地是利托那韦。[0038]类似于如本文中针对本发明的方法所述，如上所述的所述用途包括至多2500ng/ml的多西他赛峰值血浆水平。所述上限提供了与副作用无关的血浆水平。如上所述的所述用途优选地包括在800至2000ng·h/ml的auc范围内的多西他赛有效血浆水平。同样，如上所述的所述用途优选地包括在1000至2000ng·h/ml的auc范围内的多西他赛有效血浆水平。优选地，所述用途包括超过30周的延长使用。优选地，所述用途包括治疗癌症，其中所述癌症是实体瘤。优选地，所述用途包括癌症，其中所述癌症是选自由以下组成的组的实体瘤：胃癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌和前列腺癌。[0039]本发明还提供了一种试剂盒，其包含：包含多西他赛的用于口服施用的药物组合物和包含cyp3a抑制剂的药物组合物，其中所述试剂盒用于在治疗癌症中的延长使用。此外，提供了一种试剂盒，其包含：包含多西他赛的用于口服施用的药物组合物和包含cyp3a抑制剂的药物组合物，其中所述试剂盒用于如本文所述的用途和方法。[0040]如在本发明的说明书、条款和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该/所述(the)”可互换使用，并且旨在也包括复数形式，并且落入每个含义内，除非上下文另外明确说明。此外，如本文所用的，“和/或”是指并且涵盖一个或多个所列项目的任何和所有可能的组合，以及当以替代方式(“或”)解释时组合的缺少。[0041]如本文所用，术语“约”将为本领域普通技术人员所理解，并且在某种程度上取决于其使用的上下文而变化。如果所述术语的使用在本领域普通技术人员使用的上下文中是不明确的，则“约”将意味着高达特定术语的正负10％。[0042]实例[0043]modradoc006[0044]modradoc006是一种喷雾干燥的多西他赛的固态分散体配制品，压成片剂(modradoc00610mg片剂)，含有10mg多西他赛。配制品赋形剂是聚乙烯吡咯烷酮k30、十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素、无水硅胶(silicacolloidalisanhydrica)和硬脂酸镁。所有赋形剂都包含在fdaguideforinactivecompounds(oralcapsulesandtablets)[fda非活性化合物指南(口服胶囊和片剂)]中。[0045]利托那韦[0046]利托那韦作为100mg口服片剂可商购。此片剂已经在2010年获得欧盟委员会的批准。[0047]多西他赛和利托那韦血浆测量[0048]描述了一种用于确定人血浆中多西他赛和利托那韦的组合测定。使用叔丁基甲基醚的液‑液萃取从200μl人血浆中提取药物，随后是使用以下的高效液相色谱分析：10mm氢氧化铵ph10：甲醇(3:7，v/v)作为流动相。使用zorbaxextendc(18)柱获得色谱分离。将分析物的经标记的类似物用作内标。对于检测，使用正电离电喷雾串联质谱法。讨论了方法开发，包括质量相变和应答的优化、流动相优化和柱选择。所述方法根据fda指南和良好的实验室操作规范(glp)的原则进行了验证。多西他赛的验证范围是0.5‑500ng/ml，并且利托那韦的验证范围是2‑2000ng/ml。对于量化，使用二次校准曲线(r(2)>0.99)。所述方法的总运行时间是9分钟，并且所述测定结合了在电离和希望的浓度范围内具有差异的分析物。在四个浓度水平上测试了测定间准确性和精度，并且对于所有分析物，准确性和精度分别在10％内和小于10％。残留小于6％，并且内源性干扰或分析物与内标之间的干扰小于定量水平的下限处应答的20％。在低、中和高浓度水平下确定基质因子和回收率。所有分析物的基质因子约为1，总回收率是77.5％至104％。在储备溶液、人血浆、干提取物、最终提取物中和在3个冷冻/解冻循环期间研究了稳定性。将所描述的方法成功应用于其中与利托那韦组合口服施用多西他赛的临床研究中。[0049]扩展使用[0050]n07dow[0051]我们在i期试验(n07dow)癌症患者(n＝100)中使用与利托那韦组合口服多西他赛进行治疗。所述剂量在一天(单剂量)施用，每周一次。数据呈现为平均值±标准偏差。如果可用，使用每个患者2个周期的动力学数据。[0052]19个患者的治疗持续时间是从19直至72周。这些是患有以下癌症的患者。头颈癌(n＝1)、非小细胞肺癌(n＝8)、肛门癌(n＝1)、原发性未知癌症(n＝3)、卵巢癌(n＝1)、食管癌(n＝1)、泌尿道上皮细胞癌(n＝2)、平滑肌肉瘤(n＝1)和神经内分泌肺癌(n＝1)。这些患者中的多西他赛暴露是：[0053]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ803±634h.ng/ml[0054]cmax(峰值)ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ148±113ng/ml[0055]在15个患者中注意到sae(严重不良事件)和dlt(剂量限制性毒性)(可能的、很可能的、明确的；≥3级)。