专利名称:红霉素a衍生物选择性甲基化法的制作方法
本发明涉及红霉素A衍生物6-位羟基选择性甲基化的方法。
6-O-甲基红霉素可作为抗菌素或合成抗菌素之中间体。例如，6-O-甲基红霉素A不仅在酸性条件下是稳定的，而且较之红霉素A有更强的抗菌活性。该化合物通过口服治疗传染疾病尤为有效，因而是一种有效的抗菌素。
但是正如下式(Ⅰ)所示，因为红霉素A有许多羟基，所以仅对6-位上特定的羟基作选择性的甲基化十分困难。
从前有一种对红霉素A6-位羟基进行甲基化制备6-O-甲基红霉素衍生物的方法。该方法包括如下步骤先用苄氧羰基取代红霉素A衍生物的2′-羟基上的氢和3′-二甲氨基上的甲基，然后在碱存在下的非质子传递型溶剂中用甲基化试剂与之反应，以便使6-羟基产生甲基化(美国专利NO.4，331，803)。然而这种方法却导致多种产物，因为非6-位的羟基在反应中也被甲基化为氧甲基。所以该法需要复杂的步骤才能提纯目标产物6-O-甲基红霉素A，因而产率很低。
本发明提供了一种对红霉素A衍生物6-位羟基进行选择性甲基化的方法。该方法的特点在于先将红霉素A衍生物转变为红霉素A9-肟衍生物，然后将此衍生物再跟甲基化试剂反应。
“红霉素A衍生物”一词指的是，按常规方法制备的，在2′-羟基的氢原子和(或)3′-二甲氨基的甲基位置上没有取代基或具有在有机合成中常见取代基的红霉素A。“红霉素A9-肟衍生物”一词指的是在9-位上具有如下通式的红霉素A
式中R是氢原子，或诸如这样一类取代基低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、低烯烃基(如烯丙基等)，芳代甲基(如苄基、对甲氧苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、2，4-二氯苄基、对溴苄基、间硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基等)，取代的烷氧基[如甲氧甲基、(2甲氧乙氧)甲基、(2-乙氧乙氧)甲基、(2-甲基丙氧)甲基、2-氯代乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-乙氧乙基、苄氧甲基、对氯苯氧乙基等)，取代的烷基[如(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、3，3-二甲基-2-氧丁基等)，或取代的硫甲基(如甲硫甲基、乙硫甲基、苯硫甲基等)。
在本发明的一个实施例中，按照已知的方法(如英国专利1，100504)或类似上面提及的方法，将红霉素A衍生物转化为具有式(Ⅱ)结构的红霉素A9-肟衍生物，其中R为氢原子。所制得的具有式(Ⅱ)结构(其中R为氢原子)的红霉素A9-肟衍生物再跟R′X反应(其中R′是非氢原子的R)，或者将红霉素A跟氧取代的羟胺反应，使之转变为红霉素A9-肟衍生物(Ⅱ)其中R为非氢原子的取代基(按照已知方法，如美国专利4，349，545，或类似上面提到的方法)。化合物R′X的若干例子有低级囟代烷(如碘甲烷、碘乙烷、碘代正丙烷、溴代异丙烷等)，低级囟代烯烃(如溴代丙烯等)，囟代芳甲烷(如苄基氯、对甲氧苄基氯、对氯苄基氯、间氯苄基氯、邻氯苄基氯、2，4-二氯苄基氯、对溴苄基溴、间硝基苄基氯、对硝基苄基氯、二苯甲基氯、三苯甲基氯、1-萘甲基氯等)，取代的囟氧烷烃(如甲氧甲基氯、(2-甲氧乙氧)甲基氯、(2-乙氧乙氧)甲基氯、(2-甲氧丙氧)甲基氯、(2-氯乙氧甲基氯)(2，2，2-三氯乙氧)甲基氯、2-乙氧乙基氯、苄氧甲基氯、对氯苯氧乙基氯等等)，取代的囟代烷[如(1，3-二氧环戊环-2-基)甲基氯、3，3-二甲基-2-氧丁基氯，等等)，腈类化合物(例如，溴乙腈、β-氯丙腈等)，或取代的囟代硫甲烷(例如，甲硫甲基氯、乙基硫甲基氯、苯基硫甲基氯，等等)。
将红霉素A9-肟衍生物溶于某种溶剂，然后加入甲基化试剂和碱，在-15～40℃、最好在0℃至室温下，将混合物搅拌0.5～6小时，以便制得6-O-甲基红霉素A9-肟衍生物。当用薄层色谱或高速液体色谱检测反应过程时，要使反应进行到几乎检测不到红霉素A9-肟衍生物为止。为了得到这样制取的6-O-甲基红霉素A9-肟衍生物，在反应结束后，将反应溶液倾入水中。将沉淀出的6-O-甲基红霉素A9-肟衍生物的结晶过滤。再一种方法是，用非亲水有机溶剂萃取反应溶液。如有必要，可用硅胶柱色谱法或重结晶法作进一步纯化。
当用具有(Ⅱ)式结构的红霉素A9-肟衍生物(其中R为氢原子)进行甲基化反应时，得到的是具有式(Ⅱ)(其中R为甲基)的6-O-甲基红霉素A9-肟衍生物。
用于甲基化的较好溶剂是极性的非质子传递型溶剂，诸如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、由二种或三种上述溶剂组成的混合溶剂、或由上述溶剂之一与四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷组成的混合溶剂等。最好的溶剂为二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合物、二甲亚砜与1，2-二甲氧基乙烷(1∶1)的混合物或N，N-二甲基甲酰胺。
甲基化试剂有囟代甲烷，诸如碘甲烷，溴甲烷等;硫酸二甲酯;对甲苯磺酸甲酯;甲磺酸甲酯，等等。
虽然每一摩尔红霉素A9-肟衍生物可用1.0～10摩尔当量的甲基化试剂，但通常使用1.0～2.6摩尔当量的该试剂就足够了。
所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钾等。每一摩尔红霉素A9-肟衍生物，可用1.0～1.7摩尔当量，最好是1.0～1.2摩尔当量的碱。碱可一次或分批加入。
红霉素A9-肟衍生物6-位上氧甲基的存在可由核磁共振谱上的特征峰检出。
6-氧-甲基红霉素A9-肟衍生物和红霉素A9-肟衍生物能以顺式、反式或顺、反式混合的异构体存在。
用于作原料的红霉素A衍生物的3′-二甲氨基上的甲基取代基团为烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、2-乙基-己氧基羰基、环己氧基羰基、
氧基羰基、，等等)，烷氧烷氧羰基(如甲氧甲氧羰基、乙氧甲氧羰基、2-甲氧乙氧羰基、2-乙氧乙基羰基、2-乙氧乙氧羰基、2-丁氧乙氧羰基、2-甲氧乙氧甲氧羰基、等等)，囟代烷氧羰基(如2-氯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基＊、2，2，2-三氯乙氧羰基等)，不饱和的烃氧羰基(如烯丙氧羰基、炔丙氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基等)，取代的苄氧羰基(如苄氧羰基、对甲苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2，4-二硝基苄氧羰基、3，5-二甲基苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对溴苄氧羰基等)以及取代的苯氧羰基(如苯氧羰基、对硝基苯氧羰基、邻硝基苯氧羰基、2，4-二硝基苯氧羰基、对甲基苯氧羰基、间甲基苯氧羰基、邻溴苯氧羰基、3，5-二甲苯氧羰基、对氯苯氧羰基、2-氯-4-硝基苯氧羰基等)。用作取代2′-羟基上氢原子的取代基有如上所述的各种羰基、通常有机合成中用的酰基(例如低碳烷的单酰基，诸如乙酰基、丙炔酰基、丁酰基、异丁酰基等;低烯链基单酰基如丙烯酰基、甲基丙烯酰基等;低碳烷氧羰基烷基酰基，诸如甲氧羰基甲基酰基、乙氧羰基甲基酰基、乙氧羰基乙基酰基等;芳酰基，如苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧苯甲酰基、对氯苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、3，5-二氯苯甲酰基、二苯基乙酰基、1-萘乙酰基、2-萘乙酰基等)。这些红霉素A衍生物的制备是通过用相应的
气、酰氯或酸酐，按常规方法与红霉素A进行反应而完成的。
当使用2′-羟基上的氢原子和3′-二甲氨基上的甲基不经取代的红霉素A衍生物为原料时，可在甲基化之前按常规方法使用相应的
气酰氯或酸酐，按任意顺序向红霉素A的2′-和(或)3′-位置上引入上面所述的各种取代基。
如上所述，本发明使得过去曾经难以实现的、仅对红霉素A6-位羟基进行选择性甲基化成为可能，并提供了一种新的抗菌素或中间体，使用这种中间体易于合成可用作多种抗菌素的6-氧甲基红霉素A。例如，6-氧甲基红霉素A9-肟衍生物可进行脱肟反应(按常规方法)，从而得到6-氧甲基红霉素A衍生物。如有必要，可在脱肟反应之前或之后，对2′-羟基氢和(或)3′-二甲氨基上的甲基之取代基作消除反应，随之进行N-甲基化。
最后，将用下列例子及参考实例具体阐述本发明。但本发明决不仅限于此。
例1 2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟的制备将49.4克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A、17.4克盐酸羟胺和18.73克咪唑加入到300毫升的干燥甲醇中，混合物在室温下搅拌三天。将大部分溶剂蒸去后，剩留物倾入700毫升饱和的碳酸氢钠水溶液中，再用500毫升乙酸乙酯萃取该混合溶剂两次。将两次乙酸乙酯的萃取液合并，用300毫升饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂即得粗产物，然后用氯仿与石油醚之混合溶剂重结晶，最终得34.67克标题化合物。
熔点149～151℃对C52H78N2O17的元素分析结果计算值(%)C62.26，H7.84，N2.79实测值(%)C61.97，H7.58，N2.72例2 2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[氧-(间硝基苄基)-肟]的制备将5克2-氧，3-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟，0.94克间硝基苄氯和0.362克85%的氢氧化钾粉末加入到30毫升丙酮中，混合物搅拌两小时。
减压下蒸去溶剂。向剩留物中加入100毫升饱和的碳酸氢钠水溶液，用150毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。将萃取液合并，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法[用ako Junya Ku公司生产的Wako C-200胶、苯与乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化所得的粗产物，最终得到4.79克标题化合物，然后用乙酸乙酯与正己烷的混溶剂进行重结晶。
熔点108～110℃按类似方法制得下列化合物2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-甲基肟]熔点118～121℃2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-乙基肟]熔点112～114℃2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-异丙基肟]熔点103～105℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对甲氧苄基)肟]熔点100～102℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(间氯苄基)肟]熔点99～100℃2-氧，3-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(1-萘甲基)肟]熔点187～189℃例3 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对溴苄基)肟]的制备将20.0克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟溶于80毫升丙酮，加入6.0克对溴苄基和1.232克85%的氢氧化钾粉末，在室温下将混合物搅拌两小时。
按例2所述之类似方法操作，得到粗产物。然后用乙醚与石油醚的混合溶解重结晶，得标题化合物21.3克。
熔点100～102℃按类似方法制得下列化合物2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(正丙基)肟]熔点109～111℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对氯苄基)肟]熔点127～130℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2，4-二氯苄基)肟]熔点94.5～96℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]熔点119～121℃例4 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]的制备将1克2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟和0.1毫升氯甲基甲醚溶于20毫升四氢呋喃，加入58毫克50%的氢化钠，在室温下将混合物搅拌15分钟。
