一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。

背景技术：

随着药剂学的发展，口服缓控释制剂相对于普通速释制剂的治疗优势已经被广泛认识，缓控释制剂释药时间更长、药物释放更加平稳，患者服药后体内的血浆药物浓度波动很小，既减少了服药次数，又提高了治疗效果，同时还减少副作用的发生。因此在药物制剂的研发过程中，用于治疗慢性病的药物被越来越多的设计成缓控释剂型。盐酸二甲双胍由于半衰期较短，普通制剂需要每天服用2次或3次。因此1天1次的二甲双胍缓控释制剂对糖尿病病人的临床治疗具有重要意义，在相关患者中具有广泛需求。

目前上市的盐酸二甲双胍缓控释制剂大多数为骨架缓释机理，患者顺应性较差。为了减小片重，改善缓释顺应性，从而开发渗透泵和膜控控释片。用于开发控释剂型包衣的大多数聚合物是疏水性的。由于大多数这些聚合物难溶于水，因此通常通过将聚合物溶解在有机溶剂中然后喷涂到药芯上并蒸发掉溶剂来施用。然而，由于多种原因，认为使用有机溶剂是有问题的。最明显的原因与使用有机溶剂有关的安全隐患。通常，有机溶剂是高度易燃和致癌的。此外，有机溶剂价格昂贵，并且有机溶剂的存储、处置和使用容易引起环境问题。有机溶剂配成的包衣液粘度大，包衣时易发生粘片。此外有机溶剂配制的包衣液浓度低，包衣时间长，生产成本较高。

专利申请号为cn201510416553.x的发明专利公开一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法和应用，该控释片由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；其中，片芯含药层是由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂以及润滑剂组成；片芯助推层是由羟丙甲纤维素、聚维酮k30、聚氧乙烯、润滑剂组成；包衣层是由乙酸纤维素、聚乙二醇400、乙醇组成；所述的缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。该发明经过聚乙二醇4000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放盐酸二甲双胍的目的，但是该方法制备的盐酸二甲双胍控释片包衣时易粘片，制作方法繁琐，不能实现双重缓释。

专利申请号为cn99806434.3的发明专利公开一种控释医药片剂，包含：(a)一个核心，其包含：(ⅰ)抗高血糖药；(ⅱ)选择性粘合剂；及(ⅲ)选择性吸收增进剂；(b)包围该核心的半透膜涂覆物；以及(c)至少一个半透膜内的通道。该发明提供一种仅具有均质渗透核心的控释或缓释医药片剂，其中该渗透核心成分可用常规片剂压制技术制得，但是其溶出释放不均匀，有突释问题。

技术实现要素：

为了克服以上现有技术中存在的问题，对盐酸二甲双胍控释片的制备工艺进行了优化，采用水分散体包衣，避免了有机溶剂对环境的污染，降低了安全隐患，包衣水分散体中加入抗粘剂，包衣时不易粘片，采用片芯缓释和膜控包衣的双重控释技术，其体外释放度试验中第2小时释放度为10％～35％，第6小时时释放度为40％～70％和第12小时释放度为80％以上，片重小，易吞服，改善患者顺应性。

本发明提供一种盐酸二甲双胍控释片，包括片芯，包衣水分散体在片芯外形成缓释衣膜，片芯缓释和膜控包衣实现双重控释，所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料3-5份，增塑剂1.2-1.6份，致孔剂1.2-1.6份，抗粘剂0.4-0.8份，乳化剂0.1-0.5份。

优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍80-120份、片芯缓释材料10-14份、填充剂2-4份、粘合剂0.2-1.2份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍90-110份、片芯缓释材料10-14份、填充剂2-4份、粘合剂0.2-1.2份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍80份、片芯缓释材料10份、填充剂2份、粘合剂0.2份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料10-14份、填充剂2-4份、粘合剂0.2-1.2份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料10份、填充剂2份、粘合剂0.2份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料12份、填充剂3份、粘合剂0.8份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料14份、填充剂4份、粘合剂1.2份。

上述任一方案优选的是，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍120份、片芯缓释材料14份、填充剂4份、粘合剂1.2份。

上述任一方案优选的是，所述所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料3份，增塑剂1.2份，致孔剂1.2份，抗粘剂0.4份，乳化剂0.1份。

上述任一方案优选的是，所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.2-1.6份，致孔剂1.2-1.6份，抗粘剂0.4-0.8份，乳化剂0.1-0.5份。

上述任一方案优选的是，所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.2份，致孔剂1.2份，抗粘剂0.4份，乳化剂0.1份。

