专利名称:苯丁酯丙脯酸合成方法
本发明属于抗高血压药苯丁酯丙脯酸的制备方法。
苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是继巯甲丙脯酸之后由美国Merek Sharp Dohme公司开发的新的血管紧张素转化酶抑制剂，临床治疗原发性、继发性和肾性等各种类型高血压有显著的疗效，亦可治疗充血性心力衰竭。与巯甲丙脯酸相比，它的作用强而持久，且由于它的化学结构上无巯基，所以毒付作用比巯甲丙脯酸低，尚未发现严重的不良反应，口服剂量每日10毫克即可达治疗效果。
目前苯丁酯丙脯酸的主要合成路线有二条(1)α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酰脯氨酸在分子筛3A作用下生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯炭催化氢化或氢氰硼钠还原生成N-〔N-(1-s乙氧羰基)苯丙基〕-丙氨酰-脯氨酸〔化合物Ⅱ〕的非对映异构体的混合物，与顺丁烯二酸成盐并分离后制得苯丁酯丙脯酸。见反应式(一).
反应式(一)
(2)α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸叔丁酯在三乙胺作用下制得缩合物，用HCL-二氧六圜脱叔丁酯并分离得N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸〔化合物Ⅲ〕，见反应式(二)。
反应式(二)
但上述路线因引入保护基给生产带来许多困难。
本发明采用α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯在分子筛5A作用后生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯黑催化氢化制备N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸(化合物〔Ⅰ〕)或采用α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯在三乙胺或N-甲基吗啉作用下，经钯黑催化氢化制备化合物〔Ⅰ〕，化合物〔Ⅰ〕在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-苯并三氮唑生成的活化酯，与脯氨酸-羟基四甲铵盐作用生成N-〔N-(1-s-乙氧羰基)苯丙基〕-丙氨酰-脯氨酸(化合物〔Ⅱ〕)，化合物〔Ⅱ〕与顺丁烯二酸成盐制得苯丁酯丙脯酸，见反应式(三)。
反应式(三)(1)分子筛5A
本法中有关N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸与脯氨酸四甲基氢氧化铵盐缩合方法至今尚未见报导。
应用本法可避免制备二肽时引入保护基和脱保护基的操作方骤，革除毒性高的氯甲酸叔丁酯，此外，在第一步就分去R s异构体，可以减少脯氨酸和DCC的用量，而且丙氨酸苄酯比丙氨酸叔丁酯容易制备。
实例一15.5克(0.075克分子)α-苯丁酮酸乙酯。9.0克(0.05克分子)丙氨酸苄酯，22克粉状分子筛5A，7克雷氏镍和150毫升无水乙醇混和。通氢并保持4公斤/厘米2压力，于室温反应24小时。滤去固体，滤液减压浓缩至干。残余物溶于200毫升无水乙醇中，加0.2克钯黑，用HCL-乙醇调至酸性，于40℃通氢4小时，滤去触媒，减压浓缩至干。
油状物溶于100毫升二氯甲烷，用5%NaCL溶液洗涤，放置析出2.2克N-(1-R-乙氧羰基)-异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点196-198℃，〔α〕22D-28.6(CL.甲醇)收率28%滤液减压浓缩，过200克硅胶柱层析，用1∶25甲醇-氯仿洗脱，得1.5克N-(1-s-乙氧羰基)-异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点147-149℃〔α〕22D21.8(CL，甲醇)，收率20%。
1.5克(0.005克分子)N-(1-s-乙氧羰基)-异丙基-丙氨酸盐酸盐溶于15毫升四氢呋喃中，冰冷下滴加0.5克三乙胺(0.005克分子)，二小时后滤去析出固体，减压浓缩得1.36克N-(1-s-乙氧羰基)-异丙基-丙氨酸，白色固体熔点145-148℃〔α〕20D+29.8(CL，甲醇)收率98%。
