专利名称：制备A<sub>2A</sub>-腺苷受体激动剂及其多晶型物的方法
技术领域：
本发明涉及用于大规模制备A2a-腺苷受体激动剂的方法，还涉及该化合物的多晶型物，以及涉及分离具体多晶型物的方法。
背景技术：
腺苷是天然存在的核苷，其通过与一个家族的称为Ap A2A、A2b和A3的腺苷受体的相互作用而发挥其生物作用，而这一家族的所有腺苷受体都调节着重要的生理过程。腺苷的生物作用之一是起到冠状血管扩张药的作用；该结果是通过与A2a腺苷受体相互作用产生的。腺苷的这种作用已经发现可以用于心脏造影的助剂，其中冠状动脉在给予造影剂(例如铊201)之前进行扩张，因而通过观察由此形成的造影图像，就能够检测冠状动脉存在或不存在疾病。这种技术的优点是其避免了通过在跑步机(或脚踏车)上锻练而诱使冠状血管扩张的更传统的方法，这些传统方法很显然对于具有冠心病的患者是不合乎要求的。然而，给予腺苷具有几个缺点。腺苷在人体中半衰期很短(小于IOs)，而与ApA2A、A2b和A3所有的受体激动都具有相关的作用。因此，使用选择性的A2a腺苷受体激动剂将会提供产生冠状血管扩张的上好方法，尤其是半衰期更长且很少或没有副作用的腺苷更是如此。一类具有这些所需功效的化合物公开于美国专利US No. 6，403，567，将其全部公开内容结合于此作为参考。具体而言，在该专利中所公开的一种化合物，(1-{9_[(4S，2R，3R，5R)-3，4- 二羟基_5_(羟甲基)四氢呋喃_2_基]_6_氨基嘌呤_2_基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺，已经显示出对于A2a-腺苷受体激动剂具有高度的选择性，目前正用于心脏造影中所用的冠状血管扩张剂的临床试验。人们对这种和类似的化合物给予了高度关注，对于提供这些物质的高产高纯度的大规模制备的方便方法的合成新方法已经变成所需要的。公开所关注的化合物的专利(美国专利US No. 6, 403, 567)提供了用于制备该化合物的几种方法。然而，尽管这些方法适于小规模合成，但是在该专利中公开的所有合成方法都采用了保护基团，这对于大规模合成是不希望的。另夕卜，人们已经发现，所需要的产物(即(l-{9-[(4S，2R，3R，5R)_3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺)能够至少以三种不同的晶形存在，最稳定的是单水合物。这种多晶型物在相对湿度的应力条件下直至其熔点的温度是稳定的。因此，在新的合成中生成的最终产物作为稳定的单水合物而获得是合乎需要的。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种用于大规模制备(I- {9- [ (4S，2R，3R，5R) _3，4- 二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺及其多晶型物优选作为其单水合物的便利的合成方法。因此，在第一方面，本发明涉及结构式I的化合物的制备
权利要求
1.一种合成结构式(4)的化合物
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述反应在乙醇中进行。
3.根据权利要求I所述的方法，其中使用的所述酸是高达O.I摩尔当量的HCl。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述反应在回流下发生。
5.根据权利要求I所述的方法，其中使用的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以摩尔计过量约5 10倍。
6.根据权利要求5所述的方法，其中使用的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以摩尔计过量约6. 8 7. 5倍。
7.根据权利要求7所述的方法，其中所述产物通过以下步骤分离 (a)将所述全部的反应混合物冷却至约10°C， (b)过滤， (C)用乙醇冲洗所述过滤器的内容物，以及 (d)在不超过40°C的温度下真空干燥所剩余的固体。
8.一种用于制备结构式(2)的化合物
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肼先加热到约60 65°C，接着加入结构式(I)的所述化合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述结构式(2)的化合物通过以下步骤进行分离 (a)将所述反应混合物冷却到约40°C， (b)加入4.2 4. 9质量当量的水同时将温度维持在约40°C， (c)将所述混合物冷却至约10°C，并维持该温度至少约I小时， (d)过滤， (e)用水再用乙醇冲洗所述过滤器的内容物，以及 (f)在不超过30°C的温度下真空干燥所剩余的固体至少12小时。
全文摘要
本发明公开了一种适用于大规模生产A2A-腺苷受体激动剂的方法，本发明还涉及该化合物的多晶型物、以及分离具体的多晶型物的方法。具体公开了一种合成结构式(4)的化合物的方法，包括将结构式(2)的化合物与过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯可选地在酸存在下接触。本发明还公开了一种用于制备结构式(2)的化合物的方法。
文档编号C07H19/167GK102863494SQ20121024047
公开日2013年1月9日 申请日期2007年5月17日 优先权日2007年5月17日
发明者杰夫·扎布沃茨基, 埃尔法蒂赫·埃尔扎因 申请人:吉利德科学股份有限公司