上述任一方案优选的是，所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.4份，致孔剂1.4份，抗粘剂0.6份，乳化剂0.3份。

上述任一方案优选的是，所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.6份，致孔剂1.6份，抗粘剂0.8份，乳化剂0.5份。

上述任一方案优选的是，所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料5份，增塑剂1.6份，致孔剂1.6份，抗粘剂0.8份，乳化剂0.5份。

上述任一方案优选的是，所述片芯缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，十八醇与聚氧化乙烯的用量比为2-4:1。

上述任一方案优选的是，所述片芯缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，十八醇与聚氧化乙烯的用量比为2:1。

上述任一方案优选的是，所述片芯缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，十八醇与聚氧化乙烯的用量比为3:1。

上述任一方案优选的是，所述片芯缓释材料为十八醇与聚氧化乙烯的混合物，十八醇与聚氧化乙烯的用量比为4:1。

上述任一方案优选的是，所述聚氧化乙烯分子量为40万-90万。

上述任一方案优选的是，所述包衣缓释材料为醋酸纤维素，醋酸纤维素粒径100-400nm。

上述任一方案优选的是，所述醋酸纤维素粒径100nm。

上述任一方案优选的是，所述醋酸纤维素粒径300nm。

上述任一方案优选的是，所述醋酸纤维素粒径400nm。

上述任一方案优选的是，所述包衣水分散体粘度5-15mpa·s。

上述任一方案优选的是，所述包衣水分散体粘度5mpa·s。

上述任一方案优选的是，所述包衣水分散体粘度10mpa·s。

上述任一方案优选的是，所述包衣水分散体粘度15mpa·s。

上述任一方案优选的是，所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种。

上述任一方案优选的是，所述致孔剂为聚乙二醇400、聚乙二醇4000中的至少一种。

上述任一方案优选的是，所述抗粘剂为滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

上述任一方案优选的是，所述乳化剂为十二烷基硫酸钠。

上述任一方案优选的是，所述粘合剂为采用羟丙甲基纤维素、聚维酮k30、羟丙纤维素中的至少一种配制成3％-5％的水溶液。

上述任一方案优选的是，所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种。

本发明还提供上述盐酸二甲双胍控释片的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)先将盐酸二甲双胍原料与填充剂、缓释材料粉碎过筛，将粉筛物添加粘合剂，制成软材，制粒；

步骤2)将步骤(1)制备的湿颗粒干燥，整粒；

步骤3)混合均匀压片；

步骤4)向纯化水中加入包衣缓释材料、增塑剂、致孔剂、乳化剂和抗粘剂配制包衣水分散体，开启高速剪切均质机，高速剪切制成分散混悬液；

步骤5)将素片置入分散混悬液中，预热，调节参数，在素片不粘接的情况下，包衣结束后出料即可。

上述任一方案优选的是，所述步骤(1)中盐酸二甲双胍原料与填充剂、缓释材料粉碎过80-100目筛，将粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀后，添加粘合剂，制成软材。

上述任一方案优选的是，所述步骤(1)中采用摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率40-50hz。

上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中将步骤(1)制备的湿颗粒在50-70℃下干燥，控制水分2.5％-3.5％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率30-40hz。

上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中将步骤(1)制备的湿颗粒在50℃下干燥，控制水分2.5％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率30hz。

上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中将步骤(1)制备的湿颗粒在60℃下干燥，控制水分3％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率35hz。

上述任一方案优选的是，所述步骤(2)中将步骤(1)制备的湿颗粒在70℃下干燥，控制水分3.5％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率40hz。

上述任一方案优选的是，所述步骤(3)中混合均匀压片，压片时控制压片压力10-20kn，压片速度5-10万片/h，片重范围±5％，脆碎度≤1％。

上述任一方案优选的是，所述步骤(4)中包衣水分散体固含量为15％-20％，高速剪切均质机转速约20000rpm，高速剪切0.5-1h制成分散混悬液。

上述任一方案优选的是，所述步骤(4)中包衣水分散体固含量为15％％。

上述任一方案优选的是，所述步骤(4)中包衣水分散体固含量为18％。

上述任一方案优选的是，所述步骤(4)中包衣水分散体固含量为20％。

上述任一方案优选的是，所述步骤(5)中预热3-5分钟，调节参数包括喷枪距离10-15cm，供液泵转速20-40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度40℃～60℃、控制片温35℃～45℃和雾化压力0.25mpa。

上述任一方案优选的是，所述步骤(5)中预热3分钟，调节参数包括喷枪距离10cm，供液泵转速20rpm、锅体转速3rpm、进风温度40℃、控制片温35℃和雾化压力0.25mpa。

上述任一方案优选的是，所述步骤(5)中预热4分钟，调节参数包括喷枪距离12cm，供液泵转速30rpm、锅体转速6rpm、进风温度50℃、控制片温40℃和雾化压力0.25mpa。

上述任一方案优选的是，所述步骤(5)中预热5分钟，调节参数包括喷枪距离15cm，供液泵转速40rpm、锅体转速10rpm、进风温度60℃、控制片温45℃和雾化压力0.25mpa。

本发明还提供上述的盐酸二甲双胍控释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

有益效果

本发明提供一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法，包括片芯，包衣水分散体在片芯外形成缓释衣膜，所述片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍80-120份、片芯缓释材料10-14份、填充剂2-4份、粘合剂0.2-1.2份；所述水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料2-6份，增塑剂1.2-1.6份，致孔剂1.2-1.6份，抗粘剂0.4-0.8份，乳化剂0.1-0.5份。

本发明主要是通过片芯缓释与膜控包衣相结合组成的释放系统，从而达到双重控释的效果，其释放速率每小时为7％～10％，恒速释放近10小时。本发明的控释片在体内血药浓度波动小，不良反应率低，改善患者耐受性。

(1)本发明提供的控释片采用水分散体包衣，避免了有机溶剂对环境的污染，降低了安全隐患；

(2)本发明于包衣水分散体浓度更大，粘度低，包衣时能缩减包衣时间，节约生产成本，提高生产效率；

(3)本发明于包衣水分散体中加入抗粘剂，包衣时不易粘片；

(4)本发明采用片芯缓释和膜控包衣的双重控释技术，其体外释放度试验中第2小时释放度为10％～35％，第6小时释放度为40％～70％和第12小时释放度为80％以上，缓慢释放；

(5)本发明制得的盐酸二甲双胍控释片规格为500mg，片重小，片重为580mg～590mg，易吞服，改善患者顺应性。

附图说明

图1为实施例1-实施例3制备的盐酸二甲双胍控释片对应的释放曲线。

具体实施方式

为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。

实施例1：盐酸二甲双胍控释片，各组分的重量份配比见表1。

表1各组分的重量份配比

盐酸二甲双胍控释片的制备包括以下步骤：

(1)先将盐酸二甲双胍原料与乳糖、十八醇、聚氧化乙烯粉碎过100目筛；将粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀后，添加5％的聚维酮k30水溶液，制成软材，摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率40-50hz；

(2)将湿颗粒在60℃下干燥，控制水分2.5％-3.5％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率30-40hz；

(3)混合均匀压片，压片时控制压片压力10-20kn，压片速度5-10万片/h，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；

(4)配制固含量为20％的包衣水分散体，向纯化水中加入醋酸纤维素粒径200nm、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇400、十二烷基硫酸钠和滑石粉，开启高速剪切均质机(型号fm200a)转速约20000rpm，高速剪切0.5-1h制成分散混悬液，粘度10mpa·s。

(5)将步骤(3)制得的素片置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10-15cm，供液泵转速20-40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度40℃～60℃、控制片温35℃～45℃和雾化压力0.25mpa，在素片不粘接的情况下，包衣结束后(增重2％-4％)，出料即可。

实施例2：

盐酸二甲双胍控释片各组分的重量份配比见表2。

表2各组分的重量份配比

盐酸二甲双胍控释片的制备包括以下步骤：

(1)先将盐酸二甲双胍原料与预胶化淀粉、十八醇、聚氧化乙烯粉碎过80目筛；将粉筛物加入湿法制粒机内，低速搅拌均匀后，添加3％的羟丙甲纤维素水溶液，制成软材，摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率40-50hz；

(2)将湿颗粒在60℃下干燥，控制水分2.5％-3.5％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率30-40hz；

(3)混合均匀压片，压片时控制压片压力10-20kn，压片速度5-10万片/h，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；

(4)配制固含量为18％的包衣水分散体，向纯化水中加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇400、十二烷基硫酸钠和滑石粉，开启高速剪切均质机(型号fm200a)转速约20000rpm，高速剪切0.5-1h制成分散混悬液。

(5)将素片置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10-15cm，供液泵转速20-40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度40℃～60℃、控制片温35℃～45℃和雾化压力0.25mpa，在素片不粘接的情况下，包衣结束后(增重2％-4％)，出料即可。

实施例3：

盐酸二甲双胍控释片各组分的重量份配比见表3。

表3各组分的重量份配比

盐酸二甲双胍控释片的制备方法包括以下步骤：

(1)将盐酸二甲双胍与淀粉、十八醇、聚氧化乙烯粉碎混合过100目筛；配制浓度为5％的羟丙甲基纤维素水溶液，粉筛物混匀后加粘合剂制软材，摇摆式颗粒机12目制粒，制粒频率50hz；

(2)将湿颗粒在60℃下干燥，控制水分1.5％-4.0％，取出摇摆式颗粒机16目整粒，整粒频率35hz；

(3)混合均匀压片，压片时控制压片压力10-20kn，压片速度5-10万片/h，片重范围(±5％)，脆碎度(≤1％)；

(4)配制固含量为20％的包衣水分散体，向纯化水中加入醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇400、十二烷基硫酸钠和滑石粉，开启高速剪切均质机(型号fm200a)转速约20000rpm，高速剪切0.5-1h制成分散混悬液；

(5)将素片置入其中预热3-5分钟，调节喷枪距离10-15cm，供液泵转速20-40rpm、锅体转速3～10rpm、进风温度40℃～60℃、控制片温35℃～45℃和雾化压力0.25mpa，在素片不粘接的情况下，包衣结束后(增重2％-4％)，出料即可。

对实施例1-3制备的盐酸二甲双胍控释片以及背景技术部分记载的专利申请号为cn99806434.3的控释医药片剂作为对比例进行释放曲线测定：照释放度检查法标准操作程序第一法，以ph6.8磷酸盐缓冲液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时和20小时，分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的ph6.8磷酸盐缓冲液5ml；分别精密量取续滤液各1ml，置100ml量瓶中，用ph6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，即得。检测结果见表4所示。

表4实施例的释放数据

由于压片存在±5％的上下浮动，因此20h的释放度有超过100％的情况出现。

实施例1-实施例3对应的释放曲线如图1所示，本发明采用片芯缓释和膜控包衣的双重控释技术，其体外释放度试验中第2小时释放度分别为16.3％、17.2％、18.2％，第6小时释放度为49.3％、50.9％和51.8％，第12小时释放度为80％以上，分别为85.9％、87.5％、88.2％，实现缓慢释放，恒速释放，体内血药浓度波动小，不良反应率低，改善患者耐受性。对比例fortamet释放不均匀，在8～10小时有突释情况出现。

实施例4

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料10份、填充剂2份、粘合剂0.2份。

实施例5

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料13份、填充剂3份、粘合剂0.5份.

实施例6

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，片芯包括以下重量份的原料：盐酸二甲双胍100份、片芯缓释材料14份、填充剂4份、粘合剂1.2份。

实施例7

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，片芯缓释材料为十八醇和聚氧化乙烯(分子量90万)的混合物，十八醇和聚氧化乙烯的用量比为3:1.

实施例8

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，片芯包括以下重量份的原料：片芯缓释材料为十八醇和聚氧化乙烯(分子量90万)的混合物，十八醇和聚氧化乙烯的用量比为2:1.

实施例9

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，聚氧化乙烯分子量40万。

实施例10

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，聚氧化乙烯分子量60万。

实施例11

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，聚氧化乙烯分子量80万。

实施例12

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，醋酸纤维素粒径100nm。

实施例13

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，醋酸纤维素粒径300nm。

实施例14

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，醋酸纤维素粒径400nm。

实施例15

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，包衣水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.2-1.6份，致孔剂1.2-1.6份，抗粘剂0.4-0.8份，乳化剂0.1-0.5份。

实施例16

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，包衣水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.2份，致孔剂1.2份，抗粘剂0.4份，乳化剂0.1份。

实施例17

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，包衣水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.4份，致孔剂1.4份，抗粘剂0.6份，乳化剂0.4份.

实施例18

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，包衣水分散体包括以下重量份的原料：包衣缓释材料4份，增塑剂1.6份，致孔剂1.6份，抗粘剂0.8份，乳化剂0.5份。

实施例19

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，包衣水分散体包括以下重量份的原料：粘合剂为羟丙甲基纤维素或羟丙纤维素。

实施例20

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，包衣水分散体包括以下重量份的原料：填充剂为淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种

实施例21

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯

实施例22

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，致孔剂为聚乙二醇4000

实施例23

盐酸二甲双胍控释片，和实施例1相似，不同的是，抗粘剂为单硬脂酸甘油酯。

需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。