这些患者中的多西他赛暴露是：[0056]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2345±1453h.ng/ml[0057]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ351±244ng/ml[0058]五十二个患者的最佳治疗应答是sd(稳定疾病)(n＝42)或pr(部分应答)(n＝10)。这些患者中的多西他赛暴露是：[0059]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1083±1023h.ng/ml[0060]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ197±186ng/ml[0061]n10bom[0062]我们在i期试验(n10bom)癌症患者(n＝64)中使用与利托那韦组合口服多西他赛进行治疗。所述剂量一天两剂每周一次，连续施用。[0063]8个患者的治疗持续时间是从19直至55周。这些是患有以下癌症的患者。头颈癌(n＝2；pr)、非小细胞肺癌(n＝4；sd)、结肠直肠癌(n＝1；sd)和巨细胞神经内分泌癌(n＝1；sd)。这些患者中的多西他赛暴露是：[0064]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1224±620h.ng/ml[0065]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ143±67ng/ml[0066]在10个患者中注意到sae和dlt(可能的、很可能的、明确的；≥3级)。这些患者中的多西他赛暴露是：[0067]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1809±1255h.ng/ml[0068]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ175±117ng/ml[0069]二十五个患者的最佳治疗应答是sd或pr。这些患者中的多西他赛暴露是：[0070]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1242±702h.ng/ml[0071]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ140±83ng/ml[0072]总结[0073]治疗持续时间19周及以上：[0074]ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn07dowꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn10bom[0075]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ803±634h.ng/mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1224±620h.ng/ml[0076]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ148±113ng/mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ143±67ng/ml[0077]sae和dlt[0078]ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn07dowꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn10bom[0079]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2345±1453h.ng/mlꢀꢀ1809±1255h.ng/ml[0080]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ351±244ng/mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀ175±117ng/ml[0081]sd和pr应答[0082]ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn07dowꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn10bom[0083]auc0‑48hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1083±1023h.ng/mlꢀꢀꢀ1242±702h.ng/ml[0084]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ197±186ng/mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ140±83ng/ml[0085]为了比较：[0086]每周以0.5h静脉内输注施用多西他赛(35mg/m2)给出以下auc和cmax值。