实例二10.8克(0.04克分子)α-溴代苯丁酸乙酯，7.2克(0.04克分子)丙氨酸苄酯，4.5克(0.044克分子)三乙胺和100毫升乙腈混合，加热回流45小时，减压浓缩至干，加50毫升水，醋酸乙酯提取，5%NaCL溶液洗，Na2SO4干燥。减压浓缩至干，加入100毫升无水乙醇，0.1克钯黑，用HCL-乙醇调至酸性，通氢4小时，减压浓缩至干，用氯仿-无水乙醚处理残余物得5克白色固体，N-(1-R-乙氧羰基)-异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点180-182℃，收率80%。
滤液减压浓缩至干，过200克硅胶柱层析，用1∶25甲醇-氯仿洗脱，得3.3克白色固体，N-(1-s-乙氧羰基)异丙基-丙氨酸盐酸盐，熔点142-150℃〔α〕13D+30.9(CLCH3OH)，收率52%。
实例三1.2克(0.01克分子)脯氨酸溶于10毫升(0.01克分子)1N羟基四甲铵中，加无水乙醇带水至干，得白色固体备用。
1.36克(0.0049克分子)N-(1-s-乙氧羰基)-异丙基-丙氨酸，0.62克(0.0054克分子)N-羟基琥珀酰亚胺和30毫升DMF，混合溶解，冰冷下分次加入1.11克(0.0054克分子)DCC，自然升至室温，反应5小时。再用冰盐浴冷却，加入1.2克(0.0059克分子)脯氨酸-羟基四甲铵盐，自然升至室温，于30℃反应20小时。滤去固体，减压浓缩至干，加水量水，用3NHCL调节至PH2，滤去不溶固体，再用NaHCO3固体调至PH4.5，用乙酸乙酯提取，MgSO4干燥，减压浓缩得黄色油状物，溶于5毫升乙腈，加0.57克(0.0049克分子(顺丁烯二酸-乙腈溶液，室温搅拌后析出白色固体，滤集得1.13克N-〔N-(1-s-乙氧羰基)-异丙基〕-丙氨酰-脯氨酸顺丁烯二酸盐，熔点148-150℃，收率47%。
用乙腈重结晶得白色固体1.08克，熔点151.5-153.5℃〔α〕10D-45.3(CL，甲醇)，收率46%。
权利要求
1.一种苯丁酯丙脯酸合成方法，包括用α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酰脯氨酸在分子筛作用下生成希夫氏碱，经催化氢化后与顺丁烯二酸成盐分离制得或用α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸叔丁酯缩合经盐酸-二氧六圜脱叔丁酯分离制得，本发明的特征在于用α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯在分子筛作用下生成希夫氏碱经催化氢化制备化合物[Ⅰ]或用α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯在碱性试剂作用下经催化氢化制备化合物[Ⅰ]，化合物[Ⅰ]在DCC作用下与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-苯并三氮唑生成活化酯，与脯氨酸-羟基四甲铵盐作用生成化合物[Ⅱ]，再与顺丁烯二酸成盐制得苯丁酯丙脯酸。
2.如权利要求
1所述分子筛的型号为5A或3A。
3.如权利要求
1所述氢化的催化剂为雷氏镍或钯黑。
4.如权利要求
1所述碱性试剂是三乙胺或N-甲基吗啉。
专利摘要
本发明属于抗高血压药苯丁酯丙脯酸的制备方法。苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是新开发的血管紧张素转化酶抑制剂。临床上治疗各种类型高血压有显著疗效，并用于治疗充血性心力衰竭。本法采用α-苯丁酮酸乙酯与丙氨酸苄酯还原氨化或用α-溴代苯丁酸乙酯与丙氨酸苄酯缩合后催化氢化制备N-(1-S-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸，再在DCC作用下与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得活化酯，活化酯与脯氨酸-羟基四甲铵盐缩合制备苯丁酯丙脯酸。本法可以避免采用保护基及毒性高的氯甲酸苄酯或氯甲酸叔丁酯。
文档编号C07K5/00GK85105258SQ85105258
公开日1986年12月31日 申请日期1985年7月4日
发明者时惠麟, 吴珉, 陈光远, 支元华, 薛飞, 杨波 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院, 常州制药厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan