专利名称：一种制备盐酸西那卡塞的方法
技术领域：
本发明涉及盐酸西那卡塞的制备方法技术领域。
背景技术：
盐酸西那卡塞，化学名为N_[ (IR)-I-(I-萘基)乙基]-3-[3_( 二氟甲基)苯基]-I-丙胺盐酸盐，是第一个FDA批准的拟钙剂药物，已在美国和欧洲上市，临床上用于治疗透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，及降低甲状旁腺癌症病人血液中增高的血钙水平。多项大型随机双盲研究证实，本品对慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHTP)患者疗效确切，并且具有良好的安全性，耐受性和服用方便，生物利用度好等特点。现有文献报道的制备盐酸西那卡塞的方法较多，但都存在各种技术缺陷，
如成本高、危害环境、大规模制备产率低等。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种成本低、收率高、安全环保的且适合于工业化生产的盐酸西那卡塞的方法很有必要。目前文献上报道的盐酸西那卡塞(结构如(I)所示)的主要合成路线有以下几条
路线一(1、旧2001/621124481;2、01'邶8 of the Future, 831-836, 27 (9), 2002)
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路线二(3、TO2008/058235A2)
权利要求
1.一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征是包括以下步骤 Ca)以式(Π)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸为原料，在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生加氢还原反应，得到3- (3-三氟甲基苯基)-丙酸(化合物ΠΙ);
2.根据权利要求I所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(a)中，式(E)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生加氢还原反应，还原反应温度为2(T35°C，反应时间为2(Γ24小时。
3.根据权利要求2所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(a)中，式(Π)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸与三氯化铋，以及硼氢化钠的摩尔配比为1.00 O.4Γ0. 50 3. 32 4. 00。
4.根据权利要求I所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(b)中，用3- (3-三氟甲基苯基)-丙酸直接与R-I-萘乙胺(化合物V)缩合得到化合物VI,缩合反应温度为2(T35°C，反应时间为5 8小时。
5.根据权利要求4所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(b)中，3- (3-三氟甲基苯基)-丙酸与R-I-萘乙胺的摩尔比为1.00 :0. 75 I. 00。
6.根据权利要求4所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(b)中，析晶所用溶剂为石油醚。
7.根据权利要求I所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(c)中，化合物YI在碘的四氢呋喃溶液的存在下，经硼氢化钠还原，然后成盐酸盐制得盐酸西那卡塞，还原反应和成盐酸盐反应是连续进行的。
8.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(c)中，还原反应的温度为65°C,反应时间为2 4小时。
9.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(c)中，化合物YI与硼氢化钠的摩尔比为I. OO :4. 0(Γ4. 92。
10.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(c)中，成盐酸盐反应的温度为2(T35°C。
11.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(c)中，成盐酸盐反应完全后，用氢氧化钠调节pH=6 10。
12.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于反应步骤(c)中，用乙酸乙酯对盐酸西那卡塞进行重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种式(I)所示的盐酸西那卡塞的制备方法，包括如下步骤以式(I)所示的3-(三氟甲基)肉桂酸为原料，在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生还原反应，得到式(III)所示的3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，所述3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸直接与R-1-萘乙胺(化合物V)经缩合反应制得化合物(VI)，化合物(VI)在碘的四氢呋喃溶液的存在下，与硼氢化钠发生还原反应，然后成盐酸盐制备盐酸西那卡塞。本发明与以往技术相比，安全、环保、操作方便、成本低，所得产品收率高，适合工业化生产，具有较大的生产实用价值。
文档编号C07C211/30GK102718662SQ20121024061
公开日2012年10月10日 申请日期2012年7月12日 优先权日2012年7月12日
发明者杜焕达 申请人:杭州新博思生物医药有限公司