专利名称：一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种西罗莫司42 —醚衍生物的合成方法。
背景技术：
西罗莫司42 —醚衍生物是一类西罗莫司衍生物，属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该类化合物由瑞士 Sandoz公司发现，主要适用于器官移植接受者的免疫抑制和抗癌作用。目前关于这类物质合成的专利文献有W09409010、CN102127092A和CN102268015A。专利文献W09409010关于这一类结构化合物的合成均采用西罗莫司与受保护的原料在酸性或中性条件下反应，再脱去保护基而得到目标产物。如42-0- (4-羟甲基)苄基-西罗莫司，先合成结构式V，再脱去硅醚保护基得结构式VI。
权利要求
1.一种西罗莫司42 —醚衍生物的合成方法，其包括以下步骤 1)用具有结构式I的羟基化合物与结构式II的苯磺酰氯化合物用有机碱催化剂催化反应，经后处理后得到具有结构式III的苯磺酸酯化合物；
2.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤I)中，所述的结构式I的羟基化合物与结构式II的苯磺酰氯化合物的摩尔比为40:1 — 1:20。
3.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤I)中，反应温度为-20V 20°C。
4.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤I)中，所述的结构式II的苯磺酰氯化合物采用分批或溶于溶剂中均匀加入反应体系中。
5.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤2)中，所述的西罗莫司与结构式III苯磺酸酯化合物的摩尔比为O. 5:10 - 3:10。
6.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤2)中，所述的西罗莫司与结构式III苯磺酸酯化合物的反应温度为-20°c 80°C。
7.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机碱催化剂为吡啶、取代吡啶、咪唑、取代咪唑、三乙胺或N，N- 二异丙基乙胺。
8.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤I)和步骤2)的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、N，N-二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或二种以上的混合溶剂。
9.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于所述的西罗莫司42 —醚衍生物为42-0-苄基-西罗莫司、42-0-(4’_羟甲基)苄基-西罗莫司、42-0- [4’ - (1，2- 二羟乙基)]苄基-西罗莫司、42-0-烯丙基-西罗莫司、42-0-[3’-(4 (S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五环)丙基-西罗莫司、42_0_ (2-羟基)乙氧基羰基甲基-西罗莫司、42-0-(2-羟基)乙基-西罗莫司、42-0-(3-羟基)丙基-西罗莫司、42-0-(6-羟基)己基-西罗莫司、42-0-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司、42_0-[2-(2_羟基)乙氧基]乙基-西罗莫司、42-0-(乙酰氧基)乙基-西罗莫司、42-0-[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、42-0-(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基-西罗莫司、42-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、42-0-(2-氨基乙基)-西罗莫司、42-0-(2-乙酰氨基乙基)_西罗莫司、42_0_ (2-乙氧基羰基氨基乙基)_西罗莫司或42-0- (2-对甲苯磺酰氨基乙基)_西罗莫司。
10.根据权利要求I所述的西罗莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步骤I)的后处理方法为催化反应得到的物质加入有机相和水相萃取分离，用无机盐水溶液洗有机相，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，浓缩；步骤2)的后处理方法为将得到的反应液加入到无机盐水溶液，用有机溶剂萃取分离，用无机盐水溶液洗有机相，反萃水相，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，浓缩。
全文摘要
本发明公开了一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法。现有的多种合成方法中，反应试剂比较难获得，反应步骤相对较多，反应收率较低，成本较高。本发明采用的技术方案为具有结构式Ⅰ的羟基化合物与结构式Ⅱ的苯磺酰氯化合物在有机碱催化剂催化下反应，经后处理后得到具有结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物；西罗莫司与结构式Ⅲ的苯磺酸酯化合物在有机碱催化剂催化下进行反应，得到的反应液经后处理后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂、柱层析分离得具有结构式Ⅳ的西罗莫司42－醚衍生物。本发明采用新的合成路线，省略上下保护基的麻烦，简化了反应步骤，提高了收率。
文档编号C07D498/18GK102731527SQ201210240709
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月12日 优先权日2012年7月12日
发明者卢时湧, 吴国锋, 吴阳锋, 姜晓萍, 陈浩瀚 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