反应完毕，用100毫升乙酸乙酯稀释混合物，再加入100毫升水。分离出有机相，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、苯与丙酮(10∶1～5∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化所制得的粗产物，再用丙酮与正己烷混合溶剂重结晶，得590毫克晶状标题化合物。
熔点101～104℃按类似方法制得下列化合物2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲硫甲基)肟]熔点101～104℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2，2，2-三氯乙氧甲基)肟]熔点108～111℃2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(苄氧甲基)肟]熔点122～124℃例5 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备将20.06克2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟和3.37克苄基氯溶于150毫升的N，N-二甲基甲酰胺，加入1.25克60%的氢化钠，将混合物搅拌1小时。将反应溶液倾入600毫升饱和的碳酸氢钠水溶液中。混合物各用300毫升和200毫升乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯相用300毫升饱和的氯化钠水溶液洗涤三次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法[Werck公司生产的Art.7734胶，乙酸乙酯与正己烷(1∶2～1∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化所制得的粗产物，结果制得17.92克标题化合物，再用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂重结晶。
熔点105～107℃依类似方法制得如下化合物2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-二苯甲基肟]2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2-甲氧乙氧基)甲肟]熔点99～104℃例6 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]的制备将13克2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟溶于60毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后在冰冷却下加入2.30克邻氯苄氯和0.941克85%氢氧化钠粉末，将混合物搅拌两小时。
反应毕，将混合物倾入400毫升水中，过滤得到的结晶沉淀，并用水洗涤。用100毫升10%乙醇水溶液进一步洗涤晶体，干燥后得14.02克晶状标题化合物，再用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶之。
熔点111～113℃例7 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-三苯甲基肟]的制备将1.0克2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.0克三苯甲基氯和1毫升的三甲基胺，在80～100℃下将混合物搅拌五小时。反应毕，将混合物倾入300毫升水中，并用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥之。蒸去溶剂后，用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯与正己烷(1∶2)混合溶剂为洗脱剂]纯化所制得的粗产物，得到0.80克晶状标题化合物。
熔点126～128℃例8 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟(由例1制得的化合物的另一种肟异构体)的制备减压下将例1重结晶时得到之母液浓缩至干，将剩留物移入硅胶柱色谱[Wako C-200胶、乙酸乙酯与正己烷(2∶1)混合溶剂为洗脱剂]中。收集薄层分析[Merck公司生产的60F254薄板硅胶、氯仿与甲醇(20∶1)混合溶剂为展开剂]中Rf值为0.21之组份，减压下浓缩至干，得到3.0克与例1之标题化合物相同的产物。
随后，收集R值为0.12的组份，减压浓缩至干，得540毫克、白色多孔性的标题化合物。
熔点115～130℃用薄层色谱法检知，在氯仿中或加热时，上述化合物的一部分异构化为例1的标题化合物。再则，很难用重结晶法纯化该化合物，故该化合物无确定的熔点。
例9 2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟(例5标题化合物之另一种肟异构体)的制备将250毫克2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟(由例8制得的，为例1标题化合物的另一种肟异构体)和65毫克苄基氯溶于1.5毫升干燥的N，N-甲基甲酰胺中，加入25毫克、85%的氢氧化钾粉末，在冰冷却下将化合物搅拌两小时。将混合物倾入10毫升水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，将得到的粗产物转入硅胶柱色谱柱中[Wako C-200胶、苯与丙酮(6∶1)混合溶剂为洗脱剂]。
在薄层色谱分析[Merck公司生产的60 F254薄层板、苯与丙酮(3∶1)混合溶剂为展开剂]中Rf值为0.57的组份予以收集，并浓缩至干，得50毫克与例5标题化合物相同之产物。
随后收集Rf值为0.48的组份，减压下浓缩至干，得150毫克标题化合物，用乙醚重结晶之。
熔点144～147℃
用薄层色谱法检知，该化合物在氯仿中或加热时不变。
例10 红霉素A9-[O-甲基肟]-2′-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酸酯的制备将2.6克红霉素A9-[O-甲基肟]溶于200毫升丙酮，加入1.72克3，4，5-三甲氧苯甲酰氯和2.86克碳酸氢钠，将混合物加热回流11小时。反应毕，减压下蒸去溶剂。向剩留物中加水，用二氯甲烷萃取之。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥之。
减压蒸去溶剂后得粗产物。用硅胶柱色谱法[Merck公司生产的Art.7734胶、氯仿与丙酮(4∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化该粗产物，得1.85克标题化合物。
熔点127～130℃例11(1)3′-氮-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A的制备将29克N去甲基红霉素A溶于250毫升二氯甲烷中，后在冰冷却下加入27.8毫升三乙胺和7.5克苄氧碳酰氯。
在0～5℃下将混合物搅拌5小时，后浓缩至约50毫升。向浓缩液中加800毫升水，经过滤得到沉淀出的晶体20克，系标题化合物。再用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶。
熔点157～158℃(2)3′-氮-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A9-肟的制备将上述项(1)中制得的、12.55克3′-N-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A加入到75毫升无水甲醇中，再加入5.11克盐酸羟胺和5.5克咪唑，在室温下将混合物搅拌52小时。蒸去大部分溶剂，将剩留物倾入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，用350毫升乙酸乙酯萃取三次。
将三次乙酸乙酯相合并，用300毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将制得的粗产物用硅胶柱色谱[Wako C-200胶、乙酸乙酯与正己烷(1∶2～3∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得到8.6克标题化合物，再用乙酸乙酯与石油醚混合溶剂重结晶。
熔点169.5～170.5-℃例12 3′-氮-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备将4.79克3′-N-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A9-肟、1.4克苄基氯和0.92克碘化钾溶于30毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加入0.55克85%的氢氧化钾粉末，将混合物搅拌两小时。
按例6的方法处理反应混合物，用硅胶柱色谱[Wako C-200胶、苯与丙酮(40∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化制得的粗产物，得4.55克标题化合物，再用异丙醇重结晶。
熔点110～113℃例13 2′-氧-苄氧红霉素A9-[O-苄基肟]的制备将1.14克红霉素A9-[O-苄基肟]、277毫克苄氧碳酰氯和137毫克碳酸氢钠加入到10毫升丙酮中，将混合物在室温下搅拌3小时，以使反应进行。反应毕，蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取剩留物。萃取液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯为洗脱剂]纯化剩留物，再用乙醚与正己烷混合溶剂重结晶，得1.093克标题化合物。
熔点155～157℃例14 红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]的制备将1.498克红霉素A9-肟，354毫克邻氯苄基氯和168毫克85%氢氧化钾粉末溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺，于室温下搅拌1.5小时，以促使反应进行。
随后，将反应混合物倾入500毫升冰水中，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯为洗脱剂]纯化剩留物，再用正己烷重结晶，得1.562克标题化合物。
熔点114～117℃将5克上述制得的化合物和5.77克碳酸氢钠溶于8.5毫升二氧六环中，然后加入8.14毫升苄氧碳酰氯(在55～65℃下边搅拌边滴加)。在65℃下将混合物搅拌一小时。反应毕，相反应混合物加入10毫升二氯甲烷。过滤，滤液用80毫升正己烷稀释，得5.92克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]晶体。根据熔点、红外光谱和核磁共振数据，该化合物与例6所制得的化合物相同。
例15 2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]的制备将1.5克红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]、438毫克苄氧碳酰氯和216毫克碳酸氢钠，加入到15毫升丙酮中。随后按类似于例13的方法处理该混合物，所制得的晶体用乙醚与正己烷混合溶剂重结晶，得1.248克标题化合物。
熔点156～160℃例16 6-O-甲基-2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备将1.02克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，向溶液中加入341毫克碘甲烷和100毫克85%的氢氧化钾粉末，在室温下将混合物搅拌两小时以促进反应。反应毕，加入100毫升饱和的碳酸氢钠水溶液各用100毫升和50毫升乙酸乙酯萃取一次。用100毫升饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相三次，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯与正己烷(1∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化所制得的粗产物，得0.82克白色多孔状标题化合物。
对C54H82N2O17的元素分析结果计算值(%)C62.89，H8.02，N2.72实测值(%)C62.48，H7.93，N2.65
例17 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-乙基肟]的制备按照类似于例16的方法，将1.028克2-氧，3-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-乙基肟]、341毫克碘甲烷和100毫克85%的氢氧化钾粉末，溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，得到1.05克粗产物，后用乙醚与正己烷混合溶剂重结晶，得0.85克标题化合物晶体。
熔点105～108℃对C55H84N2O17的元素分析结果计算值(%)C63.20，H8.10，N2.68实测值(%)C63.23，H7.84，N2.72例18 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(正丙基肟)]的制备按照类似于例16的方法，将1.042克2-氧，3-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(正丙基)肟]、370毫克碘甲烷和100毫克85%的氢氧化钾粉末，溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中进行反应，制得1.13克粗产物，用例16中同样的硅胶柱色谱法纯化之，得0.52克白色多孔状标题化合物。
对C56H86N2O17的元素分析结果计算值(%)C63.49，H8.18，N2.65实测值(%)C63.53，H8.10，N2.75例19 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-异丙基肟]的制备按照类似于例16的方法，将0.44克2-氧，3-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-异丙基肟]、144毫克碘甲烷和41.8毫克85%的氢氧化钾粉末，溶于6毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中进行反应。按常规方法操作，接着用例16的同样硅胶柱色谱纯化之，得0.36克白色多孔状标题化合物。
对C56H86N2O17的元素分析结果计算值(%)C63.49，H8.18，N2.65实测值(%)C63.39，H7.86，N2.72例20 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]的制备将1.0克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]、320毫克碘甲烷和95毫克85%的氢氧化钾粉末加入到10毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，在室温下将混合物搅拌45分钟以进行反应。按类似于例16的方法操作获得粗产物，后用丙酮与正己烷的混合溶剂重结晶，得705毫克标题化合物晶体。
熔点197～199℃对C H N O的元素分析结果计算值(%)C62.25，H7.98，N2.64实测值(%)C62.25，H7.99，N2.75例21 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲硫甲基)肟]的制备按照例16的类似方法，将230毫克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(甲硫甲基)肟]、98毫克碘甲烷和20毫克85%的氢氧化钾粉末溶于4毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂以进行反应。随后按常规方法操作，制得230毫克粗产物，然后用硅胶柱色谱(Wako C-200胶，二氯甲烷为洗脱剂)纯化，得白色多孔状标题化合物98毫克。
NMR(CDcl3)δ2.23(3H，-SCH3)，3.07(3H，6-OCH3)，5.08(2H，-OCH2S-)例22 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备按照例16类似的方法，将1.09克2-氧，3-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]、341毫克碘甲烷和99毫克85%的氢氧化钾粉末溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂，进行反应。经用硅胶柱色谱纯化粗产物后，得830克白色多孔状标题化合物，再用乙醚与石油醚混合溶剂重结晶。
熔点154.5～156℃对C60H86N2O17的元素分析结果为计算值(%)C65.08，H7.83，N2.53实测值(%)C64.76，H7.83，N2.53例23 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对甲氧苄基)肟]的制备将5.6克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对甲氧苄基)肟]、1.7克碘甲烷和995毫克85%的氢氧化钾粉末溶于60毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂，搅拌3.5小时以促进反应。按例16类似方法操作，得约6克粗产物，后用硅胶柱色谱法(Wako C-200胶，乙酸乙酯与正己烷(1∶2)混合溶剂为洗脱剂)纯化，得4.3克白色多孔状标题化合物。
对C61H88N2O18的元素分析结果为计算值(%)C64.41，H7.80，N2.46实测值(%)C63.67，H7.67，N2.46例24 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对氯苄基)肟]的制备将8.3克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对氯苄基)肟]、2.5克碘甲烷和730毫克85%的氢氧化钾粉末加入到100毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中在室温下将混合物搅拌两小时以促进反应。按照例16类似的方法操作，得粗产物，后用硅胶柱色谱法(Wako C-200胶，苯与丙酮(50∶1～25∶1)混合溶剂为洗脱剂)纯化，得7.5克白色多孔状标题化合物。
对C60H85ClN2O17的元素分析结果为计算值(%)C63.12，H7.50，N2.45实测值(%)C62.96，H7.40，N2.49例25 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(间氯苄基)肟]的制备将1.12克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(间氯苄基)肟]、320克碘甲烷和73毫克85%的氢氧化钾粉末溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，在室温下将混合物搅拌两小时以促进反应。按类似于例16的方法操作，得粗产物，后用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶，二氯甲烷为洗脱剂]纯化之，得1.13克晶状标题化合物。
熔点86～94℃对C60H85ClN2O17的元素分析结果为计算值(%)C63.12，H7.50，N2.45实测值(%)C62.96，H7.47，N2.43例26 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]的制备将13克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]、溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下加入2.1克碘甲烷和0.827克85%的氢氧化钾粉末，将混合物搅拌五小时。反应毕，将混合物倾入400毫升水中，过滤得到沉淀出的晶体，用100毫升10%乙醇水溶液洗涤而后干燥。用异丙醇重结晶制得的粗产物，得10.27克晶状标题化合物。
熔点191～193℃对C60H85ClN2O17的元素分析结果为计算值(%)C63.12，H7.50，N2.45
实测值(%)C63.10，H7.39，N2.52例27 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对溴苄基)肟]的制备将11.72克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对溴苄基)肟]、3.41克碘甲烷、990毫克85%的氢氧化钾粉末溶于120毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，在室温下将混合物搅拌1小时进行反应。按类似于例16的方法操作，得粗产物，然后用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶，乙酸乙酯与正己烷(1∶2)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得10.45克白色多孔状标题化合物。
熔点98～103℃对C60H85BrN2O17的元素分析结果为计算值(%)C60.75，H7.22，N2.39实测值(%)C60.92，H7.02，N2.37例28 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2，4，-二氯苄基)肟]的制备将4.044克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2.4-二氯苄基)肟]、1.33克碘甲烷、380毫克85%的氢氧化钾粉末加入到48毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，将混合物搅拌以促进反应。反应45小时后，按类似于例1的方法操作得粗产物，然后用乙醚与正己烷的混合溶剂重结晶，得3.5克晶状标题化合物。
熔点180～181℃对C60H84ClN2O17的元素分析结果为计算值(%)C61.27，H7.20，N2.38实测值(%)C61.34，H7.04，N2.45例29 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(二苯甲基)肟]的制备将940克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-二苯甲基肟]、350毫克碘甲烷和92毫克85%的氢氧化钾粉末溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中进行反应，搅拌1小时。按类似于例16的方法操作，得粗产物，然后用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶，乙酸乙酯与正己烷(1∶2)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得620毫克标题化合物。
例30 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-三苯甲基肟]的制备将450毫克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-三苯甲基肟]、123毫克碘甲烷和30毫克85%的氢氧化钾粉末加入到4毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，将混合物搅拌3小时进行反应。反应毕，按类似于例16的方法操作得粗产物，然后用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶，二氯甲烷为洗脱剂]纯化，得270毫克标题化合物。
例31 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备将547毫克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]和1.37克碘甲烷溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂，加入34毫克60%氢化钠，将混合物搅拌1小时促使反应。按类似于例16的方法操作制得粗产物，然后用硅胶柱色谱法[Merck公司生产的Art.7734胶、乙酸乙酯与正己烷(1∶3)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得383毫克标题化合物。
根据熔点，红外光谱与核磁共振数据判断，该化合物与例22所制备的化合物相同。
例32 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]的制备将1.1克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂，加入0.23毫升硫酸二甲酯和98毫克85%的氢氧化钾粉末，将混合物在室温下搅拌90分钟以促使反应。按类似于例16的方法操作制得粗产物，然后用硅胶柱色谱法[Merck公司生产的Art.7734胶、二氯甲烷为洗脱剂]纯化，得760毫克与例26所制备的相同化合物。
例33 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(间硝基苄基)肟]的制备将2.97克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(间硝基苄基)肟]溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，后在冰冷却下加入0.444克碘甲烷和0.132克95%的氢氧化钠粉末，在冷却条件下将混合物搅拌1.5小时进行反应。反应毕，倾入70毫升乙酸乙酯，所得混合物再用100毫升饱和氯化钠水溶液洗涤五次，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、苯与乙酸乙酯(3∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得2.023克白色多孔状标题化合物。