[0087]aucꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1480±410h.ng/ml[0088]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1930±600ng/ml[0089]bakersd等人，clincancerres[临床癌症研究]2004；10:1976‑1983。[0090]对于一天两剂每周一次使用口服多西他赛与利托那韦(modradoc006/r)，可以提议以下目标值：[0091]aucꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1200±600h.ng/ml[0092]cmaxꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ140±70ng/ml[0093]使用这种每周口服治疗方案，在施用日实现与每周静脉内治疗方案的施用日类似的多西他赛暴露(auc)(此外，静脉内施用通常连续3周，随后休息1周，而连续口服给予多西他赛，没有休息周)。在患有实体瘤(非前列腺)的患者中，此静脉内施用后的cmax值(0.5h内35mg/m2)比口服modradoc006/r30‑20/100‑100后高十倍。[0094]·静脉内(35mg/m2)多西他赛和口服多西他赛治疗(modradoc006/r30‑20/100‑100)给出类似的auc，并且因此预期功效相当；[0095]·与口服多西他赛治疗(modradoc006/r30‑20/100‑100)相比，静脉内(0.5h内35mg/m2)多西他赛给出了十倍更高的cmax，这可能解释了静脉内治疗的毒性更高；[0096]·在口服多西他赛治疗(modradoc006/r)中，更高的auc0‑48h‑cmax值与毒性相关；[0097]·对于口服多西他赛治疗(modradoc006/r)，1200±600h.ng/ml的auc0‑48h似乎是最佳的，并且这可以通过一天两剂每周一次方案用modradoc006/r30‑20/100‑100在患有实体瘤(非前列腺)的癌症患者中实现。[0098]mcrpc试验[0099]在i期试验中，我们研究了在患有若干实体瘤(非前列腺)的患者中，用modradoc006/r进行口服治疗。从这项研究可以得出结论，ii期功效评估的推荐剂量是：[0100]modradoc00630mg+利托那韦100mg，早上同时服用[0101]modradoc00620mg+利托那韦100mg，晚上同时服用[0102]此治疗(表示为modradoc006/r30‑20/100‑100)在一天给予，每周一次。[0103]药代动力学研究表明，周期1的此治疗方案的多西他赛auc0‑48h是：1126±382h.ng/ml。cmax值是102±46ng/ml(16个治疗的患者的平均值)。[0104]我们的下一步是在ib/iia期试验中，研究患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的患者中的此口服治疗方案。令人惊讶的是，在用来自i期试验的推荐剂量(modradoc006/r30‑20/100‑100)治疗的前5个患者中，我们注意到远远更低的多西他赛暴露(auc0‑48h)，是498±298h.ng/ml，大约是预期的一半。cmax值：45±31ng/ml，也是预期的一半。患者没有经历显著的副作用。可以得出结论，与患有其他实体瘤的患者相比，多西他赛在此mcrpc患者群体中具有更高的清除率。[0105]然后我们假设，通过增加(加倍)cyp3a抑制剂利托那韦的剂量，我们可以实现大约1100±500h.ng/ml的我们的目标暴露。然后用modradoc006/r30‑20/200‑200(在一天服用，每周一次)治疗八个mcrpc患者。此群组中的多西他赛暴露是：auc0‑48h2032±1018h.ng/ml和cmax164±80ng/ml。这些值高于预期。患者还经历了更多的副作用(iii级)。[0106]接下来，我们用剂量modradoc006/r30‑20/200‑100治疗mcrpc患者(n＝3)，假设随着利托那韦剂量的减少，多西他赛暴露量将降低至其目标值。在患者的此治疗群组中，多西他赛暴露是auc从0‑48h1130±257h.ng/ml和cmax135±46ng/ml。治疗耐受性良好。[0107]结果也描绘在图2a和2b中。[0108]总结：[0109]modradoc006/r多西他赛auc0‑48h(h.ng/ml)多西他赛cmax(ng/ml)[0110][0111]数据四舍五入，并且变化可能高达40％‑50％。[0112]上述试验结果是在试验期间获得的，并且代表中间结果。试验继续进行，下面描述了更新的结果。[0113]mcrpc中的ib/iia期研究[0114]在mcrpc(m17doc)中进行了多中心临床ib/iia期研究，其中在转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)中，modradoc006(口服多西他赛配制品)与利托那韦(modradoc006/r)组合。[0115]所述研究包括诊断为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的患者，一天两剂每周一次(bidw)给药方案，按4个剂量水平(见下表)进行给药。[0116]剂量水平modradoc006利托那韦#患者‑2a30mg/20mg100mg/100mg51a30mg/20mg200mg/200mg6‑1a30mg/20mg200mg/100mg6‑2b20mg/20mg200mg/100mg3[0117]如上所述，令人惊讶的是，在用来自i期试验的推荐剂量(modradoc006/r30‑20/100‑100)治疗的前5个患者中，周期1中的远远更低的多西他赛暴露(中值auc0‑48h±sd)，是454±181h.ng/ml，大约是预期的一半。cmax值：38±18ng/ml，也是预期的一半。患者没有经历显著的副作用。可以得出结论，与患有其他实体瘤的患者相比，多西他赛在此mcrpc患者群体中具有更高的清除率。[0118]如上所述，然后我们假设，通过增加(加倍)cyp3a抑制剂利托那韦的剂量，我们可以实现大约1100±500h.ng/ml的我们的目标暴露。然后用modradoc006/r30‑20/200‑200(在一天服用，每周一次)治疗8个mcrpc患者，其中6个是可评估的。在周期1中，此群组中的多西他赛暴露是：中值auc0‑48h±sd1510±990h.ng/ml和cmax146±82ng/ml。这些值高于预期。患者还经历了更多的副作用(iii级)。[0119]接下来，我们用剂量modradoc006/r30‑20/200‑100治疗mcrpc患者(n＝6)，假设随着利托那韦剂量的减少，多西他赛暴露量将降低至其目标值。在周期1中，在患者的此治疗群组中，多西他赛暴露是：中值auc来自0‑48h±sd1189±473h.ng/ml和cmax159±49ng/ml。治疗耐受性良好。[0120]在用modradoc006/r20‑20/200‑100治疗的mcrpc患者(n＝3)中，其中因此减少了多西他赛的早上剂量，在周期1中多西他赛暴露是：中值auc来自0‑48h±sd419±158h.ng/ml和cmax53±21ng/ml。[0121]总结：[0122]modradoc006/r多西他赛auc0‑48h(h.ng/ml)多西他赛cmax(ng/ml)[0123][0124]周期1的中值四舍五入，并且变化可能高达40％‑50％。[0125]试验的结果在下面进一步列出并且在图4至图8中进行了描绘。[0126][0127][0128](psa(前列腺特异性抗原)；；sd(稳定疾病)；非cr(非完全应答)；非pd(非进展性疾病)；pd(进展性疾病)；ne(不可评估)；pr(部分应答))。[0129]功效总结：[0130]此研究包括诊断为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的20个可评估患者，按一天两剂每周一次(bidw)给药方案，按4个剂量水平进行给药(见下表)。在7个患者中，观察到psa应答(psa下降≥50％)，其中5个在6周后通过第二次测量得到确认。在另7个患者中，psa下降<50％或保持等于基线。在剩余6个患者中观察到psa增加。尽管在一个患者中psa下降<50％，并且在另一个患者中psa增加，但是在30周的最长治疗持续时间期间实现了显著的临床应答并减轻了疼痛。共有5个患者完成了最多30周的治疗。中位治疗持续时间是14周。modradoc006/r30‑20/200‑100是在mcrpc中进一步测试的优选初始剂量，因为它证明了实现多西他赛暴露水平(如通过auc测量)的能力，其高于iv多西他赛实现的暴露水平，同时也具有可接受的毒性。可替代地modradoc006/r20‑20/200‑100可以是mcrpc中的另一个优选剂量或优选初始剂量。[0131]乳腺癌中的iia期研究[0132]在转移性乳腺癌(m18dmb)中进行了多中心临床iia期研究，其中modradoc006(口服多西他赛配制品)与利托那韦(modradoc006/r)组合，用于适合用紫杉烷进行治疗的患有复发性或转移性her‑2阴性乳腺癌的患者。试验的结果总结如下并且在图9和10中进行了描绘。[0133][0134](pd(进展性疾病)；ne(不可评估)；pr‑c(确认部分应答)、ong(正接受治疗)。[0135]肿瘤测量值代表如通过ct扫描测量的肿瘤大小随时间的变化，其中初始值为基线。[0136]功效总结：[0137]共有12个适合用紫杉烷进行治疗的患有复发性或转移性乳腺癌的患者在此研究中按一天两剂每周一次(bidw)给药方案进行治疗，其中在早上三十(30)mgmodradoc006与100mg利托那韦(/r)组合，并且在晚上20mgmodradoc006与100mg/r组合。在10个可评估功效的患者中(即，他们接受至少6次每周治疗并且具有根据recist1.1.的疾病测评)，应答导致3个确认的(重复的肿瘤测量，在>4周后)、部分应答(pr)、6个稳定疾病(sd)和1个进展性疾病(pd)。12个患者中的中位治疗持续时间目前为11.3周，其中2个患者分别在20周和22周时仍在接受治疗。当前第1页12当前第1页12