例34 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对硝基苄基)肟]的制备将20.2克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(对硝基苄基)肟]加入到250毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂中，在冷却下加入3.02克碘甲烷和1.41克85%氢氧化钾粉末，将混合物搅拌1.5小时以促使反应。接着，再加入2.52克碘甲烷和0.586克85%氢氧化钾粉末，将混合物再搅拌2小时。反应毕，按例33的方法操作并纯化，得5.78克标题化合物例35 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(1-萘甲基)肟]的制备将4克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(1-萘甲基)肟]溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下加入0.745克碘甲烷和0.254克85%的氢氧化钾粉末，将混合物搅拌2小时以进行反应。按照例16的方法制得粗产物，再用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶，乙酸乙酯与苯(3∶10)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得2.21克标题化合物，再用异丙醚重结晶。
熔点193～195℃。
对C64H88N2O17的元素分析结果实测值(%)C66.56，H7.67，N2.48计算值(%)C66.42，H7.66，N2.42例366-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2-甲氧乙氧甲基)肟]制备将8.58克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2-甲氧乙氧甲基)肟]和5.38克碘甲烷溶于94毫升二甲基亚砜与1，2-二甲氧基乙烷(1∶1)混合溶剂，再加入1.04克85%氢氧化钾粉末，将混合物搅拌1小时。接着再加入0.26克85%氢氧化钾粉末，再搅拌1小时进行反应。反应毕，按例16方法操作制得粗产物，再用硅胶柱色谱法[Merck公司生产的Art.7734胶、氯仿与丙酮(20∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得6.15克白色多孔状标题化合物。
熔点87～93℃对C57H88N2O19的元素分析结果为计算值(%)C61.94，H8.02，N2.53实测值(%)C62.21，H7.81，N2.56例37 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2，2，2-三氯乙氧甲基)肟]的制备将1.16克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(2，2，2-三氯乙氧甲基)肟]、342毫克碘甲烷和100毫克85%的氢氧化钾粉末溶于10毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)混合溶剂，室温下搅拌1.5小时进行反应。按例1方法制得粗产物，再用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、苯与丙酮(50∶1～10∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化，再用丙酮与正己烷混合溶剂重结晶，得860毫克棱晶状标题化合物。
熔点110～113℃对C56H83Cl3N2O18的元素分析结果计算值(%)C57.07，H7.10，N2.38实测值(%)C57.32，H6.82，N2.41例38 6-O-甲基2-氧，3-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(苄氧甲基)肟]的制备将12.9克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(苄氧甲基)肟]、溶于100毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)混合溶剂，加入3.92克碘甲烷和1.14克85%的氢氧化钾粉末，将混合物在室温下搅拌40分钟进行反应。反应毕，按例16方法操作制得粗产物，再用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、苯与丙酮(100∶1～12.5∶1)混合溶剂为洗脱剂]纯化，再用异丙醚与正己烷混合溶剂重结晶，得9.35克晶状标题化合物。
熔点135～136℃对C61H88N2O18的元素分析结果为计算值(%)C64.42，H7.80，N2.46实测值(%)C64.41，H7.61，N2.49例39 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟](例22标题化合物之另一种肟异构体)的制备按照例16的方法，将例9所制得的130毫克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟](例5标题化合物的另一肟异构体)、26毫克碘甲烷和10毫克85%氢氧化钾粉末溶于1.2毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)混合溶剂进行反应。制得的粗产物用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯与正己烷(1∶2)混合溶剂为洗脱剂]纯化，得102毫克白色多孔状标题化合物。
熔点94～99℃例40 6-O-甲基红霉素A9-[O-甲基肟]-2′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯)的制备将580毫克红霉素A9-[O-甲基肟]-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯)溶于6毫升二甲基亚砜和1，2-二甲氧基乙烷(1∶1)混合溶剂中，加入136.8毫克碘甲烷和66毫克85%的氢氧化钾粉末，将混合物在室温下搅拌2小时进行反应。反应毕，加入2毫升三乙胺，用乙酸乙酯萃取之。用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到的粗产物用硅胶柱色谱法[Merck公司生产的Art.7734胶、氯仿与丙酮(4∶1混合溶剂洗脱]纯化，得260毫克标题化合物。
熔点131～133℃例41 6-O-甲基-2′-氧，3′-氮-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备将335毫克3′-N-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]溶于3毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)混合溶剂，加入75毫克碘甲烷和29毫克85%的氢氧化钾粉末，在冰冷却下将混合物搅拌1小时进行反应。按例16方法操作，制得粗产物，再用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、苯与丙酮(40∶1)混合溶剂洗脱]纯化，得185毫克标题化合物。
熔点109～114℃进一步洗脱色谱柱，又回收100毫克3-N-苄氧羰基-N-去甲基红霉素A9-[O-苄基肟]原料。
例42 6-O-甲基-2′-氧，3′-氮-苄氧羰基红霉素A9-[O-苄基肟]的制备按例16方法，将487毫克2′-O-苄氧羰基红霉素A9-[O-苄基肟]、78.1毫克碘甲烷和30.8毫克85%氢氧化钾粉末溶于5毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)混合溶剂中进行反应。制得的粗产物用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯为洗脱剂]纯化，得405毫克白色多孔状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.99(3H，6-OCH3)例43 6-O-甲基-2′-O苄氧羰基红霉素A9-[O-(邻氯苄基肟]的制备按照例42的方法，将1.008克2′-O-苄氧羰基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]、185毫克碘甲烷和84毫克85%的氢氧化钾粉末溶于10毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1混合溶剂中进行反应。纯化后得855毫克白色多孔状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.98(3H，6-OCH3)例44 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-甲基肟]的制备将1.0克2′-氧，3′-氮-双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-肟溶于12毫升二甲基亚砜与四氢呋喃(1∶1)混合溶剂，接着加入355毫克碘甲烷和145毫克85%氢氧化钾粉末，混合物在室温下搅拌2小时进行反应。按常规方法操作完毕，粗产物用硅胶柱色谱法[Wako C-200胶、乙酸乙酯为洗脱剂]纯化，得0.8克标题化合物。根据红外光谱与核磁共振数据判断，该化合物与例16制得的化合物相同。
参考例子11.4克6-O-甲基2′-氧，3′-氮双(苄氧羰基)-N-去甲基红霉素A9-[O-(邻氯苄基)肟]溶于45毫升甲醇的溶液中，加入2.85克10%钯炭、6毫升甲酸和1克甲酸钠，将混合物在室温下搅拌5小时。反应毕，滤去催化剂。向滤液中加水。用氢氧化钠水溶液将制得的溶液的PH值调至约10。将得到的结晶滤出，用水洗涤，干燥，再用乙醇重结晶，得5.6克6-O-甲基-N-去甲基红霉素A9-肟。
熔点247～249℃对C37H68N2O13的元素分析结果计算值(%)C59.34，H9.15，N3.74实测值(%)C59.35，H8.87，N3.78将2克6-O-甲基-N-去甲基红霉素A9-肟和2.25克的连二亚硫酸钠溶于12毫升乙醇与12毫升水之混合溶剂中，将溶液回流5小时。反应毕，将反应溶液倾入水中，用碳酸钠水溶液将其PH值调至约10。用二氯甲烷萃取之。二氯甲烷层用水洗涤。用无水硫酸镁干燥。减压浓缩。用氯仿与乙醚混合溶剂重结晶，得1.22克6-O-甲基-N-去甲基红霉素A。熔点217～219℃。
向0.4克6-O-甲基-N-去甲基红霉素A溶于50毫升甲醇的溶液中加入0.2克5%钯炭和0.4毫升37%的甲醛水溶液。在室温并氢气氛保护下将混合物搅拌5小时。反应完毕，滤去催化剂，减压浓缩滤液。向残留物中加50毫升水，用稀氢氧化钠水溶液将其PH值调至约10～10.3，再用二甲烷萃取之。用水洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得的结晶用乙醇重结晶，得0.37克6-O-甲基红霉素A。
权利要求
1.红霉素A衍生物中6-位上羟基选择性甲基化方法，其特征在于先把红霉素A衍生物转变为红霉素A9-肟衍生物，然后将所得的红霉素A9-肟衍生物与甲基化试剂反应。
2.按照权项1所述的方法，其特征在于所指的红霉素A衍生物乃是一种在2′-羟基上的氢原子和(或)3′-二甲氨基上的甲基位置无取代基、或具有常见取代基的红霉素A。
3.按照权项1所述的方法，其特征在于甲基化是在碱存在下的溶剂中进行的。
4.按照权项1所述的方法，其特征在于甲基化试剂是碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯。
5.按照权项3所述的方法，其特征在于溶剂为极性的非质子传递型溶剂。
6.按照权项5所述的方法，其特征在于极性的非质子传递型溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、由两种或多种上述溶剂组成的混合溶剂、或由上述溶剂之一与四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷组成的混合溶剂。
7.按照权项3所述的方法，其特征在于所指的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或氢化钾，且对应于每摩尔红霉素A9-肟衍生物需用1.0～1.7摩尔当量碱。
8.按照权项1所述的方法，其特征在于当使用2′-羟基上的氢原子和3′-二甲氨基的甲基位置上无取代基的红霉素A衍生物为原料时，应在甲基化之前按任意顺序，用常见取代基取代2′-羟基的氢原子和(或)3′-二甲氨基上的甲基。
专利摘要
提供了一种红霉素A衍生物6—位上羟基进行选择性甲基化的方法，其特征在于将红霉素A衍生物转变为红霉素A9—肟衍生物，再将所得的红霉素A9—肟衍生物与甲基化试剂反应。
文档编号A61K31/335GK85101458SQ85101458
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者渡边庆昭, 森本繁夫, 五井正美, 三口守公, 安达孝, 中神二, 朝贺俊文, 江口正, 曾田馨 申请人:大